[後編]ノルアドレナリン系経路を理解する

こんにちは、タンケ(@tanke_94pt)です！

[前編]セロトニン系経路を理解する　では、下行性疼痛抑制系におけるセロトニン系経路のお話を中心に活動電位や神経伝達、受容体などの生理学基礎の部分も含めて解説させていただきました。

今回はその後編でノルアドレナリン系経路についてです。

セロトニン系経路同様、ノルアドレナリン系経路も下行性疼痛抑制系や周辺機能にとって重要な部分になるところですので、少し苦手意識がある方などは是非読んでいただければと思います^^

個人的なこういうことではないか？といった考えも含まれますのでもし見当違いなことを話していた際はご指摘いただけると幸いです。

それでは本文に入りましょう！
(本文は全て無料でお読みいただけます)

●下行性疼痛抑制系の概観

ここは前編の導入部分の繰り返しになります。

下行性疼痛抑制系では大きく２種類の抑制性経路が存在します。

一つはセロトニン(5-HydroxyTryptophan:5-HT)が投射される経路です。

セロトニンが関わる経路は、

中脳中心灰白質(PeriAqueductal Gray：PAG)
　↓
吻側延髄腹内側部(Rostral Ventromedial Medulla：RVM)
　↓
大縫線核(Nucleus Raphe Magnus：NRM)
　↓
脊髄の背外側索(DorsoLateral Funiculus：DLF)
　↓
脊髄後角(Dorsal Horn：DH)

であり、セロトニン作動性ニューロン群は主に大縫線核(NRM)に存在し、脊髄後角に投射されると、同部のセロトニン受容体(5-HT receptor)と結びつくことで疼痛抑制効果を発揮します。

もう一つは、ノルアドレナリンが投射される経路です。

ノルアドレナリンが関わる経路は、

中脳中心灰白質(PeriAqueductal Gray：PAG)
　↓
背外側橋中脳被蓋(DorsoLateral Ponto-mesencephalic Tegmentum：DLPT)
　↓
青斑核(Locus Coeruleus：LC)
　↓
脊髄の背外側索(DorsoLateral Funiculus：DLF)
　↓
脊髄後角(Dorsal Horn：DH)

となります。

ノルアドレナリン作動性のニューロン群は橋から延髄にかけて幅広く存在していますが、もっとも重要な部位は青斑核(Locus ceruleus：LC)です。

青斑核からノルアドレナリンが放出され、脊髄の背外側索を下行し、脊髄後角のノルアドレナリン受容体であるα2受容体と結合することで疼痛抑制に関与します。

今回のnoteではこのノルアドレナリン系経路について少しだけ深掘りして見ていこうと思います！

まずはノルアドレナリンという物質の復習から見ていきましょう。

●ノルアドレナリンの復習

ノルアドレナリンはドーパミンやアドレナリンと同様にカテコラミン(カテコールアミン）の一つであり、生成の基はL-チロシンを基質としています。[1]

生成過程は、

L-チロシン(L-throsine)
　↓
L-ドーパ(L-dopa)
　↓
ドパミン(Dopamine)
　↓
ドパミンβ-ヒドロキシラーぜ
　↓
ノルアドレナリン(Noradrenaline)

となります。[1]

ノルアドレナリンを含有するニューロン群は主に橋・延髄に多く存在しており、中でも青斑核(Locus Coeruleus)が含有ニューロンが密集する最大の細胞群として知られています。

ノルアドレナリン含有ニューロンの軸索は中枢神経系の広範囲に投射されており、大脳皮質・扁桃体・視床下部・視床・小脳などに投射され、睡眠・覚醒・呼吸・循環などの調節を行なっています。[1]

末梢神経系におけるノルアドレナリンは交感神経系の節後ニューロンの神経伝達に関わる物質です。（ここでは割愛します）

その中でもノルアドレナリンは脊髄の後側索を下降し脊髄後角においてアドレナリン受容体と結合し疼痛調節を行う機能を持っています。

青斑核(LC)については「術後遷延性疼痛への理解を深める」の記事で基礎的な解剖を記事にしていますので宜しければそちらも見ていただければと思います。

●ノルアドレナリン受容体の復習

前編の方でセロトニン受容体についての復習を添えたのでここでもノルアドレナリン受容体について復習していこうと思います。

活動電位や神経伝達、イオンチャネルなどの内容は前編に記載させて頂いてますのでそちらも復習に使っていただけると幸いです。

●ノルアドレナリン受容体

上表は文献[2]を元に作図したものです。

ノルアドレナリン受容体には大きく分けてα・βの２種類が存在しており、α受容体はさらにα1受容体とα2受容体に分類されます。

前編で解説したように共役Gタンパク質がG i/oであれば抑制性に、Gsであれば興奮性に作用します。

では、Gq/11とは何なのでしょうか？
少し細かい話ですが、個人的に神経伝達においてとても重要だと感じている部分のお話をしたいと思います。

●共役Gタンパク質とは？

前編「セロトニン系経路」のところでもお話ししましたが、イオンチャネルの開口方法には"直接開口"と"間接開口"の２つがあり、直接開口ではイオンチャネル型受容体が、間接開口では代謝調節型受容体がそれぞれチャネルの開口に関与します。

