第2回 「老化」とはなにか？ その3
こんにちは！
社会福祉法人サンシャイン企画室の藤田です。
さて大好評をいただいております連載企画「高齢者医療と介護」。
高齢者特有の医療環境に関する知見をできるだけわかりやすくお伝えしていければと思っております。乞うご期待！
その第2回となります今回は、「『老化』とはなに？今現在どんなことが研究されてるの？」ということを4回に分けてご紹介したいと思います。
主な資料としまして以下のpdfを参考にしております。
ライフサイエンス・臨床医学分野(2021)2.3.3 老化
(以下ではこのテキストを『ライフサイエンス・老化』と言います)
このテキストからとりまとめまして、次のような目次でまいりたいと思います。
<目次>
■その1(前々回)
第一節 「老化」ってなに？
老化の定義
①生理機能ってなに？
②適応力ってなに？
③細胞・臓器・個体レベルでの機能低下とは？
■その2(前回)
第二節 「老化」研究の現状
1 「加齢」と「老化」の間にあるもの
①「老化・寿命の制御中枢」とは？
②老化の原因は「ミトコンドリア機能障害」と「全身性のNADの減少」にある
③「細胞老化」の研究は最も重要な研究課題だ
④「腸内細菌叢」が老化・寿命制御に重要な影響をもっている
■その3(今回)
第二節 「老化」研究の現状
2 機能低下の度合いをどうやって知るのか？
①テロメア長
②終末糖化産物
③DNAメチル化
■その4(次回予定)
第三節 注目すべき動向～技術的展開とプロジェクト
①老化を「治す」という考え方が出てきている
②投資ファームの参加
③近年の動き
④注目すべきプロジェクト
第四節 今後の課題
①科学技術的課題
②その他の課題
以上4回に分けてお送りします、今回は<その3>です。
さあ、いきましょう！
第二節 2 現状の「老化」の研究～機能低下の度合いをどうやって知るのか？
機能低下の度合いをどうやって知るのか？
第一節で「老化」の定義をしました。それによると、「老化」とは「生理的機能および外界への適応力が低下した状態のことおよびそうした状態に至る過程」のことでした。
でもそもそも、その中にある「生理機能の低下」はどうやって知ることができるのでしょうか？
もちろん、何年か前にはできていたことが今はできなくなったとなると、ああ、機能が低下していますね、ということはわかりますが、どの程度低下したのかといった定量的なことはよくわかりません。
そうした、機能低下の度合いを的確に知るための指標となりうるような、なにか「印(しるし)」となるようなものを探し出して、機能低下を定量的に知ることも老化研究の大きな課題のひとつです。
もしそういう指標が発見されれば、それによってその人の「老化」の度合い(「生理学的年齢」)を知ることができます。
生理学的年齢としての指標候補
「老化」の度合いの指標候補として、次のものが提案されています。
・握力
・歩容
・免疫能
・テロメア長
・終末糖化産物
・細胞老化
・DNAメチル化
この中で握力や歩容はなんとなくわかりますが、いくつかわかりにくいことばがありますのでそれら(テロメア長、終末糖化産物、DNAメチル化)について説明します。
その前に生物の細胞分裂にまつわる基本的なこと
テロメア長、DNAメチル化についての説明をさせていただく前に、それらの説明の基礎となることがらをごく簡単に説明します。
<生物学のセントラルドグマ>
あらゆる生物の姿・形は、細胞の中の細胞核にしまい込まれた、その生物の設計図である遺伝子情報(これをゲノムと言います)に従ってつくられる、という考えが1958年にフランシス・クリックによって唱えられて以来、この説は生物学のセントラルドグマと呼ばれています。
犬の子は犬になり、ヒトの子はヒトになります。それは、犬なら犬になるための設計図が、ヒトならヒトになるための設計図が細胞の中の細胞核の中にしまわれており、あらゆる生物はその設計図通りに組み立てられるからだ、という考えが「生物学のセントラルドグマ」です。
<遺伝子情報の形>
ではこの生物の設計図(=遺伝子情報=ゲノム)はどんな風に書かれているのでしょう？
もちろんある種の「ことば」で書かれています。
わたしたちの「(書き)ことば」は「文字」をなにかに書きつけたものです。わたしたちは粘土板やパピルスや紙に「文字」を書きつけてきました。
