COVID-19の長期的な影響（いわゆるコロナ後遺症、Long COVID）への対応：帯状疱疹、CVDリスク
Long COVIDについてはちょっと前にも書いていた。これはBMJ。
https://note.com/tsubo828/n/n4c9efbadc45d
今回JAMAにも出た。
Addressing the Long-term Effects of COVID-19
August 3, 2022
JAMA. 2022;328(9):823-824. doi:10.1001/jama.2022.14089
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2795139
Long COVID：今後何年にもわたって米国および世界の多くの人々の健康に影響を及ぼすと思われる、様々な状態（おそらく関連する基礎的な病態生理学的原因を持つ）の集合。Long COVIDの診断に至るまでに、他の病気を除外する必要があります。重要なことは、2021年10月以降、米国疾病管理予防センター（CDC）は、すべての医療環境における診断と受診理由を分類するためのICD-10コード（コードU09.9、COVID-19後の状態、特定せず）を制定したことである。ロングCOVIDのICD-10-CMコードは受け入れられつつあり、ロングCOVIDの定義を評価し、場合によっては検証する方法を提供します。3 しかし、今後の課題に対処するためには、ロングCOVIDを「定義」する200以上の症状や徴候、50以上の状態を特徴づけ、分類することが重要である。
①最初のグループは、COVIDが長く、それに関連する状態にある人たちです。ロングCOVIDはすでに相当数の人々に影響を及ぼしており、この数は新たなCOVID-19の症例が発生するにつれて増え続ける可能性があります。最近の研究は、米国のヘルスケアおよび公衆衛生システムにとって、この問題が潜在的に重大であることを示しています。長期のCOVIDは、ほぼすべての器官系に影響を与え、心臓病、糖尿病、腎臓病、血液疾患、神経疾患、精神疾患などの慢性疾患の新規発症として現れる可能性があります2。
CDCが2022年に行った電子カルテを分析し、6340万人を対象にした調査では、18歳から64歳の成人COVID-19生存者の5人に1人、65歳以上の生存者の4人に1人が、以前のCOVID-19疾患に関連した健康状態にあると推定されました5。並行して行ったモデル研究では、米国の成人430万人から970万人はSARS-CoV-2感染後に日常活動を制限される新たな長期症状を持ち、女性が不釣り合いに影響を受けるかもしれないと推測されています6。さらに、2022年6月に国勢調査局のオンライン世帯パルス調査に参加した成人62,000人の自己申告データによると、COVID-19にかかったことがあると答えた人（n = 25 049）の35.1%が、ある時点でLong COVIDの症状を経験したと答え、18.9%が現在 Long COVIDの症状を抱えていると答えています7。Long COVIDの発生率と流行率の推定値は研究および環境間で異なりますが、Long COVID の症状および状態の幅、潜在する累積健康影響は科学文献を通して一貫しています。
②行動的健康状態にある人たち：COVID-19に関連する行動的健康状態にある人たちです。パンデミックの間、精神衛生と物質使用障害が増加し、この急増はパンデミック以前に存在した精神衛生の危機に拍車をかけました。個人がCOVID-19パンデミックに関連するストレス要因に対処する際に、恐怖、不安、怒り、うつが共通の感情として現れました。2020年5月以降の国勢調査局のオンライン家計調査（サンプルはn=39 400から118 800まで様々）において、不安や抑うつ感を訴えた米国成人の割合は41%（2020年7月）、42.6%（2020年11月）とピークを迎えている。 6％（2020年11月）と先月までかなりの割合で推移し、2022年6月には33％、この割合は2019年の4倍以上でした7,8。COVID-19とパンデミックの結果として、ストレス関連症状やメンタルヘルス診断（不安、うつ、不眠、強迫性障害など）の増加が報告されています2。2020年以前からすでに増加していた薬物過剰摂取による死亡は、COVID-19の流行期間中に急増し、2021年には107,000人の死亡を記録しました9。
③個人的な損失を経験した人：COVID-19に関連して愛する人、家族、隣人を失った経験のある人たちである。インペリアル・カレッジ・ロンドンの報告によると、米国の20万人以上の子供たちが、少なくとも1人の親をCOVID-19で亡くしている。10 別の研究では、米国のCOVID-19による死亡1人につき約9人の遺族が残されると推定している。また、別の調査では、米国でCOVID-19が1人死亡するごとに約9人の遺族がいると推定されています。パンデミック中に愛する人を失った人々に支援と資源を提供することは、悲しみと死別の過程において重要な優先事項であることに変わりはありません。
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Neurological and psychiatric risk trajectories after SARS-CoV-2 infection: an analysis of 2-year retrospective cohort studies including 1 284 437 patients
SARS-CoV-2感染後の神経・精神リスクの軌跡：1284 437人を含む2年間のレトロスペクティブ・コホート研究の分析
背景
COVID-19は、その後数週間から数カ月間、神経学的および精神医学的後遺症のリスクを増加させることが知られている。これらのリスクはいつまで続くのか、小児と成人に同様の影響があるのか、SARS-CoV-2亜型のリスクプロファイルに違いがあるのか、まだ不明である。
研究方法
