コロナ治療薬：パキロビット／ラゲブリオ（モルヌピラビル）／リバウンド／「基礎疾患あり」は等しく重症化リスク？／RWD/RWE real world data / evidence COVID-19
重症ではないコロナ陽性の治療は、NIH的には、パキロビット＞＞＞＞ラゲブリオ（モルヌピラビル）とされている
が、パキロビットは併用禁忌も多いし、当初日本では流通がいまいちということで、日本ではラゲブリオ（モルヌピラビル）が結構出ているようですが、実際効果あるのか？塩野義のゾコーバっぽいんじゃないかという噂も・・・・ラゲブリオ（モルヌピラビル）の承認は日本では2021年10月頃だったようで、後述するが英国もそのころで、最近実際の効果についての論文が出ているようなのでここにメモを残すことにする。
以下は日本の添付文書
添付文書に、死亡率と入院率の低下があったと記載されている。
一方、2022年10月にBMJに出された記事
Covid-19: Antiviral purchased by UK government does not lower risk of hospital admission, trial shows
BMJ 2022; 379 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.o2441 (Published 11 October 2022)Cite this as: BMJ 2022;379:o2441
英国政府が223万回分購入したコビド19抗ウイルス薬モルヌピラビルは、死亡と入院のリスクを下げる点でプラセボより優れていないことが、英国の極めて重要な試験で明らかになった。
モルヌピラビル＋通常ケアによるオープンラベル治療と通常ケアのみに無作為に割り付けられた25783人のPanoramic試験から発表された予備結果は、主要評価項目である死亡または入院について両群間に有意差は認められなかった1。
一旦この論文のREF１に飛んでみる
Butler C, Hobbs R, Gbinigie O, et al. Molnupiravir plus usual care versus usual care alone as early treatment for adults with COVID-19 at increased risk of adverse outcomes (PANORAMIC): preliminary analysis from the United Kingdom randomised, controlled open-label, platform adaptive trial. SSRN 2022 Oct (preprint).
調査結果 2021年12月8日から2022年4月27日の間に、25783人の参加者がモルヌピラビル＋通常ケア（n=12821）または通常ケア単独（n=12962）にランダム化された。参加者の平均（範囲）年齢は56～6歳（18～99歳）、58～6％が女性で、99％がSARS-CoV-2ワクチンを少なくとも1回接種していた。無作為化前の症状持続期間の中央値は2日（IQR 1 - 3）、症状発現から投薬開始までの日数の中央値は3日（IQR 3 - 4）、87％（11109/11997）が症状発現から5日以内に投薬を受け、モルヌピラビルに無作為化された参加者の95-4％（n=11857）が5日間モルヌピラビルを服用したと報告しました。主要評価項目のデータは25000人（97%）で入手可能であり、本解析に含まれています。モルヌピラビル群では103/12516（0～8％）の入院/死亡が発生し、通常ケア単独群では96/12484（0～8％）で、優位性の事後確率は0～34（調整オッズ比1～061（95％ Bayesian credible interval [BCI] 0～80～1-40） ）であった。推定値はすべてのサブグループで同様であった。無作為化後、最初に回復するまでの時間の中央値（IQR）は、モルヌピラビルで9日（5-23）、通常ケアで15日（7-未到達）であった。初回治療までの期間（TTR）に4～2日（95％BCI：3～8～4～6）の推定ベネフィットがあり、優越性の事後確率は＞0-999（推定TTR中央値10-3［10-2～10-6］日 vs 14-5［14-2～14-9］日；ハザード比［95％BCI］：1～36［1-3～1-4］日）、事前に設定した優越性の基準を満たすことが確認されました。7日目のSARS-CoV-2ウイルスは、モルヌピラビル群7/34名（21％）に対し、通常ケア群1/39名（3％）で検出レベル以下となり（p=0.039）、平均ウイルス量は通常ケア群に比べモルヌピラビル群で低かった［（SD） of log10（viral load） 3-82（1-40）, and 4.93 (1-38) in the regular care group, (P<0-001)]．重篤な有害事象はモルヌピラビル群で59例（0～4％）、通常ケアで52例（0～4％）であった。
解釈 今回の予備的解析では，モルヌピラビルは，高リスクでワクチン接種を受けた成人のCOVID-19患者の，すでに低い入院/死亡を減らすことはできなかったが，回復までの時間の短縮，ウイルスの検出と負荷の減少をもたらすことが判明した．
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ということでイギリスで発売された後のデータを分析してみたけど、入院も死亡も変わらなかったようだが、注意が必要なのは、このREF1は査読前の原稿であること。
以下の論文に戻る。
英国は、メルク・シャープ・アンド・ドームのモルヌピラビル（ラゲブリオ）を、重症化の危険因子を少なくとも1つ有する成人の軽度から中等度のコビド19の治療薬として、2021年11月に初めて承認した国です2。
欧州医薬品庁（EMA)はまだこの薬を承認していません。
モルヌピラビルの購入契約を発表した当時のSajid Javid保健大臣は、「最も脆弱な人々や免疫抑制者のためのゲームチェンジャー」34 と呼びました。
この薬の価格は非公開だが、リバプール大学のアンドリュー・ヒル上級客員研究員は、約10億ポンド（11億4000万ユーロ、11億ドル）と推定している。「モルヌピラビルが入院に影響を与えないのであれば、1治療コースあたり推定600ポンドの価値があるかどうかは明らかではありません」と、彼はThe BMJ誌に語っています。
回復時間
オックスフォード大学がスポンサーとなったPanoramic試験では、モルヌピラビル群（12 516例中103例）、通常ケア群（12 484例中96例）の0.8％が最初の28日間に入院または死亡しました（調整オッズ比 1.061（95% Bayesian credible interval 0.80～1.40）） 。
本試験の参加者全員がコロナウイルスに感染していることが確認され，患者は50歳以上か，併存疾患を持つ18歳以上であった．ほぼ全員（99％）が少なくとも1回のコロナウイルスワクチン接種を受けていた。
副次評価項目である自己報告による回復までの期間（中央値）は、モルヌピラビル群で6日間短縮されました（9日間 vs 15日間）。Panoramic試験の他の分析では、モルヌピラビルの方が臨床的回復が3〜4日早かったという。
しかし、Hillは、Panoramic試験はオープンラベルであり、回復にはかなり主観が入りやすいと述べています。「プラセボを対照としたMove-Out試験でも、臨床的な回復という点では、モルヌピラビルの有用性は認められませんでした。"また、オックスフォード・プリンシプル試験でのブデソニドのように、1コース15ポンド以下の他のずっと安い薬でも、回復時間を改善することが示されています。"