生物の設計図(=遺伝子情報)の場合、わたしたちの「文字」に相当するのは「遺伝子」と呼ばれるものです。そして「遺伝子」という文字が書きつけられる、わたしたちの「紙」に相当するものは「DNA」という線状の長大な分子です。
ギリシア時代や江戸時代などの昔、紙に書きつけられた「ことば」は、それが長い場合、紙を巻く形で保存されていました。それは「巻物」と呼ばれていました。
遺伝子情報は長い長い「DNA」に書かれているのですが、それがあまりに長いので「DNA」は「ヒストン(が8つ集まってできる「ヌクレオソーム」)」という芯に巻きつけられ、それがさらにらせん状(かどうか、その形に定説はないそうですが)に巻かれて、一冊の巻物のように保存されています。この「DNA」の巻物を「染色体」と言います。
つまり、「遺伝子」「DNA」「染色体」「ゲノム」ということばは、
遺伝子 = 文字
DNA = 紙
染色体 = 巻物
ゲノム = 生物の設計図
という比喩で理解できるかと思います。
しかし単に「DNA」ということばでもって(あるいは「染色体」や「ゲノム」ということばでもって)、ゲノム・染色体・生物の設計図といった意味を表すことが多くあります(以下でもそうです)。そんなときは「DNA」(や「染色体」や「ゲノム」)ということばが正確にはどの意味で使われているか、文脈的に判断する必要があります。
と、以上で「生物学のセントラルドグマ」「遺伝子情報(ゲノム)」「遺伝子」「DNA」「染色体」についてイメージが湧いたことにして、いよいよ用語の説明に入りましょう。
用語の説明・テロメア長
「テロメア」とは(線状の)染色体の末端の部位を指すことばです。染色体はDNAが巻物のような形でまとまったものですので、染色体の末端はDNAの末端でもあります。そして「テロメア」は単にDNAの末端部分というだけでなく、その部分はDNAの本体(末端でない部分)とは異なった構造をしています。(以下にある<テロメアの特異構造>を参照ください)
Wikipediaより
1970年代になってDNAを複製する仕組みがわかり始めました。
それによると、
①DNAの複製には方向性がある
②DNAの複製にはRNAプライマーと呼ばれるRNAの断片が必要である
(ここでは「RNAプライマー」とか「RNA」とかいうことばの意味は不明でも構いません)
ことがわかりました。
このDNAを複製する仕組みを以下の動画で見てみてください。
上の動画を見ていただくと、DNAの複製が、2本鎖DNAが末端からではなく、その中ほどから結合が解けていき、結合が解けたところにRNAプライマーが入り込んで(上の動画ではRNAプライマーは登場しません)、一方向に複製がなされていく様子がわかると思います。
動画にある上の鎖では、複製はその開始点から右の方向に複製されていき、そのせいで左末端は最後になって左端から複製されています。下の鎖では同様に左方向に複製がなされていき、右の端が複製されずに残され、そこが最後に右端から複製されています。
そしてこの最後の端っこ部分の複製は、中部分の複製の方法、つまり「RNAプライマー」による複製ではなく、「テロメラーゼ」と呼ばれる酵素によって複製されていることがわかってきました。
そしてそして、この「テロメラーゼ」なる酵素は、ヒトの体細胞(生殖細胞以外の細胞)では発現していないのです。あるいは発現していても弱い活性しかみられません。
ということは？
そうです。ヒトの場合、その通常の細胞(体細胞)では、
DNAの一方の末端(一方のテロメア)は複製できないことになります。
ですからヒトの通常の細胞は、増殖するごとに「テロメア」が短くなっていくのです。(その部分は複製されないからです)
「老化」を考える際、ここのところの理解が大変重要です。
<DNAはヌクレオチドによって作られている>
DNAは「ヌクレオチド」と呼ばれるものによって構成されています。(「ヌクレオチド」がなんであるかの理解はここでは必要ありません。ただ単に「ヌクレオチド」はDNAを作っているレンガのようなもの、と思ってください。DNAを紙に喩えたことから言えば、ヌクレオチドは紙を構成する繊維あるいはその原料である木材とも言えます)
ヒトの場合、46本の染色体に畳み込まれているDNAをぜんぶ足し合わせると、約60億個のヌクレオチドから構成されています。それを伸ばしてみると、なんと2mの長さになるそうです。
<テロメアの特異構造>
