ワクチンで逆に感染しやすくなった

社会の毒

原罪の教義：善と悪の分離

アーノルド・S・モント、ライアン・E・マロシュ、［・・・］、エミリー・T・マーティン

追加記事情報

概要

約60年前に、最初のA型インフルエンザウイルス感染による刷り込みが、その後のワクチン接種に対する抗体反応に影響を与えるという意味で、「オリジナル抗原性罪」という言葉が作られた。これらの研究は、現在の抗原に対する反応の低下を示唆するものではなく、むしろ以前のインフルエンザウイルス株に対する抗体の異常な想起を示唆するものであった。その後、約40年前に、インフルエンザワクチンの連続接種がワクチン効果の低下をもたらす可能性があることが観察された（VE）。しかし、当時の標準的なインフルエンザワクチンを順次投与する実験的な研究が行われた結果、この結論はほぼ否定された。しかし，最近の研究により，インフルエンザワクチン接種後のVE低下が現実の現象であることが明らかになった．我々は、年齢コホート効果がないことから、このようなVE低下を「負の抗原性相互作用」と呼ぶことを提案する。一方、人生の後半における初期のインフルエンザウイルス感染による潜在的な正の防御効果は、引き続き観察されている。よりよいインフルエンザワクチンやワクチン接種戦略を開発するためには、オリジナル抗原の罪とネガティブ抗原の相互作用の背後にある免疫学的要因をよりよく理解することが重要である。

キーワードインフルエンザ、免疫反応

教義の背景

オリジナル抗原性罪」（OAS）という言葉は、1950年代後半にThomas Francis Jrによってインフルエンザワクチン接種に対する抗体反応のパターンを説明するために作られた[1]。フランシスの父親は長老派の牧師であったため、生物学的現象を説明するのに神学的な用語を使用したのであろう。基本的なコンセプトは、最近「最初のインフルエンザは永遠である」と要約され、生涯を通じてOASの関連性が継続することを示している[2]。この視点の著者は、人生における最初の感染が、その後の鳥インフルエンザウイルスとの遭遇に対する防御を決定するかもしれないという観察についてコメントしている[3]。これはまさに、60年前にフランシスらが抗体という観点から述べていた考えと同じである。初感染に対する免疫反応は、その後の感染症や特にワクチン接種に対する反応に刷り込まれるのである。この教義は、地域社会から採取した血清で観察された年齢コホートに関連した抗体パターンや、子供と大人の間のワクチン接種に対する抗体反応の違いに基づいていた。その結果は陽性または陰性であり、適切な抗原を用いたワクチン接種によって修正することができ、「誘導免疫の恩恵」と称された[1]。OASは刷り込みについて適切に用いられるだけでなく、時には不適切に、単にワクチン接種が有害であるかもしれないことを示唆するために用いられることもある。また、初期感染の刷り込みとはあまり関係のない観察結果、例えば、人生の後半に、ワクチンを併用または連続して接種しても、望ましい反応が得られない場合などにも使用されてきた。この現象は、代わりに "抗原性相互作用 "と呼ばれるべきものである。インフルエンザでは、この相互作用は、反復接種の効果が低下する可能性という形で表れている。ここでは、OASの教義につながる最初の観察、およびこの用語が最近の公衆衛生上重要な出来事にいかに適切にも不適切にも適用されてきたかを検討する。他のウイルス、特にフラビウイルスとアルファウイルス、および様々なワクチンの連続使用についても同様の議論が可能であるが、ここでは負の抗原性相互作用の可能性を含むインフルエンザに限定して概説することにする。

初期インフルエンザワクチンと旧型株の免疫再現性

インフルエンザウイルスが赤血球凝集を起こすという発見は、ワクチン製造のためにウイルスを濃縮する能力と、抗体反応を測定するための赤血球凝集阻害（HAI）試験の開発につながった。今日の不活化インフルエンザワクチンの最初の評価は、1943年に米軍と共同で開始されました[4]。ワクチン接種者とプラセボ投与者の抗体価を測定したところ、HAI価は防御率と相関しており、ワクチンに対する反応が少なくとも部分的に自然感染に対する反応を模倣していることが示されました。1943年のワクチンの組成は、当時からインフルエンザウイルスが抗原変異していることを認識していたことを示していた。ドリフトを考慮したワクチン組成の更新が続けられたが、1947年初めにワクチンは効かなくなり、新しいA亜型が進化したと結論づけられた[5]。これは亜型内再選択の一例であることがわかった[6]。その後、ワクチンウイルスの更新が再開された。

