運動による脂肪組織代謝は摂食状態ではなく運動初期代謝遺伝子の活性化に関連する

急性運動は、摂食状態に依存せず、脂肪組織に対してはタイミング特異的な効果をもたらす
脂肪組織の運動感受性はタイミング依存的であり、運動初期活動期に代謝遺伝子の転写が亢進し、細胞自律的に調節されている
運動タイミングは、心代謝疾患におけるエネルギー恒常性を改善するために、脂肪代謝を微調整するのかも知れない
代謝と脂肪の燃焼を高めるという点で、夜遅くの運動よりも朝遅くの運動の方が効果的である可能性を示唆しており、これが事実であれば、太り過ぎの人々にとって価値があることを証明するかもしれない

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Pendergrast LA, Lundell LS, Ehrlich AM, Ashcroft SP, Schönke M, Basse AL, et al. Time of day determines postexercise metabolism in mouse adipose tissue. Proc Natl Acad Sci USA. 2023 Feb 21;120(8):e2218510120.　

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2218510120

研究意義

体内のほぼすべての細胞には、外部からの合図で同調する生物学的概日時計が備わっている。この機構は、24時間の昼夜サイクルを通して、生体の生理機能を予測し、適応させる転写-翻訳フィードバックループを形成している。グルコースとエネルギーのホメオスタシスに影響を与えるエネルギー的ストレス要因、すなわち運動と摂食状態のタイミングが、脂肪組織における代謝に異なる影響を与えるという仮説を検証した。その結果、急性運動は摂食状態に依存せず、脂肪組織に対してtiming-dependentな影響を与えることがわかった。脂肪組織の運動感受性は、運動初期に代謝遺伝子の転写が亢進することからわかるように、timing-dependentであり、細胞自律的に調節されている。したがって、運動タイミングは、心代謝疾患におけるエネルギー恒常性を改善するために、脂肪代謝を微調整する可能性がある。

要旨

概日時計は、細胞の自律的な転写-翻訳フィードバック機構であり、1日の異なる位相に生理や行動を予測し適応させる。ホルモン、体温、食物摂取、運動など様々な要因が組織特異的な末梢時計に作用し、代謝に影響を与える遺伝子の発現を時間帯に依存的に変化させることができる。本研究の目的は、運動タイミングが脂肪組織の代謝に及ぼす影響を明らかにすることである。

早期安静期あるいは早期活動期にて最大運動 or sham処置後にマウスの鼠径部脂肪組織について、RNA配列決定を行った。
運動初期にのみ、血清非エステル化脂肪酸の即時的な増加が認められた。
さらに、活動期初期の運動は、鼠径部脂肪組織における熱産生およびミトコンドリア増殖のマーカーの発現を増加させた。
In vitroでは、synchronized 3T3-L1 adipocytesは、timing-dependentにAdrb2発現を示し、脂肪分解活性において対照群と差を認めた。
このように、脂肪組織の運動に対する反応は、time-of-dayに敏感であり、一部は概日時計によって駆動されている可能性がある。
運動に対する日中の反応に及ぼす摂食状態の影響を調べるため、活動期初期の代謝状態を模倣して、10時間絶食させた休息期初期のマウスで実験を再現してみた。10時間の絶食は、活動期の運動後に観察されるのと同様の脂肪分解反応を引き起こしたが、トランスクリプトーム反応は再現されなかった。このことは、観察された遺伝子発現の変化は、摂食状態によって引き起こされるものではないことを示唆するものであった。結論として、急性期の運動は、代謝の恒常性を維持するために脂肪組織に対して時刻特異的な効果を引き出す。

初期安静期または初期活動期のマウスにおける運動または偽の介入に対する反応。(A) 実験の概略。マウスはZT3（オレンジ、早期休息期）またはZT15（青、早期活動期）に60分間偽運動または最大限の運動介入を受け、介入後20時間まで4時間ごとにサンプルを収集した（各群n = 6）。(B-D）iWAT（B）、eWAT（C）、BAT（D）における早期活動期または早期休息期の運動介入後のコアクロック遺伝子ArntlおよびNr1d1の発現。ZT3またはZT15での運動後の血清NEFA（E）およびTG（F）。*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, ****p < 0.0001. (G-I) 初期安静時（オレンジ）および初期活動期（青）における運動直後または偽介入による血清コルチコステロン（G）、アドレナリン（H）、ノルアドレナリン（I）。*運動効果 P < 0.05. #時間効果 P < 0.05。‡相互作用効果 P < 0.05。 www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

