「京都大学アカデミックデイ2022」見聞録05：18．あなたの知らないRNAの世界
本記事は『「京都大学アカデミックデイ2022」見聞録04：23．原子核を活用した超精密な分析と応用』の続編である。
2022年06月19日、私は「京都大学アカデミックデイ2022〜創立125周年記念〜」（以下「アカデミックデイ2022」、ロームシアター京都にて開催）に一般客として参加した（[1]）。
「アカデミックデイ2022」内の「ノース１ あなたの知らないRNAの世界」で、齊藤博英 京都大学iPS細胞研究所 教授（以下敬称略）らは、リボ核酸（Ribonucleic acid：RNA）の化学構造と役割、人工mRNAを用いる生体内でのタンパク質の産生、ならびに、ノンコーディングRNA（non-coding RNA：ncRNA、非コードRNA）、特にマイクロRNA（microRNA：miRNA）、ガイドRNA（guide RNA：gRNA、sgRNA）、短鎖干渉RNA（Small interfering RNA：siRNA）、アプタマー、および、人工RNA構造体（図18．01，[2]）を紹介した（図18．02，[3]，[4]）。
RNA（線）とタンパク質（点）から成るナノサイズの三角形の構造体。
参考文献4から引用。
RNAはデオキシリボ核酸（deoxyribonucleic acid：DNA）とポリペプチド鎖を繋ぐ重要な分子である。
RNAはDNAに似たポリヌクレオチドであるが、次の3点で異なっている。
1. RNAは一般的に1本鎖のポリヌクレオチドである。
2. DNAの糖成分はデオキシリボースであるが、RNAはリボースである。
3. アデニン、グアニン、シトシンはRNAとDNAの共通の塩基であるが、RNAではチミンの代わりにチミンのメチル基（-CH3）が欠けたウラシル（U）が使われる。
ウイルスからヒトに至る多くの生物は遺伝子（DNA）を持っている。DNAは、主に、生命活動の維持に不可欠な、タンパク質を合成するための設計図として機能している。DNA上の遺伝情報は、先ず伝令RNA（messenger RNA：mRNA）にコピーされ、mRNAの情報をもとにタンパク質が産生される。この「DNA→mRNA→タンパク質」という細胞内における遺伝情報の流れは、生命の営みの基本的かつ普遍的な反応であるため、「分子生物学のセントラルドグマ」と呼ばれている。
RNAはタンパク質をコードするmRNAとタンパク質をコードしていないncRNAに大別される。ncRNA は機能で分類するとhousekeeping/infrastructural ncRNAとregulatory ncRNAに分類できる。
housekeeping ncRNAは恒常的に発現し転写・翻訳に関わるが、転移RNA（transfer RNA：tRNA）、リボソームRNA（ribosomal RNA：rRNA）、核内低分子RNA（small nuclear RNA：snRNA）、および、核小体低分子RNA（small nucleolar RNA：snoRNA）が含まれる。
Regulatory ncRNAはサイズでさらに細分類でき、一般に200塩基（nt）以上のものを長鎖ノンコーディングRNA （long non-coding RNA：lncRNA）、200 nt未満のものを短鎖ノンコーディングRNA （short/small ncRNA）と言う。short ncRNAにはmiRNA、PIWI-interacting RNA（piRNA）、および、transfer RNA-derived small RNA（tsRNA）などが含まれる（[5]のp.228-266，[6]，[7]）。
人工mRNA を細胞に入れると、細胞が設計図（遺伝子） を持っていないタンパク質も作らせることができ、ゲノムを操作せずに目的のタンパク質を作らせることができ、かつ、ゲノムに突然変異を生じにくい。実際、mRNAを用いる緑色蛍光タンパク質（Green Fluorescent Protein, GFP）発現キットが市販されている（[8]）。
miRNAは21-25 nt長の１本鎖RNA分子であり真核生物において遺伝子の転写後発現調節に関与する。ヒトゲノムには1000以上のmiRNAがコードされていると考えられている。miRNAはその標的mRNAに対して不完全な相同性をもって結合し、一般に標的遺伝子の3'UTRを認識して、標的mRNAを不安定化するとともに翻訳抑制を行うことでタンパク質産生を抑制する。miRNAが介する転写抑制は、発生、細胞増殖・分化、アポトーシス、または、代謝といった広範な生物学的過程に重要な役割を担うことが知られている（[9]）。
RNA誘導型のゲノム編集最新ツールであるCRISPR-Cas9システムでは、特異性の高いゲノム編集が可能である。この画期的な技術は、使用方法が簡単で、かつ如何なるゲノム座位も20nt対のRNAオリゴをデザインすることで標的できる、という点で遺伝子工学を改革したと言える。ガイドRNAは、CRISPR-Cas9システムにおいて重要な構成要素であり、その配列のデザインには数々の点を考慮する必要がある（[10]）。
