リモシラクトバチルス・ロイテリ菌の社会行動への影響は適応免疫系に依存しない

2023年1月17日 19:38

2022年10月26日
リモシラクトバチルス・ロイテリ菌の社会行動への影響は適応免疫系に依存しない

https://journals.asm.org/doi/10.1128/msystems.00358-22

著者 Sean W. Dooling, Martina Sgritta, I-Ching Wang, Ana Luiza Rocha Faria Duque, Mauro Costa-Mattioli costamat@bcm.eduAUTHORS INFO & AFFILIATIONS
DOI: https://doi.org/10.1128/msystems.00358-22
PDF/EPUB
mSystems
第7巻第6号
2022年12月20日
概要
序論
結果
考察
材料と方法
謝辞
補足資料
参考文献
ABSTRACT
腸内細菌は、生涯を通じて宿主の生理機能のほぼすべての側面を調節することができる。その結果、特定の微生物による介入は、様々な症状を治療するための潜在的な治療戦略として大いに注目されている。しかしながら、これらの微生物の多くがどのようなメカニズムで作用しているのかについては、ほとんど知られていない。最近、私たちは、常在菌であるリモシラクトバチルス・ロイテリ（旧ラクトバチルス・ロイテリ）が、神経発達障害のいくつかのモデルマウス（遺伝、環境、特発性）において、迷走神経、オキシトシン、バイオプテリン依存的に社会性の障害を回復することを明らかにしました。腸内細菌は免疫系を介して脳にシグナルを送ることができ、L. reuteriは適応免疫反応を介して創傷治癒を促進することから、L. reuteriが介在する向社会的効果も適応免疫に依存するのかどうかを明らかにしようとした。その結果、L. reuteriが社会的行動に及ぼす影響とそれに関連するシナプス機能の変化は、成熟した適応免疫系とは無関係であることがわかりました。興味深いことに、これらの知見は、同じ微生物（L. reuteri）が異なる宿主の表現型に異なるメカニズムで影響を与える可能性を示している。
重要性前臨床動物試験において、腸内細菌が脳疾患の新規治療薬となり得るという考えが支持されているため、腸内細菌が宿主の生理機能に影響を与えるメカニズムを十分に理解することが重要である。我々は以前、リモシラクトバチルス・ロイテリ菌の投与が、迷走神経、脳内のオキシトシン報酬シグナル、腸内のビオプテリン代謝物（BH4）を介して、自閉症スペクトラム障害の異なるマウスモデルにおいて選択的に社会行動を改善することを発見しています。しかし、(i)免疫系は依然として宿主-微生物相互作用の重要な経路であり、(ii)L. reuteriは適応免疫系を通じて創傷治癒を促進することが示されていることから、我々はL. reuteriの向社会的効果が免疫シグナルを必要とするかどうかを検討した。その結果、予想に反して、ロイテリ菌が社会性の欠如とそれに関連するシナプス機能の変化を回復させるためには、成熟した適応免疫系（すなわち、従来のB細胞およびT細胞）は必要ないことが分かった。これらの知見は、ロイテリ菌が脳機能と行動を調節するメカニズムについて、新たな洞察をもたらすものである。さらに重要なことは、ある細菌種が、創傷治癒と社会行動という異なる表現型を別々のメカニズムで調節できることを明らかにしたことである。
はじめに
腸内細菌は、脳機能や行動も含め、宿主の生理・体力のほぼすべての側面に関わる基本的な存在である（1, 2）。実際、前臨床研究の多くの文献から、腸-微生物相-脳軸として知られる、腸と脳をつなぐ双方向のコミュニケーションシステムが明らかにされている（3-5）。簡単に説明すると、無菌マウスや広域抗生物質投与マウスが、自閉症スペクトラム障害（ASD）などの神経疾患に関連するエンドフェノタイプを含む行動異常を示すことが、基礎研究によって明らかにされている（6-11）。さらに、実験用マウスモデルを用いて、腸内細菌が複雑な神経疾患のエンドフェノタイプを非常に強力に調節することを、私たちや他の研究者が明らかにしてきました（3, 5, 12-14）。特に、社会的行動は、種を超えて腸-微生物叢-脳軸によって強く制御されるエンドフェノタイプとして浮上してきた（9、13、15-18）。