2年間のレトロスペクティブコホート研究の分析では、病院、プライマリーケア、専門医から収集した約8900万人の患者の医療記録から非識別化データを集めた国際ネットワークであるTriNetX電子医療記録ネットワークからデータを抽出した（主に米国から、オーストラリア、英国、スペイン、ブルガリア、インド、マレーシア、台湾からも収集した）。2020年1月20日から2022年4月13日の間にCOVID-19と診断された年齢を問わない患者のコホートを特定し、他の呼吸器感染症の患者の同時期のコホートと傾向スコアマッチング（1：1）させた。マッチングは、人口統計学的因子、COVID-19およびCOVID-19重症化のリスク因子、ワクチン接種状況に基づいて行われた。解析は年齢層（18歳未満［小児］，18～64歳［成人］，65歳以上［高齢者］）および診断日によって層別化した．SARS-CoV-2感染後の14の神経学的および精神医学的診断のリスクを評価し，そのリスクをマッチさせた比較対象コホートと比較した．2年間のリスクの軌跡は，時間的に変化するハザード比（HR）で表し，6カ月定数HR（小児ではまだ十分に特徴づけられていない，追跡の初期段階におけるリスクを表す），各結果に対するリスクの地平（すなわち，HRが1に戻る時間），2つのコホートで発生率が等しくなる時間を用いて要約した．また、各年齢群において、追跡期間中に神経学的または精神医学的診断を受けて死亡した人の数を推定した。最後に、α（B.1.1.7）、δ（B.1.617.2）、ο（B.1.1.529）変異体の出現の前後にCOVID-19と診断された患者のマッチドコホートを比較検討した。
調査結果
調査期間中にCOVID-19の診断が記録された患者1,487 712人を特定し、そのうち1 284 437人（子供185 748人、大人856 588人、高齢者242 101人、全体の平均年齢42-5歳［SD 21-9］、女性741 806［57-8％］、男性542 192［42-2％］）を別の呼吸器感染症の患者たちと同数適切にマッチングさせた。全コホートにおけるSARS-CoV-2感染後の転帰のリスク軌跡は，大きく異なっていた．ほとんどの転帰は，6 ヵ月後に HR が 1 よりも有意に大きくなったが（脳炎，ギラン・バレー症候群，神経，神経根，神経叢障害，パーキンソニズムを除く），そのリスクホライズンと等発現までの時間は大きく異なっていた．一般的な精神疾患のリスクは1〜2ヵ月後にベースラインに戻り（気分障害：43日、不安障害：58日）、その後、マッチさせた比較群と同等の全発生率に達した（気分障害：457日、不安障害：417日）。一方、認知障害（ブレインフォグと呼ばれる）、認知症、精神病性障害、てんかんや発作のリスクは、2年間のフォローアップ期間の終了時にも上昇していた。COVID-19後のリスクの軌跡は、成人と比較して小児で異なっていた。SARS-CoV-2感染後6カ月間、小児は気分障害（HR 1-02 [95% CI 0-94-1-10]）または不安障害（1-00 [0-94-1-06] ）のリスク増加はなかったが、認知障害のリスク増加があった。不眠症、頭蓋内出血、虚血性脳卒中、神経・神経根・神経叢障害、精神病性障害、てんかん・発作（HRは1-20 [1-09-1-33] から 2-16 [1-46-3-19] の範囲）であった。成人とは異なり、小児の認知障害は、リスクホライズンが有限であり（75日）、発生が等しくなるまでの時間も有限であった（491日）。神経学的または精神医学的診断を受けた高齢者のかなりの割合が、いずれのコホートにおいても、その後死亡しており、特に認知症、てんかんまたは発作と診断された高齢者が多かった。リスクプロファイルは、α変異型が出現する直前と直後でほぼ同じであった（各コホート47 675人）。デルタ変異型（各コホート44 835名）では、虚血性脳卒中、てんかんまたは発作、認知障害、不眠症、不安障害のリスクが増加し、死亡率も増加した。オミクロン型（各コホート39 845名）では、死亡率は変異型出現直前より低下したが、神経系および精神系の転帰のリスクは同程度であった。
解釈
COVID-19と診断された人の2年間のレトロスペクティブコホート研究の解析から、気分障害や不安障害の発生率の増加は一過性であり、他の呼吸器感染症と比較してこれらの診断の全体的な過剰はないことが示された。一方、精神病性障害、認知障害、認知症、てんかんや発作のリスクの増加は、他の呼吸器感染症と比較して持続的であった。
→うーん、気分障害的なものは短期間でリカバリできるけど、器質的なもののリスクが長期間続いているということで、結構嫌ですね・・・・
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New data shows long Covid is keeping as many as 4 million people out of work
Katie Bach Wednesday, August 24, 2022
コビド19の大流行から今日に至るまで、人手不足と行方不明者のニュースがヘッドラインを賑わしている。しかし、誰もが疑問に思うことがある。なぜ？
・160万人のフルタイム換算の労働者が、長いCovidのために職を失う可能性がある
・約1600万人の労働年齢のアメリカ人（18歳から65歳まで）が長引くCovidを患っています。このうち、200万人から400万人が長引く慢性腎臓病が原因で失業しています。このような賃金損失によるコストだけでも、年間約1700億ドル（潜在的には2300億ドル）にのぼります。
・400万人もの労働者が、長いコビドによって職を失っている可能性がある
・イギリスの労働組合会議（TUC）の調査では、LongCovidを持つ人の20％が仕事をしておらず、さらに16％が労働時間を短縮している
・Lancet誌に掲載された研究によると、Covidが長い人の22%が体調不良で働けず、さらに45%が労働時間を減らさざるを得なかった
・ミネアポリス連銀、TUC、Lancetのデータを使って、労働時間短縮の程度を計算すると、それぞれ200万人、300万人、400万人のフルタイム換算の労働者が長期コヴィッドのために労働力から外れたことになる。この範囲の中点である300万人のフルタイム等価労働者は、米国の民間労働力全体の1.8%にあたる[5]。
・イングランド銀行の担当者は最近、（働いている人だけではなく）16歳から64歳までの人口全体で労働力率が約1.3%低下しており、その影響の大部分は長期疾病の増加によるもので、その原因はロング・コビッドではないか