siRNA／siRNA医薬は、20数nt対の短い2本鎖のRNAで、標的mRNAの分解を誘導する、RNA干渉（RNA Interference：RNAi）と呼ばれる機構に関与する。
動植物には、ウイルス感染などに対する生体防御機構を起源とする、RNAiが備わっている。RNAiは、siRNAが細胞内で相補的な配列を持った標的mRNAを分解する機構である。
動植物では、siRNAは細胞内の長い2本鎖RNAから切り出されるが、合成したsiRNAを細胞内に送達すれば、標的mRNAの分解を誘導することができる。そのため、siRNAを用いたRNAiは、標的mRNAを分解し、標的遺伝子をノックダウンする手法として基礎研究で広く使われている。
近年は、siRNAを核酸医薬（siRNA医薬）として開発する動きも本格化している。世界で初めて実用化したsiRNA医薬は、Alnylam Pharmaceuticals社（米国）の、「Onpattro」（patisiran）である。2018年08月、米国で成人の遺伝性トランスサイレチン型（hATTR）アミロイドーシスによる多発性神経障害の治療薬として承認された。patisiranは、2'-OMe修飾され、脂質ナノ粒子（LNP）に内包されたsiRNA医薬で、静脈内投与により標的であるトランスサイレチン（TTR）遺伝子のmRNAを分解する。2018年に米国と欧州で、2019年に日本で承認された（[11]）。
アプタマーは、抗体の様に特定の標的分子に対して特異的に結合する合成DNA／RNA 分子である。アプタマーは試験管内で短時間に合成することが可能で、免疫原性もほとんどなく、金属イオンや低分子有機化合物、毒物等に特異的なアプタマーも合成可能であるという抗体にはない利点を有している。また、DNA アプタマーは RNA アプタマーに比べ化学的に非常に安定であり、蛍光物質やビオチンをつけたアンチセンス鎖で検出が可能である（[12]）。
人工RNA構造体に関して、斎藤らは以下の研究テーマに取り組んでいる（2，[13]）。
1．細胞内状態を識別し、その運命決定を制御する人工RNA遺伝子回路
2．目的細胞を安全かつ精密に同定・選別するRNAスイッチ技術
3．細胞内で機能するナノサイズのRNA-タンパク質複合体（RNA-protein complex：RNP）構造デバイスと相分離制御
4．転写後制御を基盤とする細胞のプログラミング
5．RNA-タンパク質相互作用の理解と、その制御に基づく細胞の運命制御
また、齊藤らは、RNAを使用する遺伝子治療、RNAワクチン、再生医療、ゲノム編集、および、RNA医薬も紹介した。
RNAを使用する遺伝子治療は、in vivo（生体内）遺伝子治療（[14]，[15]）とex vivo 遺伝子治療（細胞治療，[16]，[17]）からなる。
RNAワクチン、即ち、mRNAワクチンは現在、新型コロナウイルス感染症（Coronavirus Disease 2019：COVID-19）ワクチンとして実用化されている（[18]，[19]，[20]，[21]）。
なお、mRNAワクチンは長年にわたる研究、および、数十億ドル（数千億円）もの財政的支援の賜物である（[22]，[23]）。
一方、がん治療に関しては、進行性頭頸部がん患者を対象に、個別化mRNAワクチン＋免疫チェックポイント阻害薬の併用療法を検証する臨床試験が実施されている（[24]：私が翻訳）。
再生医療に関しては、血管内皮増殖因子（Vascular Endothelial Growth Factor：VEGF）、神経成長因子(Nerve Growth Factor：NGF)、および、インスリン様増殖因子（Insulin-like Growth Factor：IGF）など多くの細胞増殖因子のmRNAを組織再生医療へ応用する研究がこれまで報告されている。
この中で最も臨床開発が進んでいるものがカロリンスカ研究所（スウェーデン）とアストラゼネカ社が共同で開発するVEGF-A mRNA製剤AZD8601である。そのmRNAプラットフォーム技術はモデルナ社（米国）より提供されている。
この共同研究は2013年に開始され、2018年に培養細胞およびマウスモデルにおける薬効試験結果が発表され、さらに2019年に2型糖尿病患者を対象とする臨床第1相試験成績が論文発表された。現在はスウェーデンにおいて冠動脈バイパス術を受けた冠動脈疾患患者を対象とする臨床第2相試験が進行中である。
2020年12月28日、このカテゴリーに属する「mRNA医薬を用いた変形関節症（OA）に対する革新的な機能維持療法の開発」は国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）のCiCLE事業に採択された（[25]，[26]）。
ゲノム編集に関しては、gRNAとヌクレアーゼであるCas9から構成されるCRISPR-Cas9（クリスパー・キャスナイン）がよく知られている。gRNAは標的とするDNA配列を特異的に認識して結合し、Cas9を導く。そして、Cas9がDNAの二本鎖を切断する。