ASDなどの特定の神経疾患を持つヒトは、しばしば異なる腸内細菌叢組成を有し（19-23）、消化器（GI）症状に悩まされることが多い。さらに、最近の研究では、腸内細菌叢の移植療法や食事による調節が、ASDを含む特定の神経機能障害を持つ小児のGI症状と行動症状の両方を緩和することが示されています（24-26）。このように、腸内細菌叢は、脳の発達/機能と社会的行動を含む複雑な行動の両方の重要な調節因子として浮上している。
もともと我々は、ASDの母体肥満モデル（すなわち母体高脂肪食の子孫）において、細菌種リモシラクトバチルス・ロイテリ（旧ラクトバチルス・ロイテリ［27］）の投与が、社会行動を選択的に改善し、他の行動異常を改善しないことを発見しました（13）。その後の研究で、我々はL. reuteriが社会的欠損の遺伝的（Shank3B-/-およびCntnap2-/-）、環境的（バルプロ酸および無菌）および特発性（BTBR）マウスモデルにおいて社会行動を促進することを見出した（14, 28）。重要なことは、我々の結果と一致しているが、2つの独立した研究が、L. reuteriがShank3B-/-マウス（29）およびBTBRマウス（30）の社会的欠損を逆転させたことを示していることである。このように、ロイテリ菌が社会的行動を促進するという発見は、いくつかの動物モデルや異なるレベルの解析や研究室における多数の収束的発見によって強く支持される。
しかし、腸内細菌叢が脳機能や行動を調節する仕組みを完全に理解するには、その根底にある分子、細胞、システムのメカニズムを解明することが必要である。腸内細菌が脳に影響を与える方法としては、いくつかの可能性がある。例えば、（i）迷走神経シグナル伝達（31）、（ii）微生物代謝産物の血液循環（32, 33）、（iii）免疫系の調節（34, 35）などが挙げられる。私たちの最初のメカニズム研究は、L. reuteriが迷走神経依存的に作用し、ASDマウスの腹側被蓋野（VTA）において社会的相互作用と社会的相互作用誘発性のシナプス可塑性を救出するが、オキシトシン受容体欠損マウスにおいては救出しないことを明らかにしました（14）。さらに最近、我々はL. reuteriが宿主の腸内のビオプテリン代謝物（BH4）レベルを促進することによって作用することを発見した（28）。
以前の研究では、L. reuteriは適応免疫反応の一部としてT細胞の亜集団を刺激することによって創傷治癒を促進することが示され（36）、このプロセスには迷走神経とオキシトシンを介したシグナル伝達も関与していた（36）。L. reuteriが社会的行動を改善するメカニズムと創傷治癒のメカニズム（迷走神経とオキシトシンのシグナル伝達）には多くの重複があると思われるが、L. reuteriの社会的行動への影響に適応免疫系が関与しているかどうかは今のところ不明である。そこで、我々は適応免疫系、すなわち従来の適応BおよびTリンパ球もL. reuteriの向社会的効果を仲介しているという仮説を検証しようとした。
本研究では、遺伝学的、行動学的、分子生物学的、電気生理学的アプローチを用いて、成熟した従来のBおよびT細胞を欠くASDの遺伝子モデルマウスにおいて、L. reuteriが社会的障害を逆転させることを明らかにした。したがって、L. reuteriは、社会的報酬に関連するオキシトシンおよびシナプス増強の障害を逆転させる。したがって、適応免疫系はL. reuteriが介在する社会的行動の救済に大きく寄与しているわけではありません。その結果、ある細菌種が宿主の生理機能の様々な側面を調節するメカニズムは完全には共有されていない。
結果
Shank3B-/-マウスは適応免疫系の成熟に障害を示さず、L. reuteri投与は成熟リンパ球レベルに影響を及ぼさない。
腸内細菌叢は、宿主の免疫シグナル伝達において重要な役割を担っている(37)。例えば、腸内細菌は炎症性反応（38）と抗炎症性反応（39、40）の両方を誘発することにより、免疫反応を調節することができる。興味深いことに、異常な免疫応答はASD症状のいくつかの側面に寄与している可能性があり（41）、それはしばしば胃腸の併存疾患や腸内細菌叢の変化を特徴とする（42-44）。