・英国企業の4分の1は、長期欠勤者の主な原因の1つとしてロングコビッドを挙げています。
・ハーバード大学の経済学者David Cutlerは、別の方法論でほぼ同じ数字を導き出しました。彼の研究では、COVID-19患者の12%から17%が発症から12週間経っても3つ以上の症状を抱えており、著しい障害を持つ患者の労働力減少率は70%という研究を引用している。COVID-19の症例数と労働力率を用いて、Cutler氏は、長いCovidのために350万人が仕事を失い、5年間の賃金損失コストが1兆ドル、つまり1年あたり約2000億ドルになると推定している。この数字には、病気の間働く人の生産性の低下、患者が負担する多額の医療費、介護者の生産性低下などの影響は含まれていないからです。Cutler氏は、長いコビドに関連する医療と生活の質の喪失には、毎年さらに5440億ドルのコストがかかると推定しています。
・米国経済に影響を与えるウイルス感染後の病気は、ロングコビドだけではありません。例えば、2015年のInstitute of Medicineのレポートによると、米国では835,000～250万人がME/CFS（ウイルスが引き金となることが多い複雑で身体障害のある病気）を患っていることが分かっています。実際、長いCovidを持つ患者の多くは、ME/CFSの基準を満たしています。
・最近の研究では、ワクチンによって長いCovidのリスクがわずか15%減少する
・最近のある研究では、感染を繰り返すたびに、長期的な健康被害が生じる確率が高くなることが明らかにされています。
・今月、ホワイトハウスは、ロングコビドに関する国家研究行動計画を発表し、議会は、この病気の研究のために11億5000万ドルの国立衛生研究所（NIH）資金を提供
・2021年の時点で、NIHは、もうひとつのポストウイルス病であるME/CFSの研究に年間2000万ドル以下の予算を組んでいた。
・現在、米国の民間企業で働く人の27％（約3,000万人）は、いかなる形の有給休暇も利用できないでいる。この状況は、より弱い立場の労働者ほど深刻である。下位25％の労働者のうち、有給休暇を取得できるのはわずか52％である。労働者が有給休暇を利用できない場合、病気になって出勤する可能性が高くなります。その結果、COVID-19の感染が拡大し、感染と再感染が起こり、COVIDが長期化する可能性が高いのです。
・パンデミックの逆説のひとつは、障害者の数が8％近く増加する一方で、労働力に参加する障害者の割合も約13％増加していることである。なぜ障害者が労働力に参加するようになったのか、その理由は定かではないが、パンデミックによるリモートワークへの移行が、多くの障害者にとって雇用をより身近なものにしていることが一つの理由と考えられる。
・長期コビド患者が社会保障障害保険（SSDI）給付の承認を得るのに苦労していることが報告されています。SSDIとそれに付随するメディケア給付のセーフティネットがなければ、コビド持続投与者が適切な医療を受け、生産性を回復することはさらに難しくなるかもしれません。SSDIの承認に関しては、2つの課題があります。1) 病気の客観的証拠を示す必要があるが、これはLong Covidを持つ人々には難しい。2) 病気が少なくとも12ヶ月続くと見込まれるという条件があるが、Long Covidでこれをどう示すかが不明確であるため。また、Long Covidの人がSSDIを申請する資格があることを知らないというケースもあります。彼らは、LongCovidを理解していないかもしれない。
・最後に、ロングコビッドの労働市場への影響を完全に評価し、あらゆる介入の効果を追跡するために、より良いデータ収集が必要です。しかし、政策立案者は、長いCovidが仕事に与える影響と、この症状の負担を軽減するためにSSDIが果たす役割も理解する必要があります。このデータのギャップを埋めるために、国勢調査局と労働統計局（BLS）は、HPSと比較してサンプル数、厳密性、信頼性の高いCurrent Population Surveyに加え、Covidが仕事に与える影響についての質問を導入すべきである。 国勢調査局とBLSは、NIHの長期コビド研究チームや、Body PoliticやPatient-Led Research Collaborativeなどの患者支援団体と協力して、以下を含む政策立案者が最も必要とする情報に焦点を当てた質問を定義することも必要である。
→
最近の米国の労働者不足による賃金情報は、多額の給付金でみんな働くのが嫌になったからだーという解説をする人がいるが、それは根拠のない意見かもしれない。欧米はコロナ罹患割合が極めて高いがゆえに、Long COVID-19も多く、それによる労働損失が著しいのかもしれない。一方で、この期間リモートワークが進んだことで、いわゆる障碍者の労働参加が進んだという点も興味深い。コロナは悪いことばかりではない。
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これはいわゆるLong COVIDとは違うかもだけど関連あるのでこちらに追記
ロングCOVIDはヘルペスウイルスと関係があるのか？初期のデータがヒントを与える コルチゾールレベルの低下とヘルペスウイルスの再活性化が、COVID-19症状の長期化に関連していることが、予備調査により示唆されました。
＊＊この研究は、プレプリントサーバーmedRxivに投稿されたもので、まだ査読を受けていません。＊＊
コネティカット州ニューヘイブンにあるイェール大学医学部の免疫生物学者、岩崎明子氏が率いる最新の研究では、215人の参加者それぞれについて、何千ものデータポイントを生成するテストを行い、長いCOVIDを持つ人々を健常者と区別する重要な免疫学的特徴を明らかにしようと試みた。この研究では、SARS-CoV-2感染後に症状が持続する99人の長期COVID患者と、COVID-19にかかったことがない、あるいはSARS-CoV-2感染後に回復した116人の健康な被験者が対象となりました。