治療5日後、Panoramic試験の患者は、対照群の患者よりも有意に低いウイルス量レベルを示しました(P<0.001)。しかし、投与14日後のウイルス量は、モルヌピラビル群で有意に高かった（P=0.015）。
早期承認
英国では、2021年10月にメルク社のMove-Out試験の早期結果を受けてモルヌピラビルを承認した。ただし、これは762名の患者を対象とした中間解析に基づくもので、入院の50％減少が確認された。入院または死亡のリスクは、プラセボ群（377人中53人）の14.1％に対し、モルヌピラビル群（385人中28人）は7.3％でした。しかし、New England Journal of Medicine誌に掲載された、ワクチン未接種者1433名の全成績では、その差ははるかに小さかった（6.8%対9.7%）67。Panoramic試験とMove-Out試験の結果を合わせると、モルヌピラビルは入院や死亡に大きな利益をもたらさない（P=0.53）ことがわかる。
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ここで一旦REF6.7を見てみる
REF6
Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients
February 10, 2022
N Engl J Med 2022; 386:509-520
DOI: 10.1056/NEJMoa2116044
https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2116044?articleTools=true
背景
コロナウイルス病2019（Covid-19）の進行リスクを低減するために、新たな治療法が必要とされている。モルヌピラビルは経口低分子抗ウイルスプロドラッグで、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）に対して活性がある。
方法
我々は、軽症から中等症、実験室で確認されたCovid-19および重症Covid-19疾患の少なくとも1つの危険因子を有する非入院、ワクチン未接種の成人において、兆候または症状の発現後5日以内に開始したモルヌピラビルの治療の有効性および安全性を評価するために、第3相二重盲検無作為プラセボ対照試験を実施した。本試験の参加者は、molnupiravir 800 mgまたはプラセボを1日2回、5日間投与する群に無作為に割り付けられました。有効性の主要評価項目は、29日目の入院または死亡の発生率とし、安全性の主要評価項目は、有害事象の発生率としました。1,550例中50％（目標登録数）が29日目まで追跡された時点で、計画的な中間解析が実施された。
結果
合計1433人の参加者が無作為化を受け、716人がモルヌピラビルを、717人がプラセボを投与されました。性別の不均衡を除き、ベースラインの特徴は両群で同様であった。29 日目までのあらゆる原因による入院または死亡のリスクは，モルヌピラビル投与群（385 例中 28 例［7.3％］）がプラセボ投与群（377 例中 53 例［14.1％］）より低かった（差，- 6.8％pt；95％ 信頼区間［CI］，- 11.3 ～ -2.4；P＝0.001）．無作為化を受けた全参加者の解析では，29 日目までに入院または死亡した参加者の割合は，モルヌピラビル群がプラセボ群よりも低かった（6.8%［709 例中 48 例］ vs 9.7%［699 例中 68 例］；差，- 3.0％pt；95% CI，-5.9～-0.1 ）．サブグループ解析の結果は、これらの全体的な結果とほぼ一致していた。SARS-CoV-2感染の既往がある患者、ベースラインのウイルス量が低い患者、糖尿病の患者など一部のサブグループでは、差の点推定値がプラセボに有利であった。29日目までの死亡例は、モルヌピラビル群で1例、プラセボ群で9例報告されています。有害事象は、モルヌピラビル群710例中216例（30.4％）、プラセボ群701例中231例（33.0％）で報告されました。
結論
モルヌピラビルの早期投与は，リスクを有するワクチン未接種の成人コビド 19 の入院または死亡のリスクを減少させた．(Merck Sharp and Dohme 社の資金提供；MOVe-OUT ClinicalTrials.gov 番号．
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REF7
Covid-19: Molnupiravir reduces risk of hospital admission or death by 50% in patients at risk, MSD reports
BMJ2021;375doi:https://doi.org/10.1136/bmj.n2422(Published 04 October 2021)Cite this as:BMJ2021;375:n2422
抗ウイルス剤モルヌピラビルは、軽度から中等度のコビド19を有し、予後不良のリスクがある非入院成人において、入院または死亡のリスクを約50％低減したことが、メルク・シャープ・アンド・ドーム（MSD）より報告されました1。
同社はプレスリリースで、第III相試験でモルヌピラビルの投与を受けた患者の7.3％（385人中28人）、プラセボ投与患者の14.1％（377人中53人）が無作為化後29日までに入院または死亡したと発表しています。
29日目の時点で、モルヌピラビル群では死亡例はなく、プラセボ群では8例が報告されています。この良好な結果を受け、独立データモニタリング委員会の助言により、本試験の募集は現在停止されています。
MSDとパートナーのリッジバック・バイオセラピューティクス社は、2021年末までに1000万コースの治療薬を製造し、2022年にはさらに多くの投与量を確保する予定です。米国ではすでに170万コースの取引に合意しています。
今回の中間解析では、2021年8月5日以前に試験に初期登録された775名の患者を対象としました。対象となるのは、すべての成人が軽度または中等度のコビド19と確認され、試験無作為化後5日以内に症状が発現し、疾患予後不良に関連する危険因子が少なくとも1つあることが条件とされました。
プレスリリースによると、Molnupiravirは、すべての主要サブグループにおいて入院または死亡のリスクを低減し、有効性は症状発現のタイミング、基礎となるリスク因子、変異型（ガンマ、デルタ、ミュー）の影響を受けなかったという。
有害事象の発生率は両群で同程度であった（モルヌピラビル群35％、プラセボ群40％）、と同社は述べています。薬剤関連有害事象も同程度（モルヌピラビル12％、プラセボ11％）だったが、モルヌピラビル群では有害事象による治療中断者がプラセボ群（3.4％）より少なく（1.3％）、プラセボ群では有害事象による治療中断者がプラセボ群より多かった。
MSDは、世界銀行の国別所得基準に基づく「段階的価格設定アプローチ」を実施する予定であるとし、また、100以上の中低所得国での入手を加速するために、既存の後発医薬品メーカーと本剤の非独占的ボランタリーライセンス契約を締結したと述べています。
オックスフォード大学のピーター・ホービー教授（新興感染症学）は、「入院や死亡のリスクが比例的に減少したことは素晴らしいことですが、絶対リスクが14％から7％に減少したことを忘れてはいけません。つまり、この薬剤は非常に安全で、かつ安価である必要があります。安全性のデータも良好であり、これもまた励みになる」と述べている。
しかし、彼は、「我々は、耐性に注意し、抗ウイルス剤併用療法の潜在的な役割について、最初から考える必要があります」と警告しています。
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以下の論文に戻る
