乳がん検診の権威、ドイツのクール教授は、2023年の最新論文で何を述べているか
ドイツのクール（Kuhl）教授は、造影剤を使ったMRIを用いて乳がん検診を始め、乳がん検診の世界に新風を巻き起こしています。
最近の論文で、乳がん検診（及び治療）の現状と、将来について述べられましたので、DeepLの自動翻訳結果でこれをご紹介します。
論文における重要なポイント
マンモグラフィー検診
低リスクの女性や乳腺が萎縮した女性など、ごく一部の女性にのみ行われるようになるだろう。
造影マンモグラフィによる検診
造影MRIのほうが優れているので、造影マンモグラフィを正当化するのは難しいだろう。
将来の検診（拡散強調画像やMRIフィンガープリンティング）
最終的には、新しい拡散強調画像法やMRIフィンガープリンティングなどの非造影MRI技術が、現在造影剤が提供している機能情報に取って代わるだろう。
（冒頭の写真は、私がKuhl先生のところへ行って、夜のレストランで説明したときのものです。）
乳がんの検診、診断、治療の将来像について
クリスティアン・K・クール
原文はこちらです。重要と私が考える点について太字にしてあります。
（DeepLの自動翻訳結果なので、詳細については原文を参照してください）
はじめに
Radiology誌創刊100周年を記念して書かれたこの論説では，今後20～30年の乳房画像診断の将来について論じている。乳癌検診、診断、治療指導における現在の問題点と今後の方向性（表）などを取り上げている。
乳がん検診
乳がん検診の現状
乳がんは、欧米の女性で最も多いがんです(1)。米国やほとんどのヨーロッパ諸国では、質が保証された乳がん検診プログラムが確立されています。しかし、乳がんは、検診参加者を含むこれらの国々の女性におけるがん死亡原因の第1位または第2位を占めています（1,2）。このことは、マンモグラフィースクリーニングが、あまりにも多くの女性にとって十分でないことを物語っています。乳がんによる死亡率を減らすためには、早期発見を大幅に改善する必要があるのです。
現在の検診が、主に過剰診断や偽陽性を批判されているのは驚くべきことだ。
一番問題なのは検出能が低いこと（過小診断）である。
これらの事実を考慮すると、現在の検診が主に偽陽性診断と低悪性疾患の過剰診断のために批判されているのは驚くべきことです(3)。実際には、現在の乳房検診の大きな問題は、過小診断にあります。乳がんによる罹患率や死亡率を防ぐのに十分な早期のがん発見ができないことです。
体系的な検診による早期診断は、すでに転移段階にあるがんの診断を回避するのに役立ちます。しかし、その利点はそれだけではありません。早期診断では、クローン進化や多様化が起こる前にがんを発見することもできるのです。クローンの多様化は、生物学的に穏やかながん細胞を脱分化（正常細胞の特徴を失うこと）させる可能性があるため、これは重要なことです。このように、クローンの多様化は、細胞の増殖と転移を促進します(4)。また、クローンの多様化は、がんが標的治療から逃れるための耐性細胞クローンの発生確率を高めます。したがって、「全身標的治療が有効な時代だから、スクリーニングの必要性は低下する」というのは、原因と結果を混同しています。標的治療が成功するのは、より多くの患者さんが早期であるからです。早期がんの診断と最新の標的治療戦略は、相乗効果をもたらすものであり、競合するものではないのです。
これからの検診 リスク層別化、個別化
乳がん検診は個別化されるようになります。マンモグラフィ検診に対する現在の画一的なアプローチは放棄されるでしょう。その代わりに、女性はさまざまな乳がん検診の経路を持ち、年齢を重ねても同じ経路をたどることはないでしょう。
個別化された乳がん検診には、特定の画像診断法で見えないがんの可能性を含め、各女性の乳がん発症の短期および中期のリスクに関する正確な情報が必要である。このようなリスク評価方法は、集団レベルで利用可能でなければなりません。そう遠くない将来、私たちはこの目的のために画像診断を利用することになるでしょう。マンモグラム（5-7）やMRI（8）などの機能的手法から取り出される特徴量は、個々の女性のリスクについて驚くほど正確な情報を提供します。現在、マンモグラフィーの人工知能（AI）ベースの解析は、Tyrer-Cuzickリスクモデルのような個人歴や家族歴に基づく従来のリスク評価モデルをすでに上回っています。Tyrer-Cuzickモデルとは異なり、AIに基づく画像検査のリスク評価は、異なる民族間でより強固であると思われ、診察も必要なく、多くの個人が知らないかもしれない情報にも依存しません(7)。