最も顕著だったのは、長期COVID群では、炎症、血糖値、睡眠サイクルの調節に関与するストレスホルモンであるコルチゾールのレベルが、健康な参加者に比べて約50％低かったことである。著者らはまた、COVIDが長い人では、単核球症の原因となるエプスタイン・バー・ウイルスと、水痘や帯状疱疹の原因となる水痘帯状疱疹ウイルスが最近「再活性化」した可能性を示唆するものを発見した。これらのウイルスはいずれもヘルペス科に属し、感染後は体内に無期限に存在し、一定期間静止した後に再び増殖を始めることがある。また、長期COVID群の人々には、ある種の血液細胞や免疫細胞の異常なレベル、および免疫細胞の機能不全が見られ、彼らの免疫システムが時間外労働をしていることが示唆された。
岩崎は、今回の結果は、低コルチゾールレベルやヘルペスウイルスが長いCOVIDを引き起こすことを示唆するものではなく、この症候群との関連についてさらなる研究が必要であると注意を促しています。今回の結果は、3月に発表されたCell論文2など、低コルチゾールレベルおよびEpstein-Barrウイルスが長いCOVIDに関連するという過去の報告に基づいている。
参加者は215名と比較的小規模であり、また、一部の研究においては参加者の一部しか含まれていないため、Iwasaki氏の研究は、このような問題を含んでいます。例えば、コルチゾールレベルの解析では、長いCOVIDを持つ99人全員を対象としたが、健常者116人のうち40人だけを対象とした。「長いCOVID群と比べて対照群の数が少ないことは問題です」と、長いCOVIDのドライバーに関する別の研究を主導しているSneller氏は言う。
岩崎によれば、残りの健康なボランティアから後日サンプルを採取し、今週中に分析に回す予定である。
この研究のもう一つの限界は、岩崎のチームが参加者のサンプルのEpstein-Barrウイルスと水痘・帯状疱疹ウイルスの存在を分析せず、代わりにこれらのウイルスに対する抗体のレベルを測定したことである。
このことは、ウイルスの再活性化がより最近のものであることを示唆している、と岩崎は言う。しかし、現在再活性化しているかどうかを決定的にする唯一の方法は、血液中のウイルスのDNAを検査することである。
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-02296-5
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→ 私が知るだけでも、コロナ後にヘルペスを発症した人が複数いる。中には同世代で若い人もいる。普通では帯状疱疹にはならないと思う。なのでそういう基礎疾患のない高齢者のヘルペスは、コロナの影響なんじゃないかなぁとと感じてしまう。コルチゾルレベルが低いということなので、コロナ後の全身倦怠感もステロイド投与で改善したりするのでは？とも感じた。重症感染症の時のような相対的福腎不全なのでは？？（エビデンスのない個人の感想です）
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似たようなテーマとして、コロナ感染ではなく、コロナワクチンと帯状疱疹発生の定量研究があり、関連なしとの報告あり。
November 16, 2022
Assessment of Herpes Zoster Risk Among Recipients of COVID-19 Vaccine
Idara Akpandak, BS1; D. Claire Miller, MS1; Yuwei Sun, MS1; et alBenjamin F. Arnold, PhD1,2; J. Daniel Kelly, MD, PhD1,3,4; Nisha R. Acharya, MD, MS1,2,3
JAMA Netw Open. 2022;5(11):e2242240. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.42240
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2798504
重要ポイント
Question COVID-19ワクチン接種後に帯状疱疹感染症のリスクは増加するか？
結果 米国の医療費請求データベースに含まれるCOVID-19ワクチン接種者2039 854人を対象としたこのコホート研究では、自己制御リスク間隔解析により、COVID-19ワクチン接種後の帯状疱疹の発生率比は0.91であることが明らかにされた。また，補足のコホート解析では，プレパンデミック期およびパンデミック初期におけるインフルエンザワクチン接種と比較して，COVID-19ワクチン接種後の帯状疱疹のリスクは増加しないことが示された．
意味 これらの知見は，COVID-19ワクチン接種が帯状疱疹のリスク上昇と関連しないことを示唆し，COVID-19ワクチンの安全性プロファイルに関する懸念に対処するのに役立つと思われる．
概要
重要性 COVID-19ワクチン接種後の帯状疱疹感染症は多くの症例で報告されている。これらの症例が、報告の増加であるのか、あるいは真のリスクの増加であるのかは不明である。
目的 COVID-19ワクチン接種が帯状疱疹感染のリスク上昇と関連するかどうかを評価する。
デザイン，設定，参加者
このコホート研究では，自己制御リスク間隔（SCRI）デザインを用いて，COVID-19 ワクチン接種後 30 日または 2 回目のワクチン接種日までのリスク間隔と，COVID-19 ワクチン接種から離れたコントロール間隔（コントロール間隔とリスク間隔の間に 30 日の洗浄期間を設け，各個人の最終記録ワクチン接種日から 60～90 日と定義）を用いて帯状疱疹のリスクと比較した．補足コホート分析を用いて、プレパンデミック期間（2018年1月1日～2019年12月31日）または早期パンデミック期間（2020年3月1日～2020年11月30日）にインフルエンザワクチンを接種した2つの履歴コホートにおけるCOVID-19接種後の帯状疱疹リスクとインフルエンザ接種後の帯状疱疹リスクとを比較検討しました。データは、米国国内の非識別化された請求ベースのデータベースであるOptum Labs Data Warehouseから入手した。2020年12月11日から2021年6月30日までに、緊急使用承認を受けたCOVID-19ワクチン（BNT162b2［Pfizer-BioNTech］、mRNA-1273［Moderna］、Ad26.COV2.S［Johnson & Johnson］）のいずれかの用量を受けた計2 039 854人を含めることができました。SCRIの分析に含まれる個人は、COVID-19ワクチン接種コホートのサブセットで、リスクまたはコントロール区間のいずれかに帯状疱疹に罹患した者である。