特に、L. reuteriは、適応免疫系を調節し（45-48）、創傷治癒を促進することが示されている（36）。しかし、L. reuteriの社会行動への影響が適応免疫反応も必要とするのかどうかは、まだ不明である。この疑問に答えるため、我々は神経発達障害モデルShank3B-/-マウスを用いた。(i) 彼らは社会的障害を示し、それは研究室間で再現される (14, 29, 49), (ii) 彼らはオキシトシン作動性システムを欠損している (14) が、これは社会行動を調節しASDに関与することが知られている (50, 51), そして (iii) 我々と他の者は以前L. reuteriによって彼らの社会的障害が回復した (14, 29) ことが分かっていたためだ。
我々はまず、Shank3B-/-マウスにおいて、適応免疫系の成熟がコントロールの同胞と比較して変化しているかどうかを調べた。この目的のため、フローサイトメトリーを用いて、コントロールマウス、ビヒクルで処理したShank3B-/-マウス、およびL. reuteriで処理したShank3B-/-マウスのTリンパ球（CD3+ CD4+ およびCD3+ CD4-）およびBリンパ球（IgM+ およびCD43RA+ ）の数を計測した（図1AからC）。その結果、WTコントロールとShank3B-/-マウスの間で、成熟TおよびBリンパ球の割合に有意差は認められなかった（図1DおよびE）。さらに、L. reuteriを投与しても、Shank3B-/-マウスの成熟T細胞およびB細胞の割合に変化はなかった（図1DおよびE）。したがって、Shank3B-/-マウスは、適応免疫系の成熟における欠損を示さず、L. reuteri処理は、Shank3B-/-マウスの成熟適応免疫系細胞全体の数に影響を与えないことが分かる。
図1

図1 Shank3B-/-マウスは、その対照と比較して成熟TおよびBリンパ球の割合に変化を示さず、L. reuteriは、適応免疫細胞の数に影響を及ぼさない。(A〜D）WT同腹子＋ビヒクル、Shank3B-/-＋ビヒクル、Shank3B-/-＋L. reuteriの脾臓細胞におけるCD3、CD4、IgM、CD43RA発現のフローサイトメトリー解析（n = 4〜5マウス/群）。(A）WTマウス＋ビヒクルのCD3、CD4、IgM、CD43RAシグナルの分布。(B）Shank3B-/-とビヒクルのCD3、CD4、IgM、CD43RAシグナルの分布。(C）Shank3B-/-とL. reuteriのCD3、CD4、IgM、CD43RAシグナルの分布。(D)全CD3+細胞のパーセンテージ。(WT littermate 対 Shank3B-/-: q = 2.646, P = 0.1929; Shank3B-/- 対 Shank3B-/- + L. reuteri: q = 1.576, P = 0.5252; WT littermate 対 Shank3B-/- + L. reuteri: q = 0.9181, P = 0.7966[one-way ANOVA with Tukey post hoc test, P = 0.2131]). (E) IgM+ 細胞および CD43RA+ 細胞の割合。WT 同胞対 Shank3B-/-：q = 1.544, P = 0.5382; Shank3B-/- 対 Shank3B-/- + L. reuteri：q = 0.2462, P = 0.9835; WT 同胞対 Shank3B-/- + L. reuteri：q = 1.210, P = 0.6779 [Tukey post hoc test付きOne Way ANOVA, P = 0.5310] ） ns, nonsignificant.(非特異事項。棒グラフは、個々のデータ点での平均値±SEMを示す。
L. reuteri処理により、成熟した適応免疫系を持たないShank3B-/-マウスの社会的欠損が修正される。