当時は、分子生物学的手法が限られていたため、現在A（H1N1）型と呼ばれているインフルエンザウイルス株は、1918年の大流行を引き起こしたウイルスとの関連が知られている豚インフルエンザウイルス亜型（ASw）、1930年代から流行したA0亜型、A0ワクチンが1946-1947年に効きにくくなったことから想定されるA1またはA prime亜型という、独立した亜型の3種類からなると考えられていました。1980年になって、これらのウイルスはA(H1N1)株と命名され、現在の用語では、すべて抗原的に漂流した亜種とみなされるようになったのである。

OASの概念は、まず、これらの株への以前の感染による残留抗体の検出に基づいて発展し、次に、これらの不活性化ウイルスを含む一価ワクチンの実験的接種を用いることによって発展した[7, 8]。図1は、1957年のパンデミック前に採取された検体から検出されたHAI抗体に基づいて、人生最初の感染で残された抗体の様子を示したものである[1]。ASw抗体は、1918年のパンデミックから一部、高齢者に存在し、それが持続していた。A0抗体は中年者に検出されたが、若年者では検出されず、A1抗体のみであった。問題は、ワクチン接種によってこれらのパターンがどのように変化するかであった。そこで、図1に示した3つのA型に対応する一価の実験用ワクチンが使用された。1957年以前は、4歳から10歳の子供、17歳から26歳の新兵、そして30歳以上の人がワクチンの接種を受けた[7]。図2の各パネルは、HAI検査で抗体を確認するために使用されるワクチンと抗原の組み合わせを表しています。1946年から1956年のA1ウイルスワクチンを接種した場合、これらのウイルスに対する抗体は産生されるが、それ以前の株に対する抗体は産生されないことが観察された。一方，PR8を含む1934年A0ウイルス一価ワクチンまたはASwウイルス一価ワクチンを接種した場合，それぞれのワクチン固有のウイルスに対する抗体だけでなく，現代のウイルスに対する抗体も産生され，より新しい株に対する力価はより高かった．しかし、成人に現代のウイルスを含むワクチンを接種した場合、現代の株と古い株の両方に対して同等の抗体が産生された。したがって、OASは単に同時期の株に対するワクチン反応の低下を意味するという考え方は、この現象の記述と矛盾している。

図1:1957年のインフルエンザA（H2N2）パンデミック以前のワクチン未接種者におけるA型インフルエンザウイルスに対する抗体の有病率で、それ以前に流行した株に対する抗体が若年者では存在せず、高齢者では抗体が残存していることが示された。データはFrancisによる報告書[1]の所見から引用している。HAI, hemagglutination inhibition.

図2: 小児，軍新兵，30歳以上の者における一価アジュバントインフルエンザウイルスワクチンに対する抗体反応。血球凝集抑制（HAI）試験の試験抗原は、各ワクチンで使用されているものである。ワクチンと抗原の相同な組み合わせはアスタリスクで示されている。データはDavenportとHennessyによる報告書の所見から引用した[8]。

これらの知見が当時の免疫学理論に照らしてどのような意味を持つのか、抗体吸収法などの手法を用いて検討された[9]。この方法は、感染または免疫するウイルスに特異的な様々なアビディティの抗体と、研究対象の3つの株と交差反応する抗体を分離することを意図したものであった。これらの研究結果は、疫学的観察を理解するために実験室の手法を用いることの重要性を示しています[10, 11]。交差反応性抗体がどの程度感染を防いでいるかについては、あまり焦点が当てられていなかった。循環している株に対して、時にはアジュバント抗原を用いたワクチン接種が、特に年齢的に古い株に初感染した米軍メンバーにおいて有効であることが、以前に実証されていたからである[12]。