曝露 COVID-19ワクチンのいずれかの投与。
主要アウトカムおよび測定法 国際疾病および関連保健問題の統計分類第10版コードで定義された帯状疱疹の発症、および診断後5日以内の新しい抗ウイルス薬の処方または抗ウイルス薬の増量。
結果 調査期間中にCOVID-19ワクチンのいずれかの投与を受けた2039 854人のうち，平均（SD）年齢は43.2（16.3）歳，1031 149人（50.6%）が女性，1344 318人（65.9%）が白人となった。これらのうち、帯状疱疹と診断された1451人（平均［SD］年齢、51.6［12.6］歳、845人［58.2％］女性）が一次SCRI分析に含まれた。SCRI 解析では，調整後の COVID-19 ワクチン接種は帯状疱疹のリスク上昇と関連しなかった（発生率比，0.91；95% CI，0.82 ～ 1.01；P = 0.08）．補足コホート解析では，COVID-19 ワクチンは，プレパンデミック期間のインフルエンザワクチン接種と比較して，帯状疱疹のリスク上昇と関連しなかった（COVID-19 ワクチンの 1 回目の接種：ハザード比 [HR], 0.78 [95% CI, 0.70-0.86; P < .001]; COVID-19 ワクチンの 2 回目の接種：ハザード比 [HR], 0.79 [95% CI, 0.86]; P < .001]: HR, 0.79 [95% CI, 0.71-0.88; P < 0.001]) またはパンデミック初期（COVID-19ワクチンの初回投与。HR, 0.89 [95% CI, 0.80-1.00; P = .05]; 2回目: HR, 0.91 [95% CI, 0.81-1.02; P = .09] ）が挙げられる。
結論と関連性 この研究では、COVID-19ワクチン接種と帯状疱疹感染のリスク増加との間に関連性は見いだされず、患者や臨床医の間でCOVID-19ワクチンの安全性プロファイルに関する懸念に対処するのに役立つと思われる。
➡関連無とのことですが、self-controlled risk interval (SCRI)ではどこまで適切に評価できているんだろうと疑問を持ちました。
つまりこの研究デザインでは接種後30日とか、60－90日後を暴露と定義していますが（この意味もよくわからない）、90日以降に帯状疱疹が増えている可能性もあるのではないでしょうか。
こういう関連分析は、self-controlled risk interval (SCRI)ではなく、普通にワクチン打っている人と打っていない人の比較（で多変量調整するなりPSMするとか）が必要なのではないかと感じました。
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帯状疱疹に関連して、帯状疱疹が出ると、CVDリスク上昇と関連しているようだ。
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.122.027451
背景
我々は、NHS（Nurses' Health Study）、NHS II（Nurses' Health Study II）、HPFS（Health Professionals Follow-Up Study）という米国の3つの大規模コホートにおいて、帯状疱疹（HZ）と脳卒中および冠動脈心疾患（CHD）の長期のリスクについて経時的に調査した。
方法と結果
参加者は、NHS（2000-2016）の女性79 658人、NHS II（2001-2017）の女性93 932人、HPFS（2004-2016）の男性31 440人で、脳卒中やCHDの既往がない。HZ，脳卒中，CHDに関する情報は，2年ごとのアンケートで収集し，カルテレビューで確認した。Cox比例ハザード回帰モデルを用いて，HZの経験がない場合と比較して，HZからの経過年数に応じた脳卒中およびCHDの多変量調整ハザード比を推定した。200万人年以上の追跡期間中に、脳卒中3,6003例、CHD8,620例の発症が記録された。HZの既往は、脳卒中およびCHDの長期リスクと有意かつ独立に関連していた。プール解析では、HZの既往がない人と比較して、脳卒中の多変量調整ハザード比（95％CI）は、HZから1～4年の人では1.05（0.88-1.25）、HZから5～8年の人では1.38（1.10-1.74）、HZから9～12年の人では1.28（1.03-1.59）、HZから13年以上経っている人では1.19（0.90-1.56）であった。CHDについては、対応する多変量調整ハザード比（95％CI）は、1～4年では1.13（1.01-1.27）、5～8年では1.16（1.02-1.32）、9～12年では1.25（1.07-1.46）、13年以上では1.00（0.83-1.21）であった。
結論
HZは主要な心血管イベントの長期的なリスクと関連している。これらの知見は、HZの長期的な影響を示唆し、予防の重要性を強調するものである。
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COVID治療の長いリードはたくさんあるが、証明されたものは少ない
残存するウイルス粒子、微小血栓、および誤った免疫シグナル伝達が、多くの長患い症状の犯人である可能性が高い。抗凝固剤、免疫調整剤、抗ウイルス剤が早期に有望視されている
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2213524119
「COVIDの急性後遺症（PASC）」：約200種類の症状があるとされ、この症候群はまだ完全に定義されていない。最も一般的な訴えは、疲労、息切れ、嗅覚障害などである ( 5 )。多くの場合、症状は6ヶ月以内に自力で治る。しかし、中国で行われたある大規模な調査では、パンデミックの初期に感染した患者の 55% が、感染から 2 年経っても少なくとも 1 つの症状に悩まされていることがわかった ( 6 )。