https://doi.org/10.1136/bmj.o2441
Lancet誌に掲載されたばかりの別の研究では、香港のオミクロン波におけるモルヌピラビルを含む抗ウイルス剤の実際の効果を検証しています。8 その結果、経口抗ウイルス剤の早期開始が死亡と院内疾患進行のリスクの低下と関連していることが明らかになりました。しかし、Hill氏は、この研究は無作為化されていないため、その方法は非常にバイアスがかかりやすいと述べています。
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ここでまた一旦REF8にとんでみる
背景
SARS-CoV-2 omicron (B.1.1.529) 変異体に対する経口抗ウイルス薬の実際の効果については、ほとんど知られていない。我々は、香港の地域在住のCOVID-19外来患者を対象に、2種類の経口抗ウイルス薬の臨床的有効性を評価することを目的とした。
方法
この観察研究では、香港病院局のデータを用いて、2022年2月26日から6月26日の間にSARS-CoV-2感染の公式登録診断を受けた非入院患者コホート（香港でオミクロン亜型BA.2.2が優勢だった時期）を非選択で領域全体にわたって特定した。一次解析としてレトロスペクティブ・コホートデザインを、感度解析としてケースコントロールデザインを用いた。モルヌピラビル（800 mg 1日2回，5日間）またはニルマトルビル＋リトナビル（ニルマトルビル300 mgとリトナビル100 mg 1日2回，5日間，または推定糸球体ろ過量が30～59 mL/min per 1-73 m2ならニルマトルビル150 mgとリトナビル100 mg）の投与を受けたCOVID-19患者を特定した。
＊注：ニルマトレルビル／リトナビル（商品名：パキロビッドパック）
外来の経口抗ウイルス剤使用者は，年齢，性別，SARS-CoV-2感染診断日，Charlson Comorbidity Indexスコア，ワクチン接種状況に応じて，傾向スコア（1：10）を用いて対照群とマッチングさせた。研究成果は，死亡，COVID-19関連入院，院内疾患進行（院内死亡，侵襲的人工呼吸，集中治療室入室）とした．主要解析ではCox回帰によりハザード比（HR）を推定し、感度解析ではロジスティック回帰により経口抗ウイルス剤使用者と非使用者のオッズ比を推定した。
結果
COVID-19の非入院患者1074 856人のうち、5383人がモルヌピラビルを、6464人がニルマトルビル＋リトナビルを地域環境において投与された。中央値でモルヌピラビル群103日、ニルマトルビル＋リトナビル群99日追跡された。ニルマトルビル＋リトナビル使用者と比較して、モルヌピラビル使用者は高齢で（4758［85-9％］対4418［88.7％］60歳以上）、完全予防接種を受けていない（1850［33-4％］対800［16-1％］）傾向がみられた。
モルヌピラビルの使用は，非使用に比べて死亡（HR 0-76［95% CI 0-61-0-95］）および院内病勢進行（0-57［0-43-0-76］）のリスクが低かったが，入院リスクは両群で同等であった（0-98［0-89-1-06］）．
ニルマトルビル＋リトナビルの使用は、非使用に比べて死亡（0-34［0-22-0-52］）、入院（0-76［0-67-0-86］）、院内病勢進行（0-57［0-38-0-87］）のリスクを低下させた。
高齢者における早期経口抗ウイルス剤使用と関連した死亡および入院のリスクの低減を一貫して認めた。ケースコントロール解析で得られた知見は、一次解析で得られた知見を広く支持するものであった。
解釈
香港の SARS-CoV-2 オミクロン亜種 BA.2.2 の波において、非入院の COVID-19 患者では、新規経口抗ウイルス剤の早期開始がリスクの低減と関連していた。
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これを見るとやはりラゲブリオよりもパキロビットの方がよさそうに思える。
以下の論文に戻る
https://doi.org/10.1136/bmj.o2441
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2022年9月25日に終わる週までのNHSのデータによると、英国で臨床試験以外で投与されたモルヌピラビルは223万回分のうち13 944回分に過ぎません9。「NHSは発注した抗ウイルス剤の1％未満しか使用しておらず、残りの99％が使用期限を過ぎるまでにどのように使用されるか不明です」とHillは述べています。
英国保健社会福祉省の広報担当者はThe BMJ誌に、「英国は、この記録破りの試験のスピードが示すように、臨床研究の実施において世界のリーダーであり、我々の優先事項は、コビド19に最も感染しやすい人々のために有効な治療法を見つけることに変わりはない」と述べた。
「モルヌピラビルは、回復を早め、患者のウイルス量を減少させるため、他の医薬品、無料検査、ワクチン接種とともに、ハイリスク患者に引き続き提供されるでしょう。最終的なピアレビュー付きデータが発表されるのを楽しみにしています。" と述べています。
Panoramic試験は現在も行われており、2022年4月12日に試験に入った2番目の経口抗ウイルス剤であるPaxlovidを研究中です。また、National Institute for Health and Care Excellenceでは、現在、モルヌピラビルの評価を行っています。
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UKはラゲブリオ大量に買ったのにかなり残っているようだ。その間に効果なさそうという論文が出てきている・・・悪夢である・・・
関連して、現場体験として、治療に関わっていると、「発症後3日くらいでは調子よかったのに、10日前後で体調悪くなる人」がいる。今の冬のクラスターだけではなく夏のクラスター対応でも複数人いた。 他の原因（尿路感染症、肺炎、胆嚢炎、蜂窩織炎など）はなさそうなことを確認したうえでだが、コロナの再燃？を考えたくなる。これってなんなんだろう？と思うが、いわゆる「リバウンド」なのだろうか。
https://www.nikkei.com/article/DGXZQOUD08AW60Y2A800C2000000/
まぁリバウンドとしてよさそうである。
イメージ的には内服している間は、自分の免疫（ワクチンでブーストされている）＋薬で、ウイルスを抑えているけど、内服が5日で終わり、その後血中濃度が低下してくると、（ウイルスからすれば敵がいなくなるので）自分の免疫だけではよわすぎて、再び体内でウイルス増殖が加速して、体調が悪くなる、そんなイメージなのだろうか。私は主に後期高齢者よりもさらに高齢の人を対応することが多いのだが、そうなってくると、ワクチン4回打っていても、免疫は弱く、治療薬飲んでよくなっても、リバウンド的なことが発生するのだろうか。と思っていたらそれにこたえるデータを新潟のチームが出してくれていた。ありがとう、新潟。重症化のリスク要因として「高齢者」が存在するが、新潟県からすごいデータが出ている。
https://www.mhlw.go.jp/content/10900000/000977550.pdf
新潟県内の3.6万症例を分析している。
私が対応している大多数は、オッズ比が250以上の人ばかりやな。どうりで酸素付ける人が多いわけや・・・
ワクチンは2回終わっていれば重症化予防になるみたいですね。まぁ1回は統計学的には有意ではないけど、サンプルが少ないからではないかな。点推定値は結構低い。
こう考えると、とりあえず2回は打ってくれ！という厚労省の働きかけもエビデンスがあると言える。
https://www.mhlw.go.jp/content/000998478.pdf