このような画像診断に基づくリスク評価は、体液（例えば、血液、尿）を採取して循環癌DNAを探すリキッドバイオプシーによって得られる予測的なゲノム情報によって修正されることになります。このようなリキッドバイオプシー法はまだ初期段階にあり、その精度は早期癌の診断を可能にするには不十分です。むしろ、これらの方法は、現在の前立腺特異抗原（PSA）スクリーニングと同様に、がんの存在を確認または否定するために強力な画像診断を受けるべき、リスクの高い集団を定義するために使用されています（9）。現在、大規模なランダム化比較試験が進行中です（10）。
詳細なリスク評価は、検診の開始と終了の時期に関して、現在の年齢ベースの基準を克服するのにも役立ちます。例えば、現在50歳未満の女性は検診から除外されています。しかし、乳がんはこのグループの主要な死因である。実際、40歳から50歳の間に乳がんと診断された女性のうち、現在検診を受けている人よりも多くの人がこの病気で亡くなっています。したがって、これらの若い女性に、より効果的な乳がん検診方法を提供することは、女性人口全体における生命年数喪失の主な原因を回避するために不可欠です。
これからのスクリーニング 方法
将来、将来的には、マンモグラフィ検診は、低リスクの女性や乳腺が萎縮した女性など、ごく一部の女性にのみ行われるようになるでしょう。機能的な、おそらく血管新生に基づく画像診断法が人口規模で使用されるようになるでしょう。現在、造影マンモグラフィ（CEM）（11）と（短縮/abbreviated）造影乳房MRI（12）がその主要な候補である。興味深いことに、CEM検診については、原著論文よりもメタアナリシスが多く発表されているようです。一方、造影MRI検診については、ランダム化比較臨床試験によるエビデンスがあります(13)。新しいデータは、造影MRIがCEMより優れていることを実証しています(14,15)。したがって、健康な人を電離放射線に曝すことなく優れた診断情報が得られるのであれば、CEMの使用を正当化することは困難です。また、女性自身もMRIのように乳房圧迫を必要としない画像診断法を好むでしょう。CEMでは、100-120mLのヨード系造影剤を注入するため、副作用や造影剤による腎症の発生率が知られています。私達は、造影MRIでは、安定した（つまり沈着しない）高緩和性ガドリニウムキレート（16）または鉄系造影剤（17）をｍ2～3mL以上使用しません。中期的には、AIの使用により造影剤の必要性はさらに減少します（18）。最終的には、新しい拡散強調画像法やMRIフィンガープリンティングなどの非造影MRI技術が、現在造影剤が提供している機能情報に取って代わるでしょう(19,20)。
そう遠くない将来、大量の検診をサポートするために最適化された乳房専用MRI装置が、検診を受ける人々に快適な体験を提供するようになります。これらの磁石は軽量で、設置が容易で、騒音が少なく、冷却にヘリウムを必要とせず、トースターと同程度の電力で済むようになるでしょう。
今後の治療指針
局所治療
精密画像診断の方法は、乳がんの局所治療を改善し、乳がんを縮小させるのに役立つ。現在の乳房温存療法は、すべての患者に対して、腫瘍のないマージンが得られるまで手術を行い、その後、全乳房放射線療法、さらに少なくとも抗ホルモン療法や化学療法を行うものです。これは、多くの患者さんにとってかなりの過剰治療となります。例えば、放射線療法は将来の乳房内再発を回避するのに役立つが、私の知る限り、生存率に対する効果を説得的に証明したことはありません(21,22)。局所再発の予防という目的を考えると、医療従事者が乳房温存術を受けるすべての患者に対して放射線療法を主張する一方で、同じ乳房や反対側の乳房に新たに発生した癌について知るためにMRIを使用しないことを選択するのはありえないことです。PROSPECT（Post-operative Radiotherapy Omission in Selected Patients with Early Cancer Trial）は、この点で画期的な試験です。この試験は、MRIを利用して、真に孤立性病変を有する患者を選別し、放射線療法を回避した最初の試験です。この試験はまた、これらの追加癌の一括切除で十分であること（多中心性病変には乳房切除は必要ない）、この追加病変の一括切除により、放射線療法に関係なく局所制御が改善することを実証しています（23）。