細胞には切断されたDNAを修復する機構があるが、正確に修復できずにエラーが発生することがある。この修復エラーを利用して、遺伝子を改変する。
CRISPR-Cas9は主に、遺伝子の機能欠損（ノックアウト）のために使用される。ノックアウトだけでなく、DNAドナーテンプレートを同時に導入することで、標的遺伝子に新しい配列を組み込む（ノックインする）こともできる（[27]，[28]）。
見城江利也 主任研究員、穂積裕幸 主任研究員、犬飼直人リサーチマネージャー（武田薬品工業株式会社、リサーチ T-CiRAディスカバリー）、堀田秋津 講師（京都大学CiRA、T-CiRA共同研究プログラム）らの研究グループは、ゲノム編集治療に利用可能な脂質ナノ粒子（lipid nanoparticle：LNP）輸送システムを開発し、筋ジストロフィー モデル マウスにゲノム編集治療を行うことに成功した（[29]）。
核酸医薬品はDNAやRNAなどの遺伝情報を司る物質である核酸を医薬品として利用するものである。当然、RNA医薬は核酸医薬品である。
従来の低分子医薬品や抗体医薬品では狙えないmRNAやmiRNA等の分子を創薬ターゲットとすることが可能であり、次世代の医薬品として高い期待が寄せられている。これまで治療が困難だった疾病に対する医薬品の創出が期待されており、全世界で研究が盛んに行われている（[30]）。
RNA医薬の内、mRNA医薬は、標的蛋白質の情報をコードしたmRNAを人工的に合成し、投与することで、細胞質で標的蛋白質を産生させ、治療や予防に使用する医薬品である。mRNA医薬のうち、抗原蛋白質の情報をコードし、抗原に対する宿主の免疫を誘導するものが、mRNAワクチンである。2020年、欧米においてCOVID-19に対するmRNAワクチンに緊急使用許可が出され、世界で初めてmRNA医薬が実用化したことから、新たな創薬モダリティとして注目されている（[31]）。
齊藤を含む研究者らは以下の研究に携わっていた。
1．miRNAに応答して遺伝子を発現させるmRNAスイッチ（miRNA応答ONスイッチ）の開発（[32]）。
2．細胞内に導入した合成mRNAからタンパク質への翻訳を活性化することができる人工翻訳活性化タンパク質（Caliciviral VPg-based Translational activator：CaVT（カブト））の開発（[33]）。
3．タンパク質と相互作用できるRNAからなる機能性ナノ構造体「RNAナノマシン」の構築（[34]）。
4．人工多能性幹細胞（induced Pluripotent Stem Cell：iPSC）を含む多能性幹細胞内で活性の高いmiRNAを感知するmRNAを合成し、細胞内に導入することで、 iPSCや部分的に分化したiPSCを特異的に識別・除去できるしくみの構築（[35]）。
5．細胞内miRNAを用いる心筋細胞を選別する人工RNA（RNAスイッチ）の開発、RNAスイッチにより自動的に心筋細胞以外の細胞が取り除かれるシステムの開発、および、同様に細胞に特徴的なマイクロRNAを用いる内皮細胞・肝細胞・インスリン産生細胞の選別（[36]）。
なお、齊藤らは過去のアカデミックデイでもRNA関連研究を紹介してきた（[37]，[38]，[39]，[40]）。
私は本記事を執筆することで、RNA、特にncRNA、ならびに、RNAに関する最新研究、特にRNA医薬に関する最新情報を知ることができた。
これらの研究やその成果は注目に値するものである。但し、特にmRNAワクチンは低温保存を要するので、世界規模での安定供給には至っていない。それ故、mRNAワクチンの常温保存を可能にする技術革新などを含め、世界中のどこでも簡単にmRNAワクチンを作れるようにするための技術開発が急がれる（[41]）。
余談だが、核酸医薬品の薬価は非常に高額で、バイオジェン・ジャパン社の脊髄性筋萎縮症治療薬「スピンラザ」（一般名．ヌシネルセン ナトリウム）の薬価は、日本では1瓶932万424円である。なお、年間の薬剤費は投与回数の多い最初の1年は5,592万円、それ以降は2,796万円となる（[42]）。
1人当たりの国民健康保険料が上昇することは仕方がないか。
ここで、RNAを知るために必須な文献を以下に示す。
1．キャット・アーニー 著，長谷川知子 監訳，桐谷知未 翻訳．ビジュアルで見る 遺伝子・DNAのすべて：身近なトピックで学ぶ基礎構造から最先端研究まで．第1刷，株式会社 原書房，2018年06月30日，230 p．
本著は遺伝子やDNAに関する事柄を詳細に記述している。また、非コードDNA（non-coding DNA：ncDNA）やncRNAに関しても、詳細に記述している。それ故、まず、本著を読んで、ncDNAやncRNAを理解するほうがよい。
2．小林武彦 著．DNAの98％は謎：生命の鍵を握る「非コードDNA」とは何か．第8刷，株式会社 講談社，2022年01月27日，208 p，（ブルーバックス）．