代謝調節型受容体にはGタンパク質共役型受容体と受容体型チロシンキナーゼの２つがありましたが、この項ではGタンパク質共役型受容体を取り上げます。

共役Gタンパク質とは細胞内伝達においてスイッチの役割をしており、α・β・γの３種類が複合体として存在しています。

Gタンパク共役型受容体が不活性状態にあるときはこの３種類は複合体として存在しますが、神経伝達の際はGαがβ・γ複合体から遊離しその後の伝達に関与します。(この辺の機序はかなり細かくなってしまうので割愛します)

このGαには様々なリガンドが結合しますが、サブユニットによって作用は異なります。

Gαのサブユニットには[4]

◎Gsファミリー：アデニル酸シクラーゼを活性化しcAMP濃度を上昇させる
　　→Gαs、Gαolf
◎Gi/oファミリー：アデニル酸シクラーゼを活性を抑制する
　　→Gαi/o、Gαt、Gαgust
◎Gq/11ファミリー：ホスホリパーゼCを活性化しCaイオンを上昇させる
　　→Gαq/11
◎G12/13ファミリー：細胞骨格、細胞間結合などに関与する
　　→Gα12/13

などが存在します。

この分類から分かるようにGq/11のGタンパク質サブユニットはカルシウムイオンの濃度を上昇させることで脱分極を促進し、興奮性に神経伝達に関わることがわかります。

これらの予備知識を踏まえて、ノルアドレナリン系経路における鎮痛機序を見ていきたいと思います。

●ノルアドレナリン系経路による鎮痛機序

背外側橋中脳被蓋(DLPT)や青斑核(LC)から投射されるノルアドレナリン作動性ニューロンによる鎮痛機序の説には

①一次知覚神経終末のα2受容体を介した抑制
②α2受容体を介したGタンパク質依存性のカリウムイオンチャネル活性化による脊髄後角ニューロンの過分極による抑制
③抑制性介在ニューロンのシナプス前膜にあるα1受容体を介するGABAおよびグリシンの放出増加作用による抑制

の３つが言われています。[3]

まず鎮痛メカニズム
①一次知覚神経終末のα2受容体を介した抑制

α2受容体は神経伝達において抑制性に働くことが先述の内容からおわかりいただけたかと思います。

一次知覚神経終末のシナプス前終末からシナプス後ニューロンへ興奮性に痛覚伝達が行われている部位に下行性疼痛抑制シグナルがシナプス前ニューロンのα2受容体へ結合することで、興奮性の痛覚伝達に対して抑制性に働くことで、痛覚伝達を抑制するのが①の機序の一説になります。

続いて鎮痛メカニズム
②α2受容体を介したGタンパク質依存性のカリウムイオンチャネル活性化による脊髄後角ニューロンの過分極による抑制

メカニズム①におけるα2受容体は一次知覚神経終末に分布するものですが、ここでお話しするα2受容体は脊髄後角ニューロンに分布するものです。

脊髄後角(シナプス後ニューロン)では一次知覚神経終末から興奮性の痛覚伝達が送られてきており、脱分極が促進されています。

前編記事の活動電位の復習の章で

脱分極相→ナトリウムイオンの細胞内流入による
再分極相→カリウムイオンの細胞内流入による

と解説しました。

カリウムイオンチャネルが活性化することで脱分極が抑制されることで痛覚伝達を抑制するメカニズムがこれに当たると考えられます。

続いて鎮痛メカニズム
③抑制性介在ニューロンのシナプス前膜にあるα1受容体を介するGABAおよびグリシンの放出増加作用による抑制

こちらは一次知覚神経終末と脊髄後角ニューロンとのシナプス伝達に介在している介在性ニューロンに分布する受容体のことだと考えられます。

シナプス伝達に介在する抑制性介在ニューロンに分布するα1受容体(興奮性)がGABAやグリシンといった抑制性神経伝達物質の放出を促進することで一次知覚神経終末と脊髄後角ニューロンとの興奮性の痛覚伝達に対して抑制効果を発揮するというものだと考えられます。