今後、乳癌治療の主流が手術になった場合、複雑な画像情報を手術室に反映させる方法を根本的に改善し、外科医が術中にこの情報を使って切除断端を決定できるようにすることが不可欠でしょう。現在われわれが使っている粗雑な局在診断法（シード、ワイヤー、ブラケットなど）は、画像診断の進歩にまったく追いついていません（24）。
乳癌の外科的治療の必要性は、検診と全身治療の有効性の増大により、さらに低下すると思われます。最終的には、手術は画像誘導下での（真空）焼灼術に取って代わられるでしょう（25,26）。
全身治療
個々の癌の生物学的な侵襲性に合わせて全身治療をより良く調整するために、信頼性の高い予測・予後情報が必要である。これまでのところ、このような情報は病理組織学的およびゲノム学的な特徴に基づいています。しかし、がんの臨床的な "パフォーマンス "は、がん自身のリソース（すなわち、ゲノム）によってのみ決定されるわけではありません。むしろ、がんはその微小環境によって大きく左右される(27)。マルチパラメトリックMRI（28）や乳房専用PET/MRI（29）などの機能的画像診断法は、自然環境における「生きた」がんの性質（ゲノム）と育成（環境）の相互作用を捉え、小さな断片だけでなくがん全体についてこれを行うことが可能です。このような腫瘍の表現型をAIで解析することで、ゲノムベースのプロファイリングを補完する予測・予後情報を提供することができます（30）。
全身MRIや全身（long axial FOV）PETのような新しい強力な全身ステージング法（31）は、医薬品の臨床試験で患者の層別化に組み込まれるまでは、全身治療の指針として広く使われることはないでしょう。
免疫腫瘍学という新しい分野では、抗がん免疫療法と局所非熱焼灼療法を組み合わせて、細胞内がん抗原の放出と局所炎症作用を促進させることができる。後者は、T細胞を活性化する樹状細胞をがん部位に集積させます。前者とともに、強力な全身性抗がん剤免疫化が起こり、免疫逃避機構を克服するのに役立つ可能性があります。このように、局所的かつ低侵襲な介入治療により、全身のコントロールが改善され（32）、遠い将来には、有効な抗がん剤ワクチン（例えば、メッセンジャーRNAベースのワクチン）（33）が開発されるかもしれないのです。
これからの研究
検診
乳房放射線科医は、スクリーニングの改善への道を開くために、適切なエンドポイントを有する無作為化比較試験が必要であることをよく認識しています。しかし、最新の画像診断法を用いて有意義な結果を評価するための試験を行う場合、国や超国家レベルでしか調達できない資金が必要となります。つまり、これが乳房画像診断の臨床研究を妨げる要因であり、私たちが提供する必要のあるエビデンスの種類に対する無知なのです。
残念ながら、腫瘍学の分野と異なり、放射線医学の分野ではランダム化比較臨床試験を実施する産業が存在しません。この点では、米国を拠点とするCancer Research Group ECOG-ACRINが役立っています。しかし、必要な臨床試験のための資金を確保するためには、他の国も同様の研究プラットフォームを立ち上げることが不可欠である。放射線学会は、国民の健康と医療費抑制のためにこのような臨床試験が重要であることを政策決定者に伝える努力をしなければなりません。
今後のスクリーニング試験において、放射線科医が運転席に座り、正しい結果指標を選択できるようにすることが極めて重要です。例えば、死亡率はスクリーニングを評価する上で適切なエンドポイントであるが、その評価には数十年の追跡調査が必要である。したがって、死亡率は今日のスクリーニング方法に関する疑問に答えるための有用なエンドポイントではありません。したがって、代用エンドポイントを代用として用いるべきである。これには注意が必要である。重要なのは、新しいスクリーニング法で発見された追加のがんが、本当に過小診断を減らすのか、それとも過剰診断が増えるだけなのかを整理することです。