このように、OASが最初に概念化されたとき、人生における最初の感染体験が免疫記憶を「方向づける」、という結論が導き出されたのである。当時の公衆衛生上の懸念は、年齢層によって現代のウイルスに対する反応が低下することではなく、若い人は古いウイルスに対する抗体を産生しないが、高齢者は現在のウイルス株に対しても抗体を産生するという事実であった。旧型ウイルスに対する集団免疫に注目が集まった背景には、A型インフルエンザウイルスの亜型は限られた数しか存在せず、それぞれが連続して出現するという、いわゆるリサイクル理論がある。この概念は、1950年代初頭に、図1に示した血清調査のデータと、豚（1918年）、A0（1934年）、A1（1947年）ウイルスは異なる亜型であるとする考えに基づいて生まれた。この説によれば、ワクチン接種によって以前の株に対する抗体を作ることができれば、後にその株が再流行しても地域社会の広がりは抑えられるということであった[1]。1957年、当時アジア型インフルエンザウイルスと呼ばれていたA（H2N2）ウイルスの出現により、リサイクル理論への信頼が強まりました[13]。このパンデミック以前に60歳以上の人から採取した血清がA(H2N2)ウイルスに対する抗体を持っていることが、オランダで初めて明らかになったのである。このような若年層の抗体保有率の差は、将来のウイルス株に対する感受性を高めると考えられた。A(H2N2)の流行後に発表された彼の代表的論文 "On the Doctrine of Original Antigenic Sin" [1] で、Francisはこのようなギャップを次のように結論付けている。

既知の、あるいは予想される再発株に対応する抗原刺激を人生の早い時期に与えることによって排除されなければならない。そうすれば、ワクチン接種によって築かれた広範な免疫力を、自然暴露によって強化することができるだろう。このようなワクチンは、化学的に精製された抗原のプールから、あるいは実験的に作り出された株から作ることができればと願っている。そうすれば、感染という原罪が、誘導された免疫という最初の祝福に取って代わられるかもしれない。

ホスキンスのパラドックスと年1回のワクチン接種

OASの問題は、1968年のA（H3N2）パンデミックの際も背景に残っていた。インフルエンザVEに関する3つの論文の筆頭著者が、イギリスの寄宿学校であるクライスト病院からのデータを用いたことから、ホスキンスのパラドックスと呼ばれる説明として、この問題を持ち出す者がいた[14-16]。これらの研究のうち最初のものは、A/香港/x31/68(H3N2)ワクチンによるインフルエンザA/英国/42/72(H3N2)感染の予防に成功したことを報告している。2つ目の研究では，1つ目の研究で保護された人は，後の年に感染する可能性が高かった．しかし、以前にワクチンを接種した群の感染者のうち、実際に当年にワクチンを接種していたのは何人だったのか、疑問が残った[17]。Hoskinsらは当時、先行感染がワクチン接種よりもその後の感染予防に有効であると結論づけたが、この見解は現在でも議論の余地がない。将来の予防のために懸念される連続的な反復接種については言及されていない。

クライスト病院の研究では、再接種によるメリットはないと結論づけたのは、最後の記事である[16]。報告された攻撃率は、当年接種のみの人で13％、先行接種と当年接種の人で22％、未接種の人で21％であった。これらの結果は、その年の株（A/Victoria/3/75[H3N2]）の大きな抗原変異の役割や、ワクチン接種者に偏りが生じることが知られている血清検査による感染の確認という点では疑問があるが、VEに対する先行ワクチン接種の効果が減少していることを示唆している［18, 19］。しかし、問題の男児のほとんどはA(H2N2)時代に生まれ、したがって最初のインフルエンザ感染を経験したので、この観察が本来の定義であるOASに起因しないことも明らかである。

ホスキンスのパラドックスに対する反応

ホスキンス論文で提起された反復接種の問題は、毎年の接種方針に対する懸念を呼び起こし、多くのレビューを促した。その多くは、ワクチン接種に対する血清反応を単純に分析したもので、HAI力価1:40を血清防御とみなし、HAI抗体の存在を実際の防御と同等に扱う当時の常識を反映したものであった[20]。このアプローチの顕著な例外は、Keitelらによる5年間の実験的調査で、成人における認可された全ウイルスワクチンの順次接種を検討し［21、22］、ウイルス分離と抗体価の上昇によって結果を決定した。実際のVEには年ごとのばらつきが見られたが、全体的な結論としては、反復接種の効果に関する明確なエビデンスはなかった。