鎮痛メカニズム①②に共通するのがα2受容体による作用を高めることでノルアドレナリンの効果を強く発揮できるようにするということですが、これは薬剤による作用にも応用されています。

次項では代表的なノルアドレナリン効果を高める薬剤効果の機序の一説について解説していこうと思います。

●ノルアドレナリン効果を高める薬剤

ノルアドレナリンに関わる薬剤として代表的なのが

◎プレガバリン/ガバペンチン
◎三環系抗うつ薬
◎セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)

などです。[3]

プレガバリンやガバペンチンなどは電位依存性カルシウムチャネルの活性化に関与するリガンドとして[6]、青斑核においてノルアドレナリン作動性ニューロンを活性化することで放出増加作用を有します。

三環系抗うつ薬やセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬はその名の通り、ノルアドレナリンが再取り込みされることを抑制することでノルアドレナリン濃度が減少することを抑制させる効果を有します。

"再取り込み抑制"とはどういったことなのでしょうか？

次章では、"再取り込み"について解説していきたいと思います。

●SNRIの効果のメカニズム

まず神経伝達において神経伝達物質はシナプス間隙においてシナプス後膜の受容体を結合し効果を発揮した後、その後も正常にシナプスを機能させるためには余っている神経伝達物質を除去しなければなりません。

興奮性の神経伝達物質がシナプス間隙に残り続ければ、常に興奮性の神経伝達が行われることになり、てんかん発作のような状態に陥ってしまいます。

これを防止するために、余った伝達物質は速やかに回収される必要があります。

これには大きく３つの機序が働きます[5]

①濃度勾配に従ってシナプス間隙から拡散する
②酵素によって分解される
③放出したニューロンの中に能動的に運び込まれるorグリア細胞に取り込まれる

今回の話で重要なのは③です。

例えば、グルタミン酸(興奮性神経伝達物質)を例にすると、グルタミン酸は余った際にグルタミン酸トランスポーターという輸送体が回収にきます。これはグリア細胞(アストロサイト)に豊富に存在するもので輸送体の中でグルタミン酸をグルタミンに変換し、シナプス前ニューロンに戻してくれます。

＊酵素による分解は、アセチルコリンの場合はコリンエステラーゼと言われる酵素が分解してくれます。

このように神経伝達において余ってしまった伝達物質は酵素やグリア細胞によって分解あるいは回収されることでシナプス伝達の効率化を助けてくれています。

しかし、長期的な疼痛状態の場合、ノルアドレナリンなどの疼痛抑制に関与してくれる伝達物質が回収されてしまうのは痛覚伝達抑制にとって効率的ではありません。

なのでこの再取り込みを抑制し、シナプス間隙にノルアドレナリンなどの痛覚伝達抑制物質を残しておくように作用するのがセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)の作用になります。

このように薬物作用によってもノルアドレナリンの再取り込みを防止することで疼痛抑制に効率的に働けるようになるということも慢性化メカニズムを考える上で必要な知識になります。

●おわりに

いかがでしたでしょうか？

前編 約7,500文字、後編 約5,400文字
合わせて約13,000文字程度で下降性疼痛抑制系の主には脊髄後角での作用機序について様々な報告を元に解説させていただきました。

今回のnoteでは特に生理学の基礎的なところの復習を多く取り上げ、その知識を基に神経伝達メカニズムの一説を理解できるようにと構成しました。

基礎を理解することでやや難しい印象がある神経メカニズムへも理解がしやすくなるのではないかと思い書いていたので、それが読んでいただいた方に伝わればと感じています^^

ここまで読んでいただきありがとうございました！

●参考文献

[1]Bone Joint Nerve 感覚・運動骨格機能系の学術研究誌「特集 慢性疼痛のup to date」アークメディア 叢書 通巻第５号 Vol.2 No.2 2012.4 p.232
[2]Eric R.Kandelほか「カンデル神経科学 PRINCIPLE OF NEURAL SCIENCE Fifth Edition」メディカル・サイエンス・インターナショナル p.1383 表63-4
[3]小川節郎「メカニズムから読み解く痛みの臨床テキスト」南江堂 2015 p.75.76
[4]https://bsd.neuroinf.jp/wiki/Gタンパク質共役型受容体
[5]佐伯由香ほか「トートラ人体解剖生理学 原書８版　丸善出版 p.248-249
[6]Hideaki Obata「Analgesic Mechanisms of Antidepressants for Neuropathic Pain」Int J Mol Sci. 2017 Nov; 18(11): 2483.

●p.s.

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