・ある有力な説では、急性感染時に生じた組織損傷が症状の一因となり得るが、長引くウイルスやウイルス抗原が、炎症、自己免疫、マイクロバイオームの破壊を含む長期にわたる有害な免疫反応を引き起こしている可能性も示唆している ( 8 )。筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群 (ME/CFS) などの他の不可解なウイルス感染後の症候群と一致しています。"免疫調節障害は、それの中心にある "ベラChheda、マウンテンビュー、カリフォルニア州の複雑な病気のためのセンターの感染症医師は言う。抗ウイルス剤、抗ヒスタミン剤、炎症性免疫細胞を抑制する薬剤、COVID-19やLong COVIDの特徴である血管の炎症や小さな血栓の治療薬などを含む薬物療法です。
・ウイルス残基仮説の根拠となる事例として、Long COVID患者が抗ウイルス剤の投与後に症状が消失したという報告がある。ある47歳の女性は、SARS-CoV-2の初感染後6カ月間、衰弱した症状を呈していた。その後、彼女は暴露され、再び感染する可能性があった。彼女は鼻腔スワブ検査で陰性でしたが、医師は彼女が重症化する危険性があると考え、ファイザーのプロテアーゼ阻害剤配合錠剤パックスロビド（ニルマトルビル／リトナビル）を5日間処方しました。この患者は、これまでの症状が急速に完全に治まり、数ヶ月ぶりに仕事にも、激しい運動にも復帰できたと言う( 14 )。このような逸話は患者コミュニティで急速に広まり、ロングホーラーたちはパックスロビドやメルク社のラゲブリオ（モルヌピラビル、ウイルスゲノムにエラーを導入してウイルス複製を阻害するリボヌクレオシドプロドラック）などの抗ウイルス剤を手に入れることを切望している。両薬剤とも、重症化の危険性のある患者の急性COVIDの治療にのみFDAの緊急使用許可を得ており、今年までは、その適応症でさえも供給不足に陥っていた。企業も臨床医も、まだ抗ウイルス剤を長期にわたるCOVIDの臨床試験でテストしていない。隠れたウイルス貯蔵庫が要因となっている他のウイルス感染後の症候群からの症例報告や洞察は、Long COVIDに対するCOVID-19治療薬の試験を正当化するものであると、彼は述べています。「私は、この仮説は比較的強固なものであり、現在我々が観察している内容とも合致すると思います」。
・COVIDが長期にわたる患者において有害な炎症と血液凝固を引き起こすには、ウイルスが活発に自己複製する必要はない。ウイルスの断片が残っていても、血管に炎症を起こす可能性があるのです。その結果、微小血栓が発生し、様々な症状を引き起こす可能性がある。微小血栓は、疲労、筋肉痛、霧などを説明するかもしれないが、これらの症状が「原因サイクル」のどこにあるのか、研究者にはまだわかっていない。それを知るために、STIMULATE-ICPは、抗血液凝固剤リバーロキサバン、抗炎症性痛風薬コルヒチン（NIH治療ガイドラインでは急性COVID-19に推奨されていないがME患者には良い実績がある）、抗ヒスタミン薬ファモチジンとロラタジン（16 , 17）を試験する予定である。
・カリフォルニア州サンカルロスに本拠を置くIncellDxのCEOであるウイルス学者のBruce Pattersonは、凝血を抑えることを期待して、炎症を直接狙っている。元スタンフォード大学教授のパターソン氏は、免疫細胞に付着したままのウイルスの断片が、内皮細胞を活性化し血管に炎症を起こさせる免疫シグナルを誘発すると考えている。彼は、血管をパトロールし血管の恒常性維持に関与する免疫細胞である非古典単球と中間単球が、感染後1年以上経過してもSARS-CoV-2ウイルスの「スパイク」の一部であるS1タンパク質を運ぶことを発見した（18 ）。「この血管の炎症が、長いCOVIDの核心であるように思われます」と、彼は言っている。Patterson氏は、炎症をターゲットにした2種類の薬を使って、長いCOVID患者を「治療」してきた。プラバスタチンは、一般にコレステロールを低下させるスタチンの一つであるが、免疫細胞を血管壁に付着させる内皮細胞膜貫通タンパク質であるフラクタルカインの発現を抑制することができるのである。そして、HIV治療薬のマラビロクは、炎症シグナルに関与する単球のケモカイン受容体5（CCR5）をブロックする。Pattersonらは、Preprintの中で、18人の患者にマラビロクとプラバスタチンを投与した結果、6〜12週目に炎症性免疫マーカーのレベルと自覚症状の統計的有意な減少を示したと述べている。
・南アフリカのステレンボッシュ大学のエテレシア・プレトリウス教授（生理学）の研究は、これらの残存ウイルス抗原の断片が実際に大惨事を引き起こす可能性があるという考えを支持している。プレトリウスは、パンデミックの前に、感染後の血流に潜む細菌がどのようにして血液凝固カスケードを引き起こすかを調べていた。彼女は、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質が同様の効果を持つと考える ( 21 , 22 ) 。Pretoriusと共同研究者たちは、動脈硬化のための既存の血液希釈剤を使って、長いCOVID患者の結果として生じる微小血栓を直接標的にするというアイデアを試した。まだプレプリントの段階であるが、彼らは23人の患者に対して、標準的な「3剤併用療法」の抗血小板薬であるクロピドグレルとアスピリンに加え、抗凝固薬アピキシバンを使用した。その結果、参加者全員の血小板活性がCOVID投与前のレベルに戻り、疲労感や脳霧の症状が解消されたと報告された。この結果は、微小血栓が脳を含む組織の酸素を奪っているという仮説と一致すると、研究著者らは述べている（23 ）。