Rag2の欠損は、Rag複合体の形成を阻害し、B細胞およびT細胞受容体のV(D)J組み換え前のプロB細胞およびプロT細胞の段階でB細胞およびT細胞の発生を停止させ、完全成熟に至らせない(52)。その結果、Rag2-/-マウスは、適応免疫の欠損を研究するための動物モデルとして広く用いられている(53-56)。我々はまず、Rag2欠損による成熟した適応免疫系の遺伝子破壊が、社会的行動を変化させるかどうかを検討した。社会的行動を調べるために、社会性のための3室試験を行った。この行動課題（図S1A、図2A）では、マウスは空のカップとの非社会的相互作用（Empty）か、見知らぬマウスとの社会的相互作用（Mouse）のいずれかを選択することができる。予想通り、コントロール（野生型[WT]）マウスは、空のカップではなくマウスとの対話に多くの時間を費やすため、通常の社会的相互作用を示す（図S1B）。Rag2-/-マウスもまた、カップよりもマウスとの交流が多く、Rag2-組換え適応免疫系の喪失が社会的行動の障害につながらないことが示された。
補足資料
図S1
Rag2-/-マウスは正常な社会行動を示す。(A) 3室型社会行動試験の模式図。(B) 3室試験におけるWTおよびRag2-/-マウスの社会的相互作用 (n = 12から13/群; WT: t = 7.518, P < 0.0001; Rag2-/-: t = 7.302, P < 0.0001 [bonferroni correction付きの二元配置分散分析、 F1,46 = 0.003248, P = 0.9548])．図S1、EPSファイル、1.9 MBをダウンロードする。
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L. reuteriが成熟BおよびT細胞の調節を介してShank3B-/-マウスの社会行動を回復するかどうかを調べるために、Shank3B-/-マウスとRag2-/-マウスを交配し、成熟BおよびTリンパ球を欠くShank3B-/-マウス（ここでは「Shank3B-/--Rag2-/-」マウスと定義する）を作製した。予想通り、Shank3B-/--Rag2-/-マウスは脾臓のCD3+, CD4+, IgM+, CD43RA+細胞を欠いており、この変異マウスには成熟BおよびT細胞がないことを示している（図S2AからDを参照）。
補足資料
図S2
Shank3B-/--Rag2-/-マウスは、そのコントロールとは異なり、成熟リンパ球のTおよびBを欠いている。(AおよびB）WT Shank3B-/-Rag2-/-同腹子の脾臓細胞におけるCD3、CD4、IgMおよびCD43RA発現のフローサイトメトリー解析（n＝3マウス／群）。(A) WT同腹子のCD3, CD4, IgM, CD43RAシグナルの分布。(B）Shank3B-/-Rag2-/-マウスにおけるCD3, CD4, IgM, CD43RAシグナルの分布。(C) WT Shank3B-/-Rag2-/-同腹子におけるCD3+細胞の割合 (unpaired t test: t = 17.98, P < 0.0001)．(D）WTおよびShank3B-/-Rag2-/-同腹子のIgM+細胞およびCD43RA+細胞の割合（unpaired t test: t = 19.16, P < 0.0001). ****, P < 0.0001. 棒グラフは、個々のデータ点での平均値±SEMを示す。図S2、EPSファイル、2.6 MBをダウンロードする。
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ビヒクルで処理したShank3B-/-マウスは社会性の障害を示し（図2C）、先行研究（14、29、49）と一致する。同様に、ビヒクル投与したShank3B-/-Rag2-/-マウスも社会性欠損を示した（図2C）。もしL. reuteriの向社会的効果が適応免疫系に依存するならば、L. reuteriはShank3B-/-Rag2-/-マウスの社会的欠損を救済できないはずである。しかし、興味深いことに、適応免疫系が欠損したShank3B-/-マウス（Shank3B-/-Rag2-/-マウス）において、L. reuteriは社会性欠損を回復することができた（Fig. 2C）。これらのデータは、L. reuteriが適応免疫系とは無関係に社会的行動を回復させることを実証している。