ncRNAと同様、いやそれ以上に、ncDNAは様々な生命活動に大きく関わっていることを痛感した。最新研究によって、かつては「ゴミ」として捨てられたncDNAの役割が明らかになってきていることは、驚嘆に値する。
本記事が読者の皆様のお役に立つのなら、嬉しくかつ有難い。
関連記事
参考文献
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[2] 国立大学法人 京都大学．“RNAとたんぱく質から成るナノサイズの三角形構造体の創製に成功－ナノバイオテクノロジー分野へ新材料を提供－”．京都大学 ホームページ．2011年01月17日．https://www.kyoto-u.ac.jp/ja/archive/prev/news_data/h/h1/news6/2010/110117_1，（参照2023年01月05日）．
[3] 国立大学法人 京都大学．“あなたの知らないRNAの世界”．K.U.RESEARCH ホームページ．アカデミックデイ．アカデミックデイ2022．https://research.kyoto-u.ac.jp/academic-day/a2022/a2022-p018/，（参照2023年01月05日）．
[4] 国立大学法人 京都大学．“2022_19_poster.pdf”．京都大学学術情報リポジトリ KURENAI ホームページ．900 京都大学シンポジウム・公開講座等．アカデミックデイ．アカデミックデイ2022．ポスター／展示．2022年06月19日．https://repository.kulib.kyoto-u.ac.jp/dspace/bitstream/2433/275947/1/2022_19_poster.pdf，（参照2023年01月05日）．
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[36] 国立大学法人 京都大学 CiRA．“マイクロRNAをつかった細胞の選別方法の開発 〜高純度な心筋細胞の作製に成功〜”．CiRA ホームページ．ニュース・イベント．ニュース．2015年．研究活動．2015年05月22日．https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/150522-085314.html，（参照2023年01月11日）．
[37] 国立大学法人 京都大学．“RNA ～細胞の運命を自在に操る～”．K.U.RESEARCH ホームページ．アカデミックデイ．京都大学アカデミックデイ2016．https://research.kyoto-u.ac.jp/academic-day/a2016/a2016-p008/，（参照2023年01月11日）．
[38] 国立大学法人 京都大学．“世界を変えるRNAテクノロジー”．K.U.RESEARCH ホームページ．アカデミックデイ．アカデミックデイ2017．https://research.kyoto-u.ac.jp/academic-day/a2017/a2017-p010/，（参照2023年01月11日）．
[39] 国立大学法人 京都大学．“RNA～生命をコントロールする分子～”．K.U.RESEARCH ホームページ．アカデミックデイ．アカデミックデイ2018．https://research.kyoto-u.ac.jp/academic-day/a2018/a2018-p010/，（参照2023年01月11日）．
[40] 国立大学法人 京都大学．“RNA×iPS―細胞運命を制御する―”．K.U.RESEARCH ホームページ．アカデミックデイ．アカデミックデイ2019．https://research.kyoto-u.ac.jp/academic-day/a2019/a2019-p027/，（参照2023年01月11日）．
[41] 公益社団法人 日本生物工学会．“バイオミディア mRNAワクチン：予防医薬の急先鋒？”．日本生物工学会 ホームページ．生物工学会誌．生物工学会誌 – 電子版（PDF）の閲覧．第99巻（2021年）以降．生物工学会誌 – 巻号一覧．第100巻（2022）．生物工学会誌 – 100巻4号．バイオミディア．https://www.jstage.jst.go.jp/article/seibutsukogaku/100/4/100_100.4_190/_article/-char/ja/，（参照2023年01月11日）．
[42] 株式会社 クイック．“スピード承認となった「スピンラザ」国内初のアンチセンス核酸医薬 注目の薬価は？”．Answers ホームページ．AnswersNews．ニュース解説．2017年08月23日．https://answers.ten-navi.com/pharmanews/10956/，（参照2023年01月11日）．
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