・Chhedaも、患者に4〜6週間の短期間でさまざまな薬を試してもらい、効果がなければ次の薬に変えています。長期のCOVIDの治療では、患者さんによってばらつきがあるため、このように試行錯誤が必要になることが多いのです。Chhedaは、ファモチジン（ペプシド）やジフェンヒドラミン（ベナドリル）などの抗ヒスタミン剤で、患者の肥満細胞（ロイコトリエンE4などの炎症媒介分子を放出する免疫系の第一応答細胞）を標的とした治療に成功している。「もし、あなたが慢性的な炎症状態にあるのなら、問題は、マスト細胞がどの程度大きな役割を担っているかということです」。とChhedaは言う。細胞を拡散させる治療法としては、モンテルカストなどの抗ヒスタミン薬、レボセチリジンやファモチジンなどのH1、H2受容体拮抗薬などがある。ニューヨークのCold Spring Harbor研究所の研究者によれば、COVID-19の非入院患者55人を対象とした小規模無作為二重盲検第2相臨床試験において、ファモチジンの使用により、抗ウイルス免疫反応を鈍らせることなく炎症性I型インターフェロンシグナルを早期に減少させることができたという。Tobias Janowitz氏らは、「ファモチジンは、評価した16の症状のうち14の症状の解決を改善し、症状の回復率を統計的に有意に増加させた」とGut誌（24日号）に報告した。この薬剤がCOVID-19に対してどのように作用するかはまだ不明であるが、研究者の中には、マスト細胞との関係よりも、迷走神経に対するファモチジンの作用が関係していると考える者もいる。迷走神経は、身体の「炎症反射」（脳が身体全体の炎症信号を消したりオンにする方法）に重要な役割を担っているのである。
・スペインで行われた、首の皮膚から迷走神経を直接刺激する臨床試験でも、COVID-19患者のサイトカインシグナルを沈静化できるという考えが支持された（26）。そして、FDAはγCore Saffire CV迷走神経刺激装置に対して、患者が喘息症状を呈している急性COVID-19の症例に使用する緊急使用許可を出している。VanElzakkerは、迷走神経刺激もまた、長いCOVIDの悲惨さを軽減する可能性があることに同意し、神経が炎症を感知して、体が病気であるという信号を脳に送ることを指摘します。迷走神経の信号伝達について、「これが、疲れを感じさせ、食欲を失わせるのです」と彼は言う。迷走神経を刺激することで、ペースメーカーが心臓の拍動を調節するように、"抗炎症反射 "をサポートすることができるのです」と彼は説明する。
・薬剤へのアクセス改善や有望なロングCOVID療法を試験するための資金提供のほかにも、多くの研究者が、発見を加速するためのロングCOVIDデータの中心的なハブの設立を切望している（27）。4月にバイデン大統領は、COVIDの研究と治療のために10億ドルを追加することを約束し、保健福祉長官に「COVIDに関する初の省庁間国家研究行動計画」を策定するためのロードマップを作成するよう90日間与えられました（28）。
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Original Research13 December 2022
Nirmatrelvir Plus Ritonavir for Early COVID-19 in a Large U.S. Health System
Scott Dryden-Peterson, MD, MSc, Andy Kim, BS, Arthur Y. Kim, MD, … View all authors
https://doi.org/10.7326/M22-2141
https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M22-2141
背景
EPIC-HR（Evaluation of Protease Inhibition for Covid-19 in High-Risk Patients）試験において，ニルマトルビル＋リトナビルは，ワクチン未接種の早期COVID-19外来患者において入院または死亡を89％減少させた．ワクチン接種を受けた集団におけるニルマトルビル＋リトナビルの臨床的影響については不明である。
目的
SARS-CoV-2免疫と免疫回避SARS-CoV-2系統の流行状況において、ニルマトルビル＋リトナビルが早期COVID-19外来患者の入院または死亡のリスクを低減するかどうかを評価することである。
デザイン
集団ベースのコホート研究で、治療の偏りを考慮し、逆確率加重モデルを用いて臨床試験を模擬した解析を行った。
設定
オミクロンの波（2022年1月1日から7月17日）の間、マサチューセッツ州とニューハンプシャー州の150万人の患者にケアを提供する大規模な医療システム。
患者
COVID-19を発症し、ニルマトルビル＋リトナビルの禁忌がない50歳以上の非入院成人44 551人（90.3％がワクチン3回以上の接種者）。
測定方法
主要アウトカムは，COVID-19の診断から14日以内の入院または28日以内の死亡の複合とした。
結果
試験期間中，12 541例（28.1%）にニルマトルビル＋リトナビルが処方され，32 010例（71.9%）に処方されなかった．ニルマトルビル＋リトナビルを処方された患者は、高齢者、併存疾患が多い、ワクチン接種を受けているなどの傾向があった。入院または死亡の複合転帰は，ニルマトルビル＋リトナビルを処方された患者 69 例（0.55%）と処方されなかった患者 310 例（0.97%）で発生した（調整リスク比，0.56［95% CI，0.42～0.75］）．ニルマトルビル＋リトナビルを処方された患者は，入院（調整リスク比，0.60 [CI，0.44～0.81] ）と死亡（調整リスク比，0.29 [CI，0.12～0.71] ）のリスクが低いことが確認された．
限界
COVID-19ワクチン、診断検査、および治療へのアクセスの差による交絡が残存する可能性。
結論
外来でCOVID-19と診断された後の入院または死亡の全リスクはすでに1％と低かったが，ニルマトルビル＋リトナビルはこのリスクをさらに低下させた。
➡50歳以上で外来治療で開始されたコロナ陽性患者では、パキロビットを飲まない人よりも、飲んでいる方が、診断後14日以内の入院も、28日以内の死亡も少なかった。
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ゾコーバでコロナ後遺症が減るという報告が記載されています。その論文だけはなぜは無料でPDFがみることができますｗ