その後，Beyerらは，反復接種に関する広範な解析を行い，実験室で確認されたインフルエンザの予防における実際の有効性を判断した臨床試験を評価した[23]．反復接種の効果には異質性があったが、全体として一貫した負の効果はなかった[23]。Smithらは、このメタアナリシスのレビューで、異質性を指摘し、ワクチン株と循環株との抗原性距離（すなわち、抗原性距離が大きいほど、前年のワクチン接種がVEに影響を与える可能性は低い）に起因するとしている[24]。

反復接種問題の再来

これらの注意点にもかかわらず、何年もの間、VEを減少させる有意な先行年の相互作用効果はないというのが共通の結論であった。Smithらによって疑問が呈されたにもかかわらず、この結論は、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法の開発によって、VE推定値が本当にインフルエンザに特異的であることを確認するのが容易になるまで、根強く残っていたのである。ワクチン接種前のVE推定値の減少を初めて明確に示したのは、A（H3N2）ワクチンの組成に若干の変更があった2010年から2011年にかけて行われた、リアルタイム逆転写PCRで定義された感染症を用いた世帯縦断調査である[25]。これに続いて、現在VE研究で最も一般的な観察デザインであるtest-negative designを用いた大規模研究が、前年からワクチン株に変化がなかった2011-2012年に実施され、確認された[26]。前年のワクチン接種の負の効果は、その後の多くの年、特にA（H3N2）の循環が激しい年に繰り返し観察されている[27-29]。ほとんどの研究で、2年以上のワクチン接種者のVEが減少しても、そのグループの感染リスクは、Hoskinsらの研究の報告とは異なり、どちらの年もワクチン接種を受けていない人よりも低かった。さらに、前年のみのワクチン接種者にはかなりのVEが残存していることが多く、シーズン内の防御力の低下が誇張されていることを示唆しているのかもしれない。この現象の免疫学的根拠は、抗原距離と関係があるのかどうかも含めて、まだ不明である。

このたび、反復接種の効果に関する議論に新たな要素が加わった。Skowronskiらが2014-2015年にカナダでワクチン接種を受けた人の中で報告したA（H3N2）のVE推定値と2013-2014年のVE推定値は図3のとおりである。2014-2015年に流通していたA（H3N2）ウイルスは、その年のワクチンに含まれるもののメジャードリフト変種であった。両年のワクチン接種者の点推定値はマイナスであった（-32％；95％信頼区間、-75％-0％）。この負の VE は，著者らによって，事前のインフルエンザワクチン接種によって，特定の状況では，単に期待値よりも低い VE ではなく，実際の感染感受性の増加が生じる可能性があることを示すと解釈された．これは、2009年のパンデミック時に、季節性A(H1N1)を含む2008年の3価ワクチンの接種歴がある人の感受性が上昇するという、カナダで行われた観察にやや類似したものであった[30]。この観察は、その後のワクチン接種には関係なく、以前に循環していた株のワクチン接種によって引き起こされた感受性の上昇と解釈された。しかし、OASの観点からは、これらの研究のいずれも、これをOASと呼ぶために必要な年齢コホート効果を報告していない。むしろ、これは負の抗原性相互作用のもう一つの実証であると思われる[29, 30]。

図3: カナダにおけるA（H3N2）の2014-2015年調整インフルエンザワクチン効果（VE）に対する2013-2014年シーズン以前のインフルエンザワクチン接種の影響について，いずれの年も接種していない者（参考）と，両年の接種者，さらに2年のうち1年のみ接種した者を個別に比較して検討した．データはSkowronskiらによる報告[29]の所見から引用した。略語。CI、信頼区間。