そうしたDNAの端っこ部分、つまり「テロメア」はヒトの場合、6個のヌクレオチドからなる特定のブロックが2000個ほども並んでいます。ですから「テロメア」は、ヌクレオチドにすると12000個分の長さを持っている、ということになります。
ヒトの場合、通常のDNAの複製の際、この「テロメア」部分が約100個のヌクレオチド分だけ複製されず、その分短くなります。
とすると、12000÷100=120、ですから、120回複製が行われると「テロメア」部分はまったくなくなってしまう計算になります。
実際には、「テロメア」の長さが半分程度になると、その細胞はもう増殖をしなくなるそうですから、ヒトの細胞分裂の回数は約60回で頭打ちとなります。
これは、前回のお話にあった「ヘイフリック限界」のことです。
ですから「テロメア」の長さを知ることで、どの程度細胞分裂が行われたのか、つまりその個体の「老化」の度合いがわかるのではないだろうか、と考えられています。
一つの例を紹介します。
クローン羊のドリーの血液のテロメアは、正常の繁殖で生まれた同年齢の羊よりは約20％短いと報告されています。ドリーは6歳の成羊体細胞の核から生まれました。6歳の体細胞はテロメアが短縮していて、それから生まれたドリーはテロメアが短いのではと思われますが、実際測定したら短かったのです。羊の寿命は約15年ですが、単純に考えますと、1996年7月生まれのドリーは2006年頃に寿命を迎えるかと思われます。そののち、2003年2月14日、ドリーは、進行性の肺疾患のため回復が見込めないことから、安楽死しました。2001年末頃から、高齢羊に特徴的な関節炎を発症するなどしていました。６歳の短命でした。
用語の説明・終末糖化産物
「終末糖化産物」とは何か？次のサイトから引用します。
AGEとは終末糖化産物（Advanced Glycation Endproducts）のことで、強い毒性を持ち、老化促進の元凶として注目される物質です。タンパク質に過剰な「糖」がこびりつき、タンパク質が糖化され、AGEと呼ばれる劣化したタンパク質のなれの果ての物質が溜まってくることによって広範囲にさまざまな病気の発症につながっていきます。
(AGEが)皮膚に蓄積されればしみ、しわ、たるみとなり、血管であれば動脈硬化、心筋梗塞、脳血管障害に、脳であればアルツハイマー病などの認知症に、目であれば白内障に、骨であれば骨粗鬆症、その他がんや変形性関節症など。ありとあらゆる場所で深刻な病気を引き起こす、とにかく厄介な曲者です。
またAGE値が高い方は、老化の進行が顕著で寿命が短くなることが報告されています。
AGEは、分かりやすく言えば、糖質とタンパク質を同時に加熱することでできるこんがり焦げた褐色の部分が、糖化した部分です。例えば、ホットケーキ。小麦粉（糖質）を練って、牛乳や卵のタンパク質を加えて加熱したホットケーキの、きつね色の焦げ目こそがAGEなのです。他にも、ステーキやトーストを焼いた時の褐色の焦げ目など、あなたも身近でAGEsを体内に取り入れているのです。
とは言え、次のような指摘もあります。
菜食主義者は非菜食主義者と比較して全体的なAGEsの濃度が高いことがわかっている。したがって、食事から摂取されるAGEsが病気や老化に寄与するのか、それとも内因性のAGEs（体内で生成されるもの）だけが重要なのかは未だ不明である。このことは、食事から摂取されるAGEsが健康に悪影響を与えるという可能性から解放されることを意味するものではないが、食事そのものから摂取するAGEsに注意を払う価値が、血糖値を上昇させAGEsの形成につながるような食事に注意を払う価値よりも少ない可能性があることを意味している。
ちょっとわかりにくい言い方をしていますが、要するに「AGE(あるいはAGEs)が身体に悪いのは確かなのだが、食事によって外から取り入れたAGEが悪いのか、それとも体内で作られるAGEが悪いのか、不明である」ということだと思います。
用語の説明・DNAのメチル化
「生物学のセントラルドグマ」については先に話しました。
このセントラルドグマによれば、ひとつの生物を構成するあらゆる細胞はまったく同じ遺伝情報をもっていることになります。
ですが、ヒトの場合などでは、脳の細胞もあれば腕の細胞もあるし、お腹の細胞もあるわけで、細胞によってその役割がずいぶん違っていることに気がつきます。
脳だろうと腕だろうとお腹だろうと、その細胞は同じ遺伝情報をもっているはずなのに、一体どうやって部位によってまったく違う細胞になるのでしょう？