やせは重症化が2倍
基礎疾患があればリスクとはいうものの、実際はCOPDとCKDだけなのか。DMでも大したリスクではないのか。まぁしかしどれも高齢のオッズに比べれば誤差ですな。
追加解析
やはり弱毒化しているのか
80歳以上では２～６％で中等症、50人感染すれば、１～3人か。
単純に「基礎疾患あり」でうろたえるのではなく、基礎疾患で気を付けるべきは、CKDとCOPDくらい。意外なところは、男性・痩せ、ではないでしょうか。高齢であることは言うまでもなくですが、80歳以上はオッズ２５０はかなりパンチ力ありますね。
一方で同じく実臨床をしていて気になるのは、感染が非常に広がっても、感染しない人がいることである。
正直ワクチン4回打っていることが、感染しないこと（発症しないこと）に関連している印象はない。それ以外の何かに思えるが、よくわからない。わかる人いたら教えてほしい。
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A proof-of-concept study on the genomic evolution of Sars-Cov-2 in molnupiravir-treated, paxlovid-treated and drug-naïve patients
Molnupiravir投与群、Paxlovid投与群および薬剤未使用群におけるSars-Cov-2のゲノム進化に関する概念実証試験
Communications Biology volume 5, Article number: 1376 (2022)
https://www.nature.com/articles/s42003-022-04322-8
COVID-19治療薬として承認されている唯一の抗ウイルス剤であるモルヌピラビルおよびパクスロビド投与下でのSARS-CoV-2の進化についてはほとんど知られていない。モルヌピラビル投与群8人、パクスロビット投与群7人、薬剤未投与群5人のSARS-CoV-2の変動を4時点（0-2-5-7日）で調べたところ、モルヌピラビル投与下ではパクスロビットおよび薬剤未投与の場合に比べて高い遺伝子距離が認められた（核酸置換／サイト平均±標準誤差。18.7 × 10-4 ± 2.1 × 10-4 vs. 3.3 × 10-4 ± 0.8 × 10-4 vs. 3.1 × 10-4 ± 0.8 × 10-4, P = 0.0003) 、2日目と5日目にピークが見られた。モルヌピラビルは、他の変異よりも多くのG-AおよびC-T遷移を出現させる（P = 0.031）。SARS-CoV-2のモルヌピラビル圧力下での選択的進化は、orf8（dN > dS, P = 0.001）を除いてパクスロビドまたは無薬物圧力下と差がなく、特定の部位に濃縮されるアミノ酸変異はほとんどない。モルヌピラビルやパクスロビドに耐性を与えるRNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）および主要プロテアーゼ（Mpro）変異は認められなかった。この概念実証研究により、抗ウイルス剤治療中のSARS-CoV-2の宿主内進化が明らかになり、モルヌピラビルはパクスロビドや薬剤未投与のものと比較して、明らかな変異選択をもたらさないものの、高い生体内変動性を引き起こすことが確認された。
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Real-world use of nirmatrelvir–ritonavir in outpatients with COVID-19 during the era of omicron variants including BA.4 and BA.5 in Colorado, USA: a retrospective cohort study
https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(23)00011-7/fulltext
概要
背景
ニルマトルビルはSARS-CoV-2に対して体外活性を有するプロテアーゼ阻害剤であり、リトナビルでブーストしたニルマトルビルは、デルタおよび初期のオムロン亜種に感染した高リスクの人々の重症COVID-19への進行リスクを減少させることができる。しかし、最近のBA.2、BA2.12.1、BA.4、BA.5オミクロン変種の急増時のニルマトルビル-リトナビルの効果についてはあまり知られていない。我々は、米国コロラド州でSARS-CoV-2オミクロン（BA.2、BA2.12.1、BA.4、BA.5）優勢期に初期症状のあるCOVID-19外来患者の28日間の入院、死亡率、救急部訪問に対するニルマトルビル-リトナビル治療の効果を実データプラットフォームを使って評価した。
研究方法
コロラド州の州医療システムの記録を用いて、2022年3月26日から8月25日の間にSARS-CoV-2に感染した非入院成人患者の傾向照合、後ろ向き、観察的コホート研究を実施した。13の病院と年間141,000人の入院患者を有し、州内に多数の外来施設と提携薬局を有するコロラド州最大の医療システム、University of Colorado Healthの電子医療記録からデータを入手した。対象患者は、SARS-CoV-2検査陽性またはニルマトルビル-リトナビルの投薬命令を受けた患者であった。除外基準は、SARS-CoV-2陽性から10日以内に他のSARS-CoV-2治療のオーダーまたは投与があったこと、SARS-CoV-2陽性時の入院、ニルマトルビル-リトナビルのオーダーから10日以上前にSARS-CoV-2の陽性があったことであった。ニルマトルビル・リトナビルを投与された患者と未投与の患者を傾向スコアでマッチングさせた。主要アウトカムは，28 日間の全原因による入院であった．
所見
2022年3月26日から8月25日の間にSARS-CoV-2に感染した患者28167人のうち、21493人が研究の対象基準を満たした。9881人がニルマトルビル-リトナビルによる治療を受け、11612人が未治療であった。ニルマトルビル-リトナビルによる治療は、抗ウイルス剤治療を行わない場合と比較して、28日間の全原因入院の減少と関連していた（7168例中61例［0-9％］対9361例中135例［1-4％］、調整オッズ比（OR）0-45［95％CI 0-33-0-62］；p＜0-0001）。ニルマトルビル-リトナビル投与は，28 日間の全死因死亡率の低下とも関連していた（7168 例中 2 例［0%未満］ vs 9361 例中 15 例［0-2%］，調整後 OR 0-15［95% CI 0-03-0-50］，p=0-0010 ）．臨床的に重要な再発の代替指標として，その後の救急部受診を用いると，ニルマトルビル-リトナビル投与後に減少が認められた（7168例中283例［3-9％］ vs 9361例中437例［4-7％］；adjusted OR 0-74［95％ CI 0-63-0-87］；p=0-0002 ）．
解釈
BA.2、BA2.12.1、BA.4、BA.5オミクロンサージで報告された実世界のエビデンスは、ニルマトルビル-リトナビル治療と28日間の全死因入院、全死因死亡、救急部訪問の減少との関連性を示しました。BA.4およびBA.5亜型を含むオミクロン期間中の非入院患者に対するニルマトルビル・リトナビルの有効性を示唆する初めての結果であり、これらのデータは、ニルマトルビル・リトナビルが、SARS-CoV-2に急性感染した成人の第一選択治療として継続して使用できることを支持しています。
資金提供
米国国立衛生研究所（National Institutes of Health
背景となる研究
本研究以前のエビデンス