21世紀のオアシス

1977年のA(H1N1)ウイルスの再来以降も、25歳以上の者はほとんど保護されていたため、20世紀後半に免疫学的刷り込みによるOASの実際の概念が検討されることはほとんどなかった[31]。例外はPowersとBelsheの研究で、彼らは高齢者集団を対象に、加齢とOASが免疫反応に及ぼす影響を分離しようとした[32]。彼らはOASを、古いウイルスに最初にさらされた人々の新しいウイルスに対する抗体反応の減少の可能性を意味すると解釈していた。彼らは、1990-1991年の季節性ワクチン接種後のオリジナルのA（H1N1）亜種、ASwとA0に対する抗体価の上昇と、その個人の年齢との関係を調査した。しかし、どちらの年齢層でも新しいウイルスに対する反応は古いウイルスに対する反応より良好であった。したがって、OASは高齢者の抗体反応低下の原因ではなく、この問題は免疫老化に起因するものであった。

パンデミックは一般に、それまでの概念の見直しや再検討を伴うものである。2009年のA（H1N1）パンデミックも例外ではありませんでした。1977年の状況とは異なり、高齢者における全体的な防御力の証拠は、古いA（H1N1）ウイルスへの先行感染の影響という文脈で認識された。The Wages of Original Antigenic Sin」と題する解説が、「Original Antigenic Sin and Pandemic (H1N1) 2009」と題する手紙に応えて書かれました[33, 34]。1977年と同様に、A(H1N1)ウイルスの循環の前の時期を生きてきたほぼすべての高齢者は保護された[31, 35, 36]。2009年の一価ワクチンに対する反応は、すべての年齢層で良好であり、以前に古い株のA(H1N1)に対する経験がない人たちでも同様であった[37]。この現象は、著者らによってOASの一種とも呼ばれたが、刷り込みではなく、明らかに負の抗原性相互作用が関与していた[38-41]。

近年、所見の説明として、あるいは特定の研究の動機付けとして、OASを提案する報告が相次いでいる。これらの多くの研究の問題点は、OASを代表するといわれる抗原間相互作用の潜在的な負の影響を探していることであった。これらの研究の一つは、Keitelらによる5年間の研究、すなわち複数年のワクチン接種に有害な影響はないと結論付けた試験で採取した血清を用いたものである[42]。この調査で使用されたワクチン株によって上昇した抗体と既往抗体の量とアビディティを調べたところ、ワクチン株と既往株の抗原的距離が近いほどワクチンウイルス自体に対する反応がよく、Smithらの仮説が支持された[24]。

これらの結果は、被接種者の年齢が考慮されていないにもかかわらず、OASを表していると言われ、再びこの用語の誤った使い方が示された。これを受けて、マウスを用いた追跡調査が計画された[43]。Kimらによる基礎的な仮定は、OASが現在の株に対する反応を「著しく低下」させるというものであった[43]。OAS研究に元々関与していたA(H1N1)ウイルスは、致死的チャレンジのためにマウス適応を経た後に使用された。その悪影響はわずかであったが、著者らはOASが存在すると結論づけた。

一方、O'Donnellらによる、古いA（H1N1）および2009年のパンデミックA（H1N1）ウイルスを用いたより最新の研究では、フェレットやヒトにおけるOASの証拠は報告されず、彼らもまた、起こりうる有害な影響に焦点を合わせていました[44]。彼らは、何が悪影響を構成するのかの定義の違いによるものとして、先行研究からの矛盾した知見を説明した。季節性3価不活化インフルエンザワクチン（TIV）の先行接種が2009年のパンデミックA（H1N1）感染の頻度を増加させたという示唆を探るために計画された別のフェレット研究 [30, 45] と、有害作用の証拠を見出せないことは一致している。一方、これらの著者らは、季節性3価不活化インフルエンザワクチンを接種したことのあるフェレットにおいて、パンデミックA（H1N1）感染に対する実際の防御を見いだした。