その説明として現在広く認められているのが「細胞分裂の際、部位ごとに異なった遺伝情報が読み込まれている」という考えです。
この考え方を「エピジェネティクス(epigenetics、epiは「上の」、geneは「遺伝子」の意味です)」と言います。
では、部位が形作られるときに、腕になる細胞はどうやって腕になるための遺伝情報だけを読み込むことができるのでしょうか？
それは、腕になる遺伝情報には「腕はここを読み込んでね」という印が書き込まれているからです。脳なら脳になるのに必要な遺伝情報のところに「脳はここを読み込むべし」という印があるわけです。
より正確には、全遺伝子に「脳はココ」「腕はココ」「お腹ならココ」…と書き込まれているわけではなく、部位ごとにその細胞のDNAの全遺伝子に「読み込む」「読み込まない」という印がその部位特有の組み合わせでもってついている、ということです。
そしてこの「読み込む」「読み込まない」という目印をつける方法だろうと考えられているのが、「DNAのメチル化」と「ヒストンの修飾」という2つの方法です。
「DNAのメチル化」を簡単に言うと、遺伝子のある部分が「メチル化」されている、ということです(「メチル化」について理解する必要はここではありません。単に遺伝子のある部分が「メチル化」と呼ばれる方法で印づけられている、という理解でいいです)。
そしてこの「DNAのメチル化」は、それが起きているその遺伝子を「読み込まない」という目印となります。
「ヒストンの修飾」について説明します。
ヒストンというのは、長い長いDNAを細胞の核の中にうまく折り込んで収納するためにある、糸巻きで言えばその芯にあたる物質です。このヒストンが8つ集まったものを「ヌクレオソーム」と言いますが、DNAはこのヌクレオソームに2回巻き付いており、その連なりがらせん状に積み重なって(こうなった構造のものを「クロマチン」と言います)細胞の核の中に収まっているのです。
このヌクレオソームの連なりですが、ひとつのヌクレオソームとその隣のヌクレオソームの間隔が広いところと、狭いところがあります。まるでアコーディオンを伸ばしたり縮めたりしているような状態です。
間隔が広いところは読み込みやすく、狭いところは読み込みにくいので、そうした形状こそが「読み込まない」「読み込む」の目印になっているわけです。
戻ります。つまり「DNAのメチル化」が起きている遺伝子は読み込まれないわけです。
そしてこの「DNAのメチル化」がいろいろな病気と密接な関係にあることがわかってきました。例えば「がん」においては、がんを抑制する遺伝子がメチル化されていて働けないことがわかってきました。
このあたりについての説明を少し引用します。
DNAのメチル化は、不必要な遺伝子を働かせないようにして、それぞれの細胞をつくり出し、私たちのからだを正常に保つ働きをしています。けれども、DNAのメチル化が異常を起こすと、それぞれの細胞にとって必要な遺伝子の働きを阻害したり、抑制されなければならない遺伝子を促進してしまう場合が出てきます。
たとえば、がんの細胞を採取するとDNAのメチル化に異常があることが分かっています。がんはがんを抑制する遺伝子の働きによって防がれているのですが、たとえば、メチル化の異常によってがん抑制遺伝子が働かなくなり、発がんするケースもあります。このような場合は、エピジェネティクス状態を制御する薬剤によってDNAのメチル化を正常化することができれば、がんを治療することも可能になると考えられているのです。
では最後に今回の記事の内容をまとめておきます。
第二節2 現状の「老化」の研究～機能低下の度合いをどうやって知るのか？ まとめ
1 遺伝子・DNA・染色体・ゲノムなどのことばは似たもの同士。使われ方に気をつけよう。
2 機能低下の指標「テロメア長」：細胞が複製される度に短くなる。
3 機能低下の指標「AGE」：見た目を老けさせるのはAGE(終末糖化産物)だ。
4 機能低下の指標「DNAのメチル化」：メチル化された部分の遺伝子は働かない。
と、熱く語ってまいりましたが、今回はここまで。
次回「その4」はまたもやガンガンとボリューム・アップしてまいりますので、耳栓を用意してお待ち下さい！
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