高リスクの COVID-19 外来患者の治療用経口抗ウイルス薬である Nirmatrelvir-ritonavir は，入院リスクを低下させ，それによって COVID-19 の医療制度上の負担を減少させることが明らかにされている．データベース開設から2022年11月1日までに発表された研究を対象に、「Nirmatrelvir OR Paxlovid OR PF-07321332」 AND 「SARS-COV-2 OR COVID-19」の検索語で、言語制限なくPubMedとmedRxivを検索しました。ニルマトルビル-リトナビルの安全性と有効性を検討した主要な試験としてEPIC-HR試験があり、症状発現から5日以内の治療開始は、28日後のCOVID-19関連の入院または死亡のリスクを88%減少させることが示されました。実際の研究でも同様の効果が示されていますが、一部の研究では、65歳未満では効果が弱くなるなど、特定のサブグループで効果に差があることが報告されています。さらに、これらの研究は、SARS-CoV-2オミクロン変異体BA.4およびBA.5が出現する前に行われたものである。
本研究の付加価値
本研究は、BA.4およびBA.5亜型を含むCOVID-19パンデミックのオミクロン期に、非入院患者におけるニルマトルビル-リトナビルの有効性を検討した最初の研究の1つであると考えられる。ニルマトルビル・リトナビルによる治療は、傾向をマッチさせた未治療の患者と比較して、全原因およびCOVID-19特異的入院のリスクを有意に低下させ、この知見は臨床的に重要なサブグループ全体で一貫していました。また、ニルマトルビル・リトナビルによる治療は、全死亡率および治療後の救急外来受診率の有意な低下と関連しており、臨床的に重要な再発の可能性が低いことを示しています。
利用可能なすべてのエビデンスの意味するところ
現在の国際的なガイドラインでは、入院または死亡のリスクが高い非重症COVID-19の患者に対して、ニルマトルビル-リトナビル治療を推奨しています。高リスクの外来患者におけるニルマトルビル・リトナビルの実使用に関する我々の研究は、オミクロンBA.4およびBA.5 SARS-CoV-2 亜種期間、ワクチン接種患者および65歳未満の患者に対するニルマトルビル・リトナビルの有益性の強い証拠を示し、これまでのデータを拡張するものである。
はじめに
SARS-CoV-2の世界的な広がりと影響により、患者の予後を改善し、COVID-19の急増が医療制度に及ぼす影響を軽減する、入手しやすい治療薬の必要性が浮き彫りになっています。ニルマトルビルは、SARS-CoV-2ウイルスの複製に不可欠な主要なウイルスプロテアーゼ、Mproに対する活性を持つ経口生物学的プロテアーゼ阻害剤です。1 EPIC-HR 試験では、リトナビルを添加したニルマトルビル（Paxlovid；Pfizer Labs；米国ニューヨーク州）の投与により、プレデルタおよびデルタ（B. 1, D. 2, 3, 4）のパンデミック期にワクチンを受けていない成人において重症化への進行リスクがプラセボより89％低くなる結果となりました。 .617.2）のパンデミックフェーズにおいて、ニルマトルビル-リトナビルは、2021年12月、入院または死亡を含む重症のCOVID-19への進行リスクが高い成人および小児患者における軽度から中程度のCOVID-19の治療として米国食品医薬品局（FDA）の緊急使用承認を取得しました3。
ニルマトルビル・リトナビルが認可されて以来、COVID-19パンデミックの状況は進化しています。SARS-CoV-2のオミクロン系統の変異型は、高い感染性と免疫回避性を示しながら、疾患の重症度は低下しており、以前の変異型に取って代わりました。4 新変異型に見られるスパイクタンパク質の変異は、重要なCOVID-19治療薬（例えば、モノクローナル抗体）に絶えず影響を与えてきましたが、Mproを標的とするニルマトルビル・リトナビルはこれまで新変異型に対してインビトロ活性が維持されてきました。しかし、ニルマトルビル・リトナビルによる治療を受けた患者が、臨床的に重大な再発を起こし、救急外来や入院を余儀なくされるケースは、これまで知られていませんでした。COVID-19のワクチン接種については、EPIC-HR試験における未接種者の調査から普及が進んでいます2。いくつかの観察研究では、主にCOVID-19のデルタ変異体および初期のオミクロン変異体の段階でニルマトルビル・リトナビル治療の有用性が示されています7、8、9、10、11しかし、BA.4およびBA.5などより最近のオミクロン変異に対するニルマトルビル・リトナビル投与の有効性に関する臨床データが不足しています。
循環する変異体の疫学的変化、リバウンド現象の示唆、高リスクの個人に対する広範なワクチン接種を考えると、ニルマトルビル・リトナビルおよびCOVID-19を標的とする他の治療法の影響を評価するためには、実際のデータが不可欠であり、今後の政策および実践の決定に役立てることができます。SARS-CoV-2の最近のオミクロン亜種に対するニルマトルビル・リトナビルの有効性に関する追加データを提供するために、我々は実世界データプラットフォームを使用して、米国コロラド州のSARS-CoV-2オミクロン（BA.2、BA2.12.1、BA.4、BA.5）優勢期に初期症状のあるCOVID-19外来患者の28日入院、死亡率および救急部訪問に対するニルマトルビル・リトナビル投与の効果を評価した。
研究方法
研究デザインおよび参加者
我々は、コロラド大学の研究者、コロラド大学保健局のリーダー、およびコロラド州公衆衛生環境局の協力のもと、傾向照合、後ろ向き、観察コホート研究を行った12, 13, 14。本研究は、コロラド州複数施設審査委員会により、インフォームドコンセント免除で承認されたものである。企業規模のデータウェアハウスであるHealth Data Compassを使用して、13の病院と141,000の年間入院患者を有し、州内の多数の外来施設と提携薬局を有するコロラド州最大の医療システムであるUniversity of Colorado Healthの電子カルテ（Epic; Verona, WI, USA）からデータを取得しました。電子カルテのデータは，Colorado Comprehensive Immunization Information System によるワクチン接種状況，Colorado Vital Records による死亡率に関する州全体のデータと統合された．本解析は STROBE 報告ガイダンスに準拠している（付録 1 pp 3-4）。
事前に特定した統計解析計画（付録2 pp 3-4）に記載したように、電子カルテに基づくSARS-CoV-2陽性検査日（PCRまたは抗原検査のいずれか）またはSARS-CoV-2検査結果が利用できない場合はニルマトルビル-リトナビル投薬命令日を用いて特定したSARS-CoV-2感染と診断された全患者を対象とした。検査陽性日が2022年3月26日から8月25日の間にあり、最低28日間のフォローアップが可能な患者を対象とした（n=28 167；付録1 p5）。2022年3月11日まで、ニルマトルビル-リトナビルによる治療を受けた患者は、University of Colorado Healthの電子カルテを通じて特定された利用可能な患者の10％未満であり、3月26日から、これらの利用可能な患者の25％以上を構成していた。データがまばらになるのを避け、時間内に適切な傾向マッチングを行うため、コホート組み入れ日を2022年3月26日に実施しました。この時期、ニルマトルビル-リトナビルは容易に入手可能であり、SARS-CoV-2の優勢な変種はオミクロンであった。電子カルテデータに基づく緊急時使用承認適格条件を記録していない患者を除外しなかったのは、すべての適格条件が一貫して得られなかったためである。主な除外基準は以下の通りである。モルヌピラビルの注文または投与、他のSARS-CoV-2モノクローナル抗体または抗ウイルス剤の投与（ベブテロビマブ、ソトロビマブ、チキサゲビマブ-チルガビマブ［SARS-CoV-2陽性試験日から10日以内］、外来レムデスビルを含む）、SARS-CoV-2陽性試験日の10日以内、または外来レムデスビルの投与。n=5676）、入院中のSARS-CoV-2陽性、ニルマトルビル-リトナビル投薬指示時に入院中、ニルマトルビル-リトナビル投薬指示日と同日の退院（n=993）、ニルマトルビル-リトナビル投薬指示日の10日以上前にSARS-CoV-2陽性（n=5）であることがわかった。SARS-CoV-2陽性が観察されたのと同じ日に入院または死亡した患者は、研究期間中に自宅での自己検査が一般的に行われていたことから、最初の陽性反応の後に一時的に留保した。