図2

図2 L. reuteriはShank3B-/-Rag2-/-マウスの社会的欠損を修正する。(A）3室型社会行動試験の模式図。(B)実験デザインの模式図。(C)3室型社会行動試験における車両投与およびL. reuteri投与WT、Shank3B-/-、Shank3B-/-Rag2-/-マウスの社会性（n = 8～9/群；WT littermate: t = 2.929, P = 0.0194; Shank3B-/-: t = 0.9491, P > 0.9999；）。 9999; Shank3B-/- + L. reuteri: t = 4.738, P < 0.0001; Shank3B-/--Rag2-/- + vehicle: t = 0.4571, P > 0.9999; Shank3B-/--Rag2-/- + L. reuteri: t = 6.247, P < 0.0001[two-way ANOVA with Bonferroni correction, F(4,68) = 10.34; P < 0.0001])．*, P < 0.05; ****, P < 0.0001; ns, nonsignificant. 棒グラフは、個々のデータポイントの平均値±SEMを示す。
L. reuteri処理により、成熟した適応免疫系を持たないShank3B-/-マウスの室傍核のオキシトシンレベルが上昇する。
オキシトシン（Oxt）は、進化的に保存された神経ペプチドであり、社会的行動に決定的に関与している（57）。従って、Shank3B欠損動物を含む社会的行動の異常を持ついくつかの動物モデルは、Oxtレベルの減少を特徴とし、Oxt処理によりこれらのマウスの行動や脳の発達における選択的欠損が回復する(13、14、28、58-62)。さらに、Oxtは免疫系のシグナル伝達と複雑に関連していることが示されている(63, 64)。興味深いことに、社会的行動と創傷治癒の両方に対するL. reuteriの効果は、Oxtシグナルに依存していることが示されている(13, 28, 36)。実際、L. reuteriはShank3B-/-マウスを含むいくつかのASDモデルマウスの血漿中および脳内のOxtレベルを増加させる（13, 14, 28, 36）。
L. reuteriが適応免疫系に障害を持つShank3B-/-マウスの社会的障害を回復させたことから、次に、適応免疫系の障害がL. reuteriの宿主のオキシトシン系を高める能力に影響を与えるか否かを検討した。そこで、オキシトシンが主に産生される視床下部の室傍核（PVN）の免疫組織化学的解析を行ったところ、オキシトシンの産生は、視床下部の室傍核（PVN）において行われた。その結果、Shank3B-/-Rag2-/-マウスでは、L. reuteriを投与することによりオキシトシンレベルを上昇させることができた。これは、L. reuteriを投与した変異マウスではOxt陽性ニューロンの数および蛍光強度が増加したことにより決定された（図3）。このように、適応免疫系は、L. reuteriを介したOxtの増加に影響を与えない。
図3

図3 L. reuteriはShank3B-/-Rag2-/-マウスの視床下部のPVNにおいてオキシトシンレベルを増加させる。(A）ビヒクルまたはL.ロイテリで処理したShank3B-/-Rag2-/-マウスのPVNにおけるオキシトシン免疫反応。(B）オキシトシン陽性細胞（n = 4マウス／群；Shank3B-/--Rag2-/- + vehicle 対 Shank3B-/--Rag2-/- + L. reuteri [unpaired t test, t = 2.519, P = 0.0453])．(C）オキシトシン免疫蛍光強度（n = 4マウス／群；Shank3B-/--Rag2-/- + vehicle 対 Shank3B-/--Rag2-/- + L. reuteri [unpaired t test, t = 3.124, P = 0.0205])．*, P < 0.05. 棒グラフは、個々のデータ点での平均値±SEMを示す。