運動直後、または偽の介入により初期安静期、初期活動期に採取されたiWATのRNA配列決定結果。(A)運動後0時間における初期安静時および初期活動時の変化した転写産物のアップセット・プロット。(B）早期活動期と早期休息期の座位群（y；緑の点）と運動群（x；赤の点）の間のlogFCの発現の差分。群間共通の転写産物は青い点で示した。(C)安静時初期と運動時初期(x; ピンクの点)のlogFCの差分発現を、運動効果として示した。(D)初期活動期運動群内（対Sed）で差次的に変化した転写産物のジーンオントロジーを示す。(E）デキサメタゾンまたはアイソ刺激3T3マウス脂肪細胞および（CL316）アドレナリン作動薬投与マウスからの公開RNAseqデータセットと早期休息期運動、早期活動期運動、時間帯効果運動、時間帯効果座位を比較した標的遺伝子濃縮解析。(F）iWATからのストレス応答性転写物および熱発生関連転写物のヒートマップ（FDR < 0．） www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

健康やフィットネスの分野では、常に最新のエクササイズやウェルネスのトレンドを試すことに忙しいが、1日のうち特定の時間帯に運動することで、より早く、より良い結果が得られるかどうかをじっくりと分析する人はいなかった。米国科学アカデミー紀要に掲載されたこの研究により、研究者たちは、より多くの脂肪を燃焼させるために、1日のうちで最も運動に適した時間帯を特定しました。この発見により、多くの人が定期的な運動量に見合った日常生活の計画を立てる方法が変わる可能性がある。

スウェーデンのカロリンスカ研究所とデンマークのコペンハーゲン大学の研究者達は、2つのマウスグループを研究。1つのグループは、午前中に高強度の運動を行った。もう1つのグループは、夕方に同じ運動を行った。そして、両群で異なる生物学的過程と脂肪代謝のマーカーを分析した。

「その結果、急性期の運動は、摂食状態に関係なく、脂肪組織に対してタイミング特異的影響を及ぼすことがわかった。脂肪組織の運動に対する感受性は、タイミングに依存し、細胞自律的に調節されていることが、初期活動期における代謝遺伝子の転写の亢進によって証明された。したがって、運動タイミングは、心代謝疾患におけるエネルギー恒常性を改善するために、脂肪代謝を微調整する可能性があります」と研究チームは書いている。

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座りがちな生活や肥満は2型糖尿病の顕著な危険因子であり、運動やカロリー制限はその危険性を低減させる有効な治療法です(1)。運動トレーニングは、肥満や2型糖尿病を有する人でも、骨格筋のインスリン感受性と糖代謝を高めることが知られています（2）。運動による代謝への影響は骨格筋に限られたものではなく、様々な時間帯の急性運動に応じて多臓器のメタボロームプロファイルが広く変化します(3)。長期間の運動は体脂肪の減少と関連しており、トレーニングのたびに繰り返されるエネルギー消費の上昇が、脂肪細胞の代謝に直接影響することを示しています(4)。齧歯類では、運動トレーニングは、細胞サイズを縮小し、単離脂肪細胞におけるインスリン刺激によるグルコースの取り込みと代謝を増加させることにより、皮下脂肪組織をリモデリングする(5)。運動トレーニングはまた、脂肪細胞のミトコンドリア活性を増加させ、インスリン感受性を妨げる組織の炎症マーカーを減少させる(6-8)。脂肪細胞における運動を介した適応はまた、組織に依存するものであり、isoproterenol刺激による脂肪分解は、訓練したマウスと座ったままのマウスでより大きくなる（9）。このように、習慣的な運動は、骨格筋だけでなく、脂肪組織にも影響を与える。
睡眠と覚醒のサイクルは、生体の生理と行動に大きな影響を与える(10)。この概日周期は、内在する分子タイムキーパーと、中枢時計および末梢時計と、光や摂食などの外部ツァイトゲーバー（すなわちタイムキーパー）との相互作用に依存している（11）。細胞内では、この機構は転写-翻訳フィードバックループで動作している。正の要素であるCLOCK (clock circadian regulator) とBMAL (basic helix-loop-helix ARNT like 1) からなり、これらがヘテロ二量化して負の調節因子CRY (cryptochrome circadian regulator 1) とPER (period) を転写開始し、次にCLOCK-BMAL活性を抑制するように翻訳されている (12)．分子的な概日時計のリズムは、ツァイトゲーバーの影響を受け、恒常性を確保する役割と破壊する役割がある。例えば、ヒトのシフト勤務やマウスモデルの光照射の変化は、概日リズムを乱し、体重増加や耐糖能障害を引き起こす(13, 14)。逆に、時間制限のある摂食パラダイムによって代謝を再調整し、肥満や代謝障害を予防することができる（15-17）。このように、時間を決めて運動や食事に介入することで、代謝を微調整し、エネルギーのホメオスタシスに影響を与えることができる。

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