治療
適切な評価指標の選択と必要なエビデンスの作成は、治療指針として用いられる診断法の臨床評価においても困難である。このことは、過去数十年間、個別化がん治療のための画像診断の統合にかなり失敗してきたことの説明となります。
乳房MRIを例にとってみましょう。MRIには、現在使われていない多くのユニークな能力があります。第一に、MRIの真の病変範囲を明らかにするユニークな能力は何十年も前から知られていたが、切除のガイドにはまだ使われておらず、その結果、再切除率が常に高くなります(24)。その代わりに、全乳房照射と抗ホルモン治療が、乳房内再発を防ぐために避けられないものと認識されています。第三に、全身治療に対する非応答者を早期に特定するためのMRIのユニークな能力は、MRIが適応型臨床試験で実施されたことがないため使用されていません。したがって、MRI診断にどう対処すべきかを示すガイドラインもない。最後に、全身 PET/MRI の転移性沈着物を検出するユニークな能力は、薬剤試験において転移のある患者とない患者を層別化するために使用されていません-したがって、全身治療の決定に関するガイドラインに含まれていません。実際、最近の治療ガイドラインでは、特定のがん亜型を除いて、病期分類の検査は全く推奨されていません。このように、乳がんは診断時にすでに "到達点 "を知るのではなく、局所がんの純粋な分子的特徴に基づいて治療方針を決定するようになってきているのです。今後、より成功するためには、放射線科医は腫瘍学協同研究グループや製薬会社と積極的に手を組み、臨床試験に最新の画像診断を取り入れる必要がある。このような努力の積み重ねが、分子生物学から画像情報がどんどん疎外されていくことを避けることにもなります。
放射線科医のセルフエンパワーメントとAI
放射線科医のセルフ・エンパワーメント
放射線科医は、スクリーニングや治療計画に画像を使用する診療ガイドラインを設定する際、自分たちの研究データの解釈を自分たちで行い、医学界をリードしていかなければなりません。現在、放射線科医以外（例えば、疫学者、医療経済学者、外科医、腫瘍学者）は、中立的な専門家として、この点では信頼できる判断材料として認識されているようです（34）。これは変えなければなりません。自分たちの臨床診療のために、エビデンスに基づくガイドラインを確立する責任を負わない臨床専門医は、他にないのです。腫瘍内科医は化学療法の使用に関するガイドラインを発行します。放射線腫瘍医は、放射線治療の使用に関するガイドラインを発行しています。しかし、誰もこれらの専門家の利益相反を疑うことはない。同じことが放射線科医にも想定されるはずです。
AIは状況をどう変えるか？
AIは、個々の女性のリスク予測やがんの表現型決定に用いられるだけでなく、すべてのスクリーニング検査の取得と解釈にも用いられるようになります。AIは、超高速MRI（35）の概念を利用することで、スクリーニング検査の画像取得を、おそらく数秒まで加速し、得られたデータを解釈するAIと組み合わされます。実際、アルゴリズムは、大幅に縮小された画像データから情報を回復するために使用され、おそらくk空間領域（つまり、人間には解釈できないデータ）からさえも直接回復することができるでしょう。放射線科医はAIの助けを歓迎すべきでしょう。スクリーニングでは、一人のがん患者を特定するために、数百の所見のない画像を読まなければなりません。これは非人間的な作業です。検索モードで「見つからない」ことがほとんどなのは、人間の本性に反しています。加齢に伴う予防検診の個別化・拡大が進む中で、放射線科医が失業することはないだろうし、私たちの画像診断以外の責務（noninterpretative responsibilities）が増えることは言うまでもありません。
これからどうするのか？
私が過去20年間に見てきた乳がん画像診断の変化を推定すると、何も変わらないということもあり得ます。放射線科医は、使いやすさと個人的な利便性のために、マンモグラフィ検診に固執し続けるかもしれません。何千人もの人が乳癌で亡くなっているのに、私たちは改善されたスクリーニング方法の使用の是非について、いつまでも結論を出さず議論し続けるかもしれません。何十万人もの患者が断端のために何度も手術を受けているのに、私たちは外科治療に最新の画像診断を使うことを勧めないかもしれません。私たちは、画像診断を治療指針として活用する機会を失い続けているのではないでしょうか。