参加者の性別は、患者から報告された電子カルテの法的性別で定義した。選択肢は男性または女性であった。
手順
抗ウイルス治療を受けるかどうかは，米国国立衛生研究所（NIH）のCOVID-19ガイドラインを反映した臨床ガイダンスに基づいて患者と臨床医が決定した15。簡単に言えば，症状が現れてから5日以内に高リスクで，薬物相互作用や併存疾患による禁忌がない非入院成人のCOVID-19にはニルマトルビル・リトナビルが好ましい治療であるとした。ニルマトルビル-リトナビル併用療法は、ニルマトルビル300mg（中等度腎障害の場合は150mg）およびリトナビル100mgを1日2回、5日間経口投与するものである。
注目すべきは、ニルマトルビル-リトナビルによる治療を受けた患者のほとんどが、医療システムの電子カルテにSARS-CoV-2陽性反応日を記録していなかったことである。ニルマトルビル・リトナビルの処方にはSARS-CoV-2検査陽性が必要であるため、これらの患者の検査は自宅または医療システム外の場所で行われたと推測された。SARS-CoV-2検査陽性後、多くの患者が当日または翌日に抗ウイルス治療を受けたため、解析のために、記録されたニルマトルビル-リトナビル注文日の1日前のSARS-CoV-2陽性検査日（指標日）を主要解析に使用した。
潜在的な交絡因子に関するバランスをとるため、治療状況をアウトカムとしたロジスティック回帰による最近傍傾向マッチングを用いた16, 17。しかし、未治療患者の少なさ（付録1 pp 11-13）を考慮して、バイアスを最小化しつつ精度を最適化するためにオースティンが推奨するアプローチと一致させ、1-31：1の治療/未治療患者マッチングの比率、合計16 529のマッチコホートサイズとなった18。傾向モデルには、バイナリ年齢（65歳未満 vs 65歳以上）、性別、バイナリ人種・民族（非ヒスパニック系白人 vs その他の人種・民族）、保険状況、免疫不全状態、肥満状態、免疫不全状態および肥満以外の併存疾患の数、感染時のワクチン接種数、SARS-CoV-2陽性検査日のカテゴリ週が含まれている。共変量データの欠損のためニルマトルビル-リトナビルによる治療を受けた患者を除外し、推奨される0-2のキャリパーを使用し、さらに3043人の患者（ニルマトルビル-リトナビルによる治療を受けた1892人の患者、付録1 pp 8-9）を除外した19。残りの標準化平均差が0-1を超える変数は、残留アンバランスを考慮してすべての結果モデルで調整した20。非対象サンプルと対象サンプルの比較は、付録1（pp 12-13）に示す。
変数の定義
入院は、電子カルテに記録されたすべての入院または観察入院と定義した。未治療の患者についてはSARS-CoV-2陽性の同日または翌日、治療中の患者についてはニルマトルビル-リトナビルの注文日以降に発生した最初の入院を選択した。救急外来受診は、入院や観察の有無にかかわらず、救急外来を受診したものと定義した。ニルマトルビル・リトナビルによる治療を受けた患者については、ニルマトルビル・リトナビルの治療が初回救急外来受診時に処方されることが多いため（したがって、治療失敗の結果とは考えない）、ニルマトルビル・リトナビル注文日から少なくとも1日後に発生した最初の救急外来を選択しました。COVID-19の重症度を、重症度の低い方から順に、補助酸素なし、標準（鼻カニューレまたはフェイスマスク）酸素、高流量鼻カニューレまたは非侵襲的換気、侵襲的機械換気の順に受けた呼吸サポートの最大レベルと定義した21。
共変量には、治療状況、年齢（歳）、性別、人種および民族、保険状況、肥満状況（肥満でない対肥満）、免疫不全状況、併存疾患の数、3段階のワクチン接種状況（なし、1回、2回）、オミコン下位変数期間（BA.4またはBA.5）などが含まれていた。併存疾患（肥満、高血圧、心血管疾患、糖尿病、肺疾患、肝疾患）の電子カルテによる証拠は、Charlson and Elixhauser Comorbidity Indicesに基づき、免疫不全状態は、以前に報告したようにコード化した（付録1 p10）14。ワクチン接種の状況は、観察されたまたは推定されたSARS-CoV-2陽性検査日の前に行われたワクチン接種の回数（なし、1回、2回、3回以上）によってさらに分類された。州全体のウイルス株データに基づき，2022年6月19日以降にSARS-CoV-2陽性反応が観測または推定された患者は，州全体のBA.4またはBA.5の割合がその日までに50％を超え，2022年7月10日までに90％以上になったことから，オミクロBA.4またはBA.5期間にあると考えた（付録1 p6）22．
アウトカム
主要アウトカムは、SARS-CoV-2検査陽性後28日以内の全原因入院とし、検査日の観察または推定に基づくものとした。副次的アウトカムとして、COVID-19に関連する28日間の入院を以下のいずれかに該当するものと定義した。COVID-19 International Classification of Diseases-10コード（U07-1，J12-82，M35-81，Z20-822，またはM35-89），入院中のレムデシビルの投与，または何らかの補助酸素の使用とした．その他の副次的アウトカムには、28日間の全死因死亡率、入院サブセットにおける入院期間と集中治療室入院のオッズ、28日間の全原因救急外来受診率が含まれた。入院患者群では，探索的アウトカムとして，呼吸補助の最大レベルに基づく疾患の重症度と院内死亡率が設定された．
統計解析
治療と28日入院、28日死亡、28日救急外来受診との関連をFirthのロジスティック回帰を用いて評価し、両側p値が0-05未満を多重比較の調整なしに統計的に有意とみなした。Firthのロジスティック回帰（Rパッケージlogistfバージョン1.24）は、低いイベント率と完全分離に関連する推定の問題に対処する。23、24、25 すべてのモデルは、年齢、性別、人種と民族、保険の有無、肥満状態、免疫不全状態、追加の併存疾患の数、ワクチン接種数、オミコン亜変量で調整されていた。SARS-CoV-2陽性反応から全原因入院および全原因救急外来受診までの時間を推定するために累積罹患率プロットを当てはめた。電子カルテで追跡されたSARS-CoV-2検査結果や治療のために医療機関にかかる前に，迅速抗原ホームテストが頻繁に使用されているため，これらの曲線の解釈には注意が必要である．28日間の入院の副次的アウトカムについては、治療と集中治療室への転院のオッズとの関連を評価するために、調整ロジスティック回帰を当てはめた。さらに，在院日数の差を評価するために，調整済み負の二項回帰をあてはめ，アウトカムにおける過分散を考慮した調整済み罹患リスク比（RR）を報告した。修正ポアソンモデルと修正負の二項モデルを比較するために尤度比検定を行い、過剰分散の検定ではポアソンモデルにおける推定分散は5-6であった（p＜0-0001）26。入院患者数が少ないため、呼吸器疾患の重症度と集中治療室の入院期間に関する記述統計のみを提示した。