L. reuteri投与は、成熟した適応免疫系を持たないShank3B-/-マウスの腹側被蓋野のドーパミン作動性ニューロンにおける社会的相互作用誘発性のシナプス増強を是正することがわかった。
自然な報酬刺激を処理する脳領域は、社会的行動に決定的に必要である(65, 66)。社会的相互作用の際、オキシトシンはPVNのニューロンから放出され、腹側被蓋野（VTA）のドーパミン作動性（DA）ニューロン上のオキシトシン受容体に信号を送り、ドーパミンが放出されて報酬感覚を促進させる（67）。私たちや他の研究者は、社会的相互作用が鳥やマウスのVTA DAニューロンのシナプス電位の上昇をもたらすことを発見しました(13, 68, 69)。さらに、社会的報酬の細胞モデルと考えられる進化的に保存されたこのプロセスは、ASDのいくつかのマウスモデルで損なわれている(13, 14, 28)。ASDのヒトでは、磁気共鳴イメージング研究により、社会的行動後の報酬領域の活動の欠損が示されており、脳の報酬中枢が社会的行動の主要な調節因子であるという考え方がさらに支持されている(70-72)。さらに重要なことは、我々は以前に、L. reuteriがASDのいくつかのマウスモデルにおいて、社会的報酬の基礎となるシナプス増強の欠損をオキシトシン依存的に逆転させることを示した（13, 14, 28）ことである（14）。さらに、L. reuteriの代謝物であるBH4も、社会的相互作用によるシナプス増強の変化を修正することを見出した（28）。しかし、この報酬に関連するプロセスにおける適応免疫系の役割については、まだ調べられていない。
適応免疫系が社会的報酬プロセスに関与しているかどうかを調べるために、我々は全細胞パッチクランプ記録を行い、ドーパミン神経細胞においてAMPA（α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸）およびNMDA（N-メチル-d-アスパラギン酸）受容体が生成する電流の比率（AMPAR/NMDAR比率）を測定した（Fig. 4A）。予想通り、そして以前の結果（13, 14, 28）と一致するように、社会的相互作用はWT対照マウスでAMPAR/NMDAR比の有意な増加を引き起こしたが（図4B）、車両処置したShank3B-/--Rag2-/-マウスではそうすることができなかった。社会的相互作用後にAMPAR/NMDAR比が有意に増加しないことは、社会的報酬に関連するシナプス伝達の障害を示している。興味深いことに、L.ロイテリ処理は、Shank3B-/-Rag2-/-マウスのVTA DAニューロンにおけるシナプス可塑性の欠損を逆転させる（図4B）。
図4

図4 L.ロイテリは、Shank3B-/-Rag2-/-マウスの外側VTAのDAニューロンにおける社会的相互作用誘発性のシナプス伝達を回復させる。(A)実験デザインの概略。(B）ベースライン状態および見知らぬマウスとの社会的相互作用後の外側VTAのドーパミン作動性ニューロンにおけるAMPARおよびNMDAR電流（上）およびAMPAR/NMDAR比（下）の代表的なトレース。各グループあたりn = 5から9マウス、コントロールベースライン対コントロール+見知らぬ人との相互作用：q = 5.396, P = 0.0057、コントロールベースライン対シャンクマウス：q = 5.396, P = 0.0057。 0057；コントロールベースライン対Shank3B-/--Rag2-/ベースライン：q = 0.1656、P > 0.9999；コントロールベースライン対Shank3B-/--Rag2-/ + L. reuteri + 他人との交流：q = 4.185, P = 0.0452；コントロールベースライン対Shank3B-/--Rag2-/ + 他人との交流：q = 1.044, P = 0.9457；コントロール + 他人との交流対 Shank3B-/- Rag2-/ ベースライン：q = 5.900、P = 0. 