私は、一緒に仕事をする機会に恵まれた熱心な新世代の放射線科医とともに、物事は変わっていくと楽観的に考えています。
それは私たち次第なのです。
私のコメント
ご存知の通り私は、DWIBS法（拡散強調画像（DWI）を改良した方法）を用いて、2018年から「無痛MRI乳がん検診（ドゥイブス・サーチ）」として、皆さんにお届けしています。この品質は、間違いなく世界最高性能レベルで、かつ、この原稿を書いた2023年2月時点では、私がすべての画像をチェックすることにより、「画質も診断も安定している」ことが重要な特長のひとつです。
この写真は、2017年に、私がクール（Kuhl）先生のいるアーヘン大学（Aachen大学）を訪れて、普通の拡散強調画像（DWI）と新しい拡散強調画像（DWIBS法）で、どのぐらい画質が違うのかを、その場でパラメータを入力し比較したものです。いきなり本番はさすがの私も緊張しますが、きわめて良い画像が得られました。
隣はDaniel先生。彼もMRIをスキャンできます）
従来法は矢印部分にアーチファクトがでていて、画質不良ですが、DWIBS法は良好な画質です。
将来の検診について述べられていますが、「最終的に」拡散強調画像やMRIフィンガープリンティングになると述べられていることにご注目ください。
この拡散強調画像（DWI）には、実はEUSOBIという団体で策定された撮像方法のコンセンサスがすでにありますが、私の意見はかなり異なります。いや、全然違うといってもよいです。なぜなら、このコンセンサスは、性能の悪いMRIも、性能の良いMRIもいっしょくたにして議論していますし、DWIBSではなく従来型DWIで行うこと（あるいは混在すること）を前提にしているからです。性能が悪いMRIでも、どのメーカーのMRIでも行うことを前提としていますから、必然的に、「最低限このぐらいは守ろう」という目安しかつくれません。これでは、質の良い検診はできないのです。このことは委員として参加している医師の間でもジレンマになっています。
そういうしがらみを敢えて捨てて、
良好なDWIBSが得られる、性能の良いMRIのみを用い、
検診を始める前にチェックとチューニングをして、
よく準備されたDWIBS法で撮像し、
品質を安定させるために努力をしている
という４点を達成した「無痛MRI乳がん検診」は、現時点において、すべてのことをバランスした上での現実的な最良の解決法であり、将来はそこに近づいていくると思っています。
リスクに応じた検診（リスク層別化検診）のことがでてきますが、この「無痛MRI乳がん検診」は、乳がん検診から遠ざかっていた人が好んで受ける事がわかっていて、その方たちはリスクが高いので、なにもしなくても「層別化」になっているという社会的意義があります。この意義は、実践してはじめて明らかになってきました。
世界に先んじて、ぶっちぎりに最高性能の、造影剤を使わない本当に人に優しい検査が、みなさんのお住まいの日本で受けられます。
日本は、すでに変わりつつあり、それは、技術を信じて早期導入してくださった病院のスタッフ、受診してくださったみなさんの応援によるものです。
心からの感謝を改めて申し上げるとともに、これからも応援をいただけますよう、お願い申し上げます。
関連記事
乳癌スクリーニング革命（１）〜クール教授と短縮MRI・遺伝子変異〜(2016/08/31)
乳癌スクリーニング革命（２）〜X線マンモグラフィと超音波検査の限界〜(2016/09/03）
ドイツ・アーヘン訪問 〜 非造影乳癌MRI検診の提案（2017/02/20)
ドイツ・アーヘン訪問（２） 〜 プレゼンとKuhl教授（2017/02/21）
※ 2016〜2017年に、上記のように熟考して、無痛MRI乳がん検診をはじめました。当時は、拡散強調画像を用いた検診はガイドライン違反だと言う方もいましたが（乳癌診療ガイドライン2015）、2018年にこの項目は削除されることとなりました。本当に正しいものはいつか認められる良い例だと思います。
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