我々は、関心のあるすべての変数についても調整した相互作用モデルを当てはめることで、関心のある8つのサブグループに対する調整後治療効果を推定した。対象としたサブグループは、バイナリ年齢（65歳未満 vs 65歳以上）、バイナリ肥満状態（肥満でない vs 肥満）、3段階の免疫不全状態（免疫不全でない vs 軽度免疫不全である vs 中重度免疫不全である）、であった。合併症の数の2値（0-1 vs ≥2）、ワクチン接種状況の2値（0-2 vs ≥3）、3レベルのワクチン接種状況（0 vs 1-2 vs ≥3）、オミクロン亜変量期間（BA前. 4 とBA.5前、BA.4とBA.5中)であった。
我々は、一次解析を異なる仮定で行い、その後の傾向マッチングで繰り返す感度解析をいくつか行った。最初の感度分析では、電子カルテ由来の緊急時使用許可条件に関するデータを持つ患者のみを選択した（付録1 pp 14-16）。ニルマトルビル-リトナビルによる治療を受けた患者のSARS-CoV-2陽性日を決定する第二の方法として、治療開始と想定SARS-CoV-2陽性日の間に3日間の差をインプットし、在宅検査陽性結果と処方治療間の一定の遅れ（例えば週末）を考慮した（付録1 pp.17-20）を実施した。さらに、4つのポストホック感度分析を行った。まず、ニルマトルビル・リトナビルは重度の腎機能障害や肝機能障害のある患者には禁忌であるため、一般的に体調の良い患者がニルマトルビル・リトナビルで治療され、治療効果にバイアスがかかる可能性があることです。腎疾患と重度肝疾患のある患者を除外した（付録 1 pp20-21）。また、ニルマトルビル-リトナビル投与患者において、SARS-CoV-2検査日の欠測の割合が高かったため、検査日が観測された患者のみを対象とした感度分析も行った（付表1 pp21-23）。また、検査陽性またはニルマトルビル・リトナビル投与命令と同日に入院した患者が治療効果を得る時間があったという仮定に対する検証として、SARS-CoV-2検査陽性またはニルマトルビル・リトナビル投与命令と同じ暦日に入院した患者を除外した分析を行った（付録1 pp.23-25）。最後に、バイアスの可能性を低減する1:1の傾向マッチング比を用いて主要コホートを評価した（付表1 pp 25-26）16。
すべての統計解析は、R統計ソフト（バージョン3.6.0）を用いて行った。
資金提供者の役割
本研究の資金提供者は、研究デザイン、データ収集、データ解析、データ解釈、報告書の執筆において何ら役割を担っていない。
結果
2022年3月26日から8月25日の間にSARS-CoV-2に感染した患者28167人のうち、21493人が本試験の組み入れ基準を満たした。9881人がニルマトルビル・リトナビルによる治療を受け、11612人が未治療であった（付録1 p5）。ベースライン特性では、ニルマトルビル・リトナビル群では未治療群より高齢、メディケア保険加入率が高く、併存疾患数が2以上多いなどいくつかの重要な違いが見られた（付録1 p11-13）。傾向マッチング前の傾向分布にはかなりの重複が見られた（未治療群平均0-405[SD 0-165]、治療群平均0-530[0-164]）。傾向スコアマッチングの結果、主要解析対象は16,529例（ニルマトルビル-リトナビル投与群7168例、未投与群9361例）となり、測定されたほとんどの予後因子について変数の標準化平均差は同等でした（付録1 p9）。標準化平均差が0-1より大きい共変量は、年齢、免疫不全の状態、併存疾患の数、週数であった。傾向適合させた主要なコホートの特徴を表1に示す。ニルマトルビル-リトナビル投与群では、重症COVID-19への進行リスクが高い患者の特徴が概ね反映されていました。ニルマトルビル・リトナビルによる治療を受けた患者のうち、2298人（32-1％）が65歳以上、1015人（14-1％）がヒスパニックまたは非ヒスパニック黒人、1924人（26-8％）が肥満、1768人（24-6％）が免疫不全、2186人（30-5％）が2つ以上の他の併存疾患を持っていました。
ニルマトルビル・リトナビルによる治療は，抗ウイルス剤治療を行わない場合と比較して，28日間の全原因入院のオッズが有意に低かった（7168例中61例［0-9％］対9361例中135例［1-4％］，調整オッズ比（OR）0-45［95％CI 0-33-0-62］，p＜0-0001；表2，図1）．我々の定義によれば，196件の入院のうち156件（79-6％）がCOVID-19関連とされ，このサブセットの中で，ニルマトルビル-リトナビル治療を受けた患者の28日間入院のオッズは，抗ウイルス治療を受けない場合と比較して，主要な全原因入院アウトカム（7168人の47［0-7％］ vs 9361人の109［1-2％］；補正OR 0-40［95％ CI 0-28-0-57］; p<0-0001）に近いものだった．
ニルマトルビル・リトナビルによる治療は、未治療の患者と比較して、28日間の全死因死亡率を有意に低下させました（7168人中2人［0％未満］ vs 9361人中15人［0-2％］、調整後OR 0-15［95％ CI 0-03-0-50］；p=0-0010; table 2）。さらに、我々のコホートの入院患者のサブセットにおいて、ニルマトルビル-リトナビル治療は、未治療群と比較して平均在院日数の短縮と関連していた（3-4日［SD 3-9］対5-2日［7-9］、調整済みRR 0-70［95％CI0-53-0-93］、p＝0-013）。ニルマトルビル-リトナビル投与群では、高流量鼻腔酸素の使用、侵襲的人工呼吸の必要性、死亡の発生率が未投与群と比較して低かった（61例中5例［8-2％］ vs 135例中17例［12-6％］）ものの、イベント率が低かったため推論統計は実行できなかった（図2）。
電子カルテ由来のコホートでは，救急外来受診を必要としないCOVID-19関連症状を追跡できなかったため，ニルマトルビル-リトナビル投与後の臨床的に重要な再発の代用として，最初の診断および治療決定後に発生した救急外来受診を用いた．SARS-CoV-2検査陽性から救急外来受診までの時間は，重度の再発効果で予想される5日間のニルマトルビル-リトナビル治療終了後の救急外来受診の正の抑揚を視覚的に示さなかった（付録1 p7）。全体として、ニルマトルビル-リトナビル群は、未治療の対照群と比較して、28日以内の救急部受診のオッズが低かった（7168例中283例［3-9％］ vs 9361例中437例［4-7％］、調整OR 0-74［95％ CI 0-63-0-87］；p=0-0002、表2）。
サブグループのうち、65歳未満と65歳以上（pinteraction=0-25）、免疫不全状態（pinteraction=0-80）、肥満（pinteraction=0-86）、ワクチン接種状況（1～2回接種pinteraction=0-74、3回以上接種pinteraction=0-99、図3）では治療効果が同等であった。BA.2、BA.2.12.1株優位の時期（4488例中54例［1～2％］）とBA.4、BA.5株優位の時期（4873例中81例［1～7％］）には未治療患者の入院率が明らかに異なるが、特筆すべきはBA.4、BA.5株の出現前（つまり、BA.2とBA.2.12.1）でもBA.4、BA.5優位時期（0～72％）と治療効果の同調であることであった。併存疾患の数によってのみ治療効果が異なり、他の併存疾患が0～1つの患者は、他の併存疾患が2つ以上の患者と比較して、28日間の全原因入院に対するニルマトルビル-リトナビル治療の効果が減弱した可能性があった（調整後OR 0-68［95% CI 0-41-1-12］ vs 0-37［95% CI 0-25-0-54］、pinteraction=0-060、図3）。