Bodewesらによる最近のフェレット研究は、この問題を異種母型保護にまで広げている。著者らはOASという言葉を使わなかったが、O'Donnellらの研究とは異なり、彼らの結論は刷り込みを示唆するものであった[46]。フェレットは、A（H3N2）ウイルスにワクチン接種または感染させ（表1）、その後、すべてのフェレットに致死的A（H5N1）ウイルスでチャレンジした。2回のワクチン接種を受けただけで感染していないものは、何も介入を受けていないものと同様に感受性が高かった。ワクチン接種後にA（H3N2）に感染したフェレットの防御力は中程度であり，ワクチン接種と比較して，感染が防御力に大きな影響を及ぼすことが示された．著者らは、これらの結果を一般化して、生後6カ月以上の小児にワクチンを接種するという米国の政策を批判し、これがその後のT細胞を介した異種免疫の発達に悪影響を及ぼす可能性があると推察している。動物実験の結果とヒトの状況との関連性を支持するデータもいくつか発表されているが [47] 、議論は続いている。とはいえ、合併症のリスクが高い幼児におけるインフルエンザの重症化予防と、事前のワクチン接種によって修正されることなく人生初の感染を可能にすることの可能な利益とのバランスをとる必要があるのは明らかである。これに対し、予防接種ではなく季節性初感染が、抗ヘマグルチニン抗体によるA（H5N1）またはA（H7N9）感染に対するヘテロサブタイプの防御をもたらすというプラスの効果を示すケースが、最近Gosticらによって示された[3]。この結果、OAS[2]を再掲した「First Flu Is Forever」と題する論説が発表された。

OASと抗原性相互作用：新しい用語の必要性

OASの最初の記述から60年以上たった今、OASとは何か、存在するかどうかについての議論は決着していると、ほとんどの人が予想していることだろう。しかし、この教義は、後に遭遇する抗原に対する反応の低下、すなわち毎年のインフルエンザワクチン接種における反応の低下など、最初の記述と関係があるかもしれないが、しばしば関係がないような観察を説明するために、いまだに引き合いに出されている。この問題は最近注目されており、その歴史と政策への影響を説明する論説がある [48, 49]。関係する基礎的な免疫機構はOASと類似しているかもしれないが、2つ目の抗原に対する反応の低下は、出生コホート効果の証拠なしにOASと呼ぶべきではないだろう。このような年齢特異性は、現在A(H1N1)ワクチン防御に関連しており、全体的にも一つの突然変異に関してもコホート効果があるように思われる [50]。年齢効果がない場合、我々は、反復ワクチン接種に対する反応の低下を表現する場合、修正した用語を使用することを提案する。Smithらは、以前のワクチン株と十分な抗原的距離がないワクチン株に対する現象を説明するために、「負の干渉」という用語を使用した[24]。現在では、干渉が起こっていることが明確ではないため、より適切な用語は「抗原性相互作用」であるかもしれません。

OASの古典的な記述では、その後のワクチン接種に対する「障害」反応は報告されていないが、元の感染株に対する強い麻酔反応だけは、それほど感染していない若い個体には見られないものである。元来の感染の罪は、ワクチン接種の恩恵によって償われると言われた[1]。それは、現在、私たちが負の抗原相互作用と呼んでいる現象を修正する場合にも当てはまるかもしれない。その前に、関与する免疫機構について、より深い理解が必要です。免疫機構は、観察された効果によって異なるかもしれません。その理解なしには、治療薬の処方は困難でしょう。この作業には、動物モデルだけでなく、ヒトでの観察にも適用される最新の免疫学的技術の使用が必要となる。半世紀以上前のOASの概念と、新しい概念である抗原陰性相互作用を理解することによってのみ、刻々と変化するインフルエンザの脅威に対する防御力を向上させることができるだろう。

備考

謝辞World Health Organization Initiative for Vaccine Research (U50 CK000431)に資金援助をしているCenters for Disease Control and Preventionに感謝する。

財政的支援。本研究は、世界保健機関ワクチン研究イニシアチブの支援を受けて行われた。

潜在的な利益相反。A.S. M. は、Sanofi Pasteur から助成金を受け、Sanofi、Novartis、Novavax から本報告とは無関係な業務でコンサルタント料を受け取っている。R. E. M. と A. S. M. は、本報告書とは無関係の業務について、科学研究費補助金に関する多国間グループから補助金の支援を受けている。E.T.M.は、本報告書とは無関係の業務でMerckおよびPfizerから助成金を受けている。他のすべての著者は、潜在的な競合を報告していない。すべての著者は、ICMJE の潜在的利益相反の開示のためのフォームを提出した。編集部が原稿の内容に関連すると判断した利益相反は開示されている。

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