その論文の筆頭は、長崎大の教授で副病院長、その後も、東大教授や、国立医療センターの部長と続きます。
後ろ6人が塩野義の方のようです。
中間解析結果とありますが、最終的な研究計画はよくわからないなぁ。
論文にあるCOIは以下の通りだが・・・
”利益相反の申告
本試験は，塩野義製薬株式会社の出資により実施
された。迎 寛は本試験の医学専門家であり，四柳 宏，
大曲 貴夫，土井 洋平は本試験の調整医師であり，倭 正也
は本試験の分担医師である。迎 寛，四柳 宏，大曲 貴夫，
土井 洋平，倭 正也は，本剤のアドバイザリーボード
メンバーである。柘植 優子，坂口 弘樹，今村 拓未，
福士 剛純，市橋 健樹，上原 健城は，塩野義製薬株式
会社の社員である。”
#COVID19，#エンシトレルビル，#COVID19罹患後症状，#LongCOVID
エンシトレルビルとは言うまでもなく塩野義さんのゾコーバのことである
https://www.jpeds.or.jp/uploads/files/20230220_corona_12.pdf
https://www.jpeds.or.jp/uploads/files/20230220_corona_12.pdf
塩野義さんの株価は、コロナ前と今は大差ない感じである（むしろ今は低下？）
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メタアナがでた
Original Investigation
March 23, 2023
Risk Factors Associated With Post−COVID-19 Condition A Systematic Review and Meta-analysis
Vasiliki Tsampasian, MD, MSc1,2; Hussein Elghazaly, MBBS3; Rahul Chattopadhyay, MBBS, MSc1,4; et al
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2802877
キーポイント
問題 どのような人がCOVID-19後遺症（PCC）を発症するリスクがあるのか？ ←いつの間にか、long covidではなくPCCになったの？？
結果 860 783人の患者を含む41の研究を対象としたこの系統的レビューとメタアナリシスにより、女性性、高年齢、高体重指数、喫煙、既存の併存疾患、入院またはICU入室の既往がPCC発症と有意に関連する危険因子であること、2回接種のSARS-CoV-2ワクチン接種がPCC発症リスクの低下と関連することが明らかになった。
このシステマティックレビューとメタアナリシスの結果は、PCC発症リスクの増加と関連する特徴のプロフィールを提供し、ワクチン接種がPCCに対して予防的である可能性を示唆している。
要旨
重要性
COVID-19後遺症（PCC）は複雑で異質な疾患であり、世界中で何百万人もの人々の生活に影響を及ぼしている。誰がPCCを発症する危険性があるのかをよりよく理解するための潜在的危険因子の同定は、早期かつ適切な臨床支援を可能にするため重要である。
目的
PCC発症リスクの増加と関連することが判明している人口統計学的特徴および併存疾患を評価すること。
データ源 MedlineおよびEmbaseデータベースを、開始時から2022年12月5日まで系統的に検索した。
研究の選択 メタ解析では、成人（18歳以上）患者におけるPCCの危険因子および/または予測因子を調査したすべての発表研究を対象とした。
データの抽出と統合 各危険因子のオッズ比（OR）は、選択された研究からプールされた。それぞれの潜在的危険因子について、ランダム効果モデルを用いて、危険因子の有無によるPCC発症リスクを比較した。データ解析は2022年12月5日から2023年2月10日まで行った。
主な結果および測定
PCCの危険因子には、患者の年齢、性別、体重（kg）を身長（m2乗）で割った肥満度、喫煙状況、不安および/またはうつ病、喘息、慢性腎臓病、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、免疫抑制、虚血性心疾患などの併存疾患、COVID-19による入院歴またはICU（集中治療室）入室歴、COVID-19に対するワクチン接種歴などが含まれた。
結果
最初の検索で5334件の記録が得られ、そのうち255件の論文で全文評価が行われ、41件の論文と合計860 783人の患者が対象となった。メタアナリシスの結果、女性（OR、1.56；95％CI、1.41-1.73）、年齢（OR、1.21；95％CI、1.11-1.33）、高BMI（OR、1.15；95％CI、1.08-1.23）、喫煙（OR、1.10；95％CI、1.07-1.13）はPCC発症リスクの増加と関連していた。さらに、合併症の有無、入院またはICU入室の既往は、PCC発症の高リスクと関連していた（それぞれOR, 2.48; 95％CI,1.97-3.13およびOR, 2.37; 95％CI,2.18-2.56）。COVID-19を2回接種した患者は、接種しなかった患者と比較してPCC発症リスクが有意に低かった（OR、0.57；95％CI、0.43-0.76）。
結論と関連性
この系統的レビューとメタ解析により、特定の人口統計学的特徴（例えば、年齢と性別）、併存疾患、および重症のCOVID-19がPCCリスクの上昇と関連する一方、ワクチン接種がPCC後遺症の発症を予防する役割を持つことが示された。これらの知見は、PCCを発症する可能性のある人についての理解を深め、ワクチン接種の有益性を示す新たな証拠を提供するものである。
試験登録 PROSPERO Identifier： CRD42022381002
➡感想：コロナに罹患した時点でmodifiable な要因は無いなと思いました。いわゆるlong covid（PCC）に苦しみたくなければ、コロナになる前から、つまり平時から、太らない、タバコを吸わない、病気をしない（ICUに入るような事態にならない）、ワクチンを打つ、これができるすべてですね。
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