すべての事前指定および事後感度解析は、1:1傾向マッチングから得られたコホート（調整後OR 0-44 [95% CI 0-32-0-59]）を含む主要解析と概ね一致した（表3；付録1 pp 14-26）。SARS-CoV-2検査（未治療群）またはニルマトルビル-リトナビル投与（ニルマトルビル-リトナビル群）の観察日と同じ暦日に入院した患者を除外すると、一次コホート分析（95％CI 0-33-0-62）の信頼区間の範囲内で点推定値（調整後OR 0-58［95％CI0-42-0-81］）が得られ、同様の治療効果があることが示唆されました。
考察
米国コロラド州の BA.4 および BA.5 を含む SARS-CoV-2 オミクロン優勢期に，ニルマトルビル・リトナビル投与は，無投与と比較して主要アウトカムである 28 日間の全原因入院および 28 日間の COVID-19 関連入院の発生率を低下させた．高リスクの外来患者に対するニルマトルビル-リトナビル投与は、28日間の全死亡および集中治療室入院の減少によって証明されるように、COVID-19の重症度の減少とも関連していた。COVID-19の重症度の低下、ワクチン接種率の上昇、症状発現後の治療開始までの時間のばらつき、および実臨床試験で規定された5日間レジメンの遵守率が低いことが、主要なEPIC-HR試験と比較して本研究でニルマトルビル・リトナビルの効果が減少した理由かもしれません2。これらの要因にもかかわらず、ニルマトルビル・リトナビルは高リスクの患者とSARS-CoV-2の臨床的関連性が高いサブグループで有意な効果と関連していることが確認されました。さらに、今回のデータは、BA.4およびBA.5オミクロン亜型の優勢な時期の高リスクの外来患者におけるニルマトルビル・リトナビル治療の有効性を支持する最初のデータとなると考えています。
ニルマトルビル・リトナビル投与は、投与後28日間の緊急外来受診を、マッチさせた未投与の患者と比較して少なくしており、これは、ニルマトルビル・リトナビル投与後5〜15日間の緊急外来受診や入院の発生頻度が1％未満であったMaldenらのシングルアーム試験6を発展させた知見である。本データは、治療群と未治療群におけるリバウンドの全体的な頻度を推定することはできませんが、ニルマトルビル・リトナビル治療群において、救急外来受診を要する臨床的に重要な再発の頻度は高くないという安心感を与えてくれるものです。
今回の結果は、ニルマトルビル・リトナビルがin vitroでオミクロン変異体を中和し、高リスクの外来患者や重症度の低い入院患者の治療に有効であるという知見を支持するものです。特に、Abelらの研究では、65歳以上の高リスクのCOVID-19陽性外来患者のみがニルマテルビル・リトナビル投与後に入院が減少し、調整ハザード比は0-21となったが、65歳未満の患者には効果がなかったようである7。この相違は、若年患者における入院の閾値を含む設定の違い、人口の違い、BA.4やBA.5の出現、またはその他の未測定因子に起因している可能性があると考えられる。
この研究にはいくつかの限界がある。入院データは、人種や民族の代表性は比較的低いが、学術病院や地域病院において都市部と農村部の環境をよく表しており、州内で最大の医療システムである単一の医療システム内でのみ収集されたものである。さらに、このデータセットでは症状の持続時間が不明であったため、FDAの緊急時使用許可に基づきニルマトルビル・リトナビルによる治療を受けた患者の5日以内の症状発現を確認することはできません。単一の医療システムの電子カルテを使用しているため、治療やほとんどの転帰が別の場所で行われた可能性があり、誤分類につながる可能性がある。しかし、州全体のデータがあるため、死亡率の転帰は包括的である。未治療の患者とニルマトルビル・リトナビルによる治療を受けた患者の医療システム内での入院傾向はほぼ同じであると予想されるが，未治療の患者がこの医療システム外で入院する傾向が強かった場合，あるいはニルマトルビル・リトナビルを処方された患者が処方内容を満たしていなかったり，処方された治療の5日分をすべて服用しなかった場合，我々の結果が帰無値に偏っている可能性がある．傾向マッチングは複数の測定変数にわたって有効であったが、残留交絡や未測定の交絡因子が残っている可能性がある。
SARS-CoV-2の検査結果欠落率は高く、このコホートではバランスが悪く、ニルマトルビル-リトナビルによる治療を受けた患者の大部分は、我々の医療システムにおいて検査結果が得られないまま治療を受けていることがわかった。これは、パンデミック発生時に、有症者が自宅でSARS-CoV-2抗原の迅速検査を行い、その結果を医療機関に報告し、医療機関がニルマトルビルや他の抗ウイルス剤を処方していたため、見逃しが多くなったものと推測している。そこで，nirmatrelvir-ritonavir投与群の患者については，nirmatrelvir-ritonavirの注文日と地域の診療パターンから検査日を推定し，nirmatrelvir-ritonavir投与日と陽性検査日の差を3日として感度分析を実施したところ，陽性検査日はnirmatrelvir-ritonavir投与日の3日前になっていた．SARS-CoV-2陽性検査日が確認された患者のみを対象としたコホートによるポストホック感度解析では、主要コホートよりも70％小さく、ニルマトルビル・リトナビルと28日間入院の減少との関連についての点推定値は統計的に有意に達しなかった。前回の解析とは異なり、検査方法の変更のため、陽性が判明した日の入院を除外しなかった13。これらのアプローチは、イベント発生までの時間分析の初期にバイアスをもたらす可能性があり、そのため累積発生率曲線は慎重に解釈されるべきである。しかし、陽性反応またはニルマトルビル-リトナビルの注文と同日に入院した患者を除外したポストホックの感度分析では、点推定値がわずかに高くなったものの、全体としては主要なコホート分析と統計的に類似した結果が示されました。
結論として、実データを用いた本試験では、COVID-19の高リスク外来患者において、ニルマトルビル・リトナビル投与は、オミクロン期（BA.4およびBA.5期間を含む）に28日間の入院および28日間の全死亡を大幅に減少させることが示された。また、ニルマトルビル・リトナビル投与後のリバウンド症状が重篤化することはほとんどないと思われることは、心強いことです。BA.4亜型およびBA.5亜型を含むオミクロン期間中の非入院患者に対するニルマトルビル・リトナビルの有効性を示唆した初めてのデータであり、ニルマトルビル・リトナビルがSARS-CoV-2に急性感染した成人の第一選択薬として継続されることを支持します。
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追記
時は流れ、R6年３月 またコロナクラスタ対応・・・・
そんな中で、ラゲブリオ意味ないじゃん、というニュース記事が。
https://news.yahoo.co.jp/expert/articles/9558db7a9a8fcb3fdd89aca1958ba827c2c1072b
このNOTEの上の方でも書いてあるpanoramic試験のことが書いてある（今更かよという感じがしますが・・・私のメモは１年以上前だ・・・）
上に書いてあるNIPHの報告書は以下
政治家よ、、、こういう点こそ政治主導を発揮して、早急に保険から外すとかやってくれよ。こここそ政治主導でスピード感だよ。データもそろってるやん。国民にしっかり説明すれば、医療費の節約にもなるから支持率上がると思うが。チャンスじゃないのか・・・・医療系の学会も何しているんだ・・・感染症学会、内科学会、、、学会だけではなく、医師会も言う立場じゃないのか。。。社会のエスタブリッシュ組織のおじさんたち、動いてくれよ・・・・