900 P = 0.0023；コントロール＋他人との相互作用対Shank3B-/--Rag2-/＋L. reuteri＋他人との相互作用：q = 1.110, P = 0.9329; コントロール他人との相互作用対Shank3B-/--Rag2-/＋他人との相互作用：q = 4.511, P = 0.0266; Shank3B-/--Rag2-/ base対 Shank3B-/--Rag2-/ ＋L. reuteri＋他人との相互作用：q = 4. 585, P = 0.0235; Shank3B-/--Rag2-/ベースライン対 Shank3B-/--Rag2-/-+他人との相互作用：q = 1.268, P = 0.8957; Shank3B-/--Rag2-/-+L.ロイテリ+他人との相互作用：q = 1.585, P = 0.0235; Shank3B-/-Rag2-/-+L.ロイテリ+ 他人との相互作用 reuteri + stranger interaction 対 Shank3B-/--Rag2-/- + stranger interaction: q = 3.268, P = 0.1712 [一元配置分散と Tukey test, F4,28 = 7.230, P = 0.0004])．, P < 0.05; **, P < 0.01; ns, not significant. 棒グラフは、個々のデータポイントの平均値±SEMを示す。
これらの結果を総合すると、成熟した適応免疫応答がない場合でも、L. reuteriは、(i)脳内のオキシトシン産生、(ii)社会行動、(iii)社会的相互作用誘発性のシナプス伝達における欠損を回復できるという強い証拠を提供することになる。このように、ロイテリ菌が介在する向社会的効果は、適応免疫系とは無関係である。
考察
腸内細菌叢は、脳機能や行動を調節する強力な因子として注目されている。しかし、腸内細菌叢-脳軸研究の最大の課題の一つは、ある細菌株が選択的な行動や病態を制御するメカニズムを特定することである。腸内細菌が脳内で機能を発揮する正確なメカニズムを理解することは、新しい臨床試験の設計に役立つだけでなく、標的外効果を最小限に抑えながら、微生物を用いたより個別化された治療法の開発につながる可能性があります。
我々はこれまでの研究で、L. reuteriが腸内のビオプテリン（BH4）シグナル、迷走神経、脳内のオキシトシン作動性-ドーパミン作動性報酬回路に関わるメカニズムにより、ASDモデルマウスの社会行動を改善することを明らかにしてきた（13, 14, 28）。今回、遺伝学的、分子生物学的、行動学的、電気生理学的アプローチを用いて、ASDモデルマウスにおいてL. reuteriが社会的行動を改善するためには成熟した適応免疫系を必要としないことを明らかにした。その結果、L. reuteriは成熟した適応免疫系がなくても、脳内のオキシトシン濃度を高め、社会的報酬に関連するシナプスの可塑性を促進することができた。これらのデータは、（i）免疫系の適切な発達と成熟には腸内細菌が必要であること（73）、（ii）免疫細胞の大部分は腸に存在し、微生物と免疫細胞の相互作用の重要性が強調されていること（74）、（iii）特にL. reuteriは迷走神経、オキシトシン、適応免疫系を介して創傷治癒を促進すること（36）、から予想外のものであった。
我々の研究により、Rag2を介した成熟した適応免疫系はL. reuteriによる社会的欠損の救済に関与しないことが示されたが、自然免疫反応など他の免疫系の構成要素が関与している可能性があるかどうかはまだ不明である。実際、腸内細菌や微生物産物は、マクロファージ（75、76）、樹状細胞（77、78）、粘膜関連不変性T細胞（79、80）などの自然免疫様T細胞など、他のタイプの免疫細胞と相互作用することが知られている。これらの細胞は、オキシトシン、迷走神経、またはBH4シグナルの上流で作用し、社会的行動の救済に役割を果たすと考えられる。しかし、これらの細胞をin vivoで特異的に除去するために利用できる遺伝子ツールに限界があるため、これまでのところ、この研究は困難であることが判明している。
また、ロイテリ菌が免疫細胞とは無関係に社会的行動を改善する可能性もある。例えば、L. reuteriまたはL. reuteriが産生する代謝物が、消化管の上皮細胞と相互作用して、BH4の産生を誘導したり、その分解を防いだりする可能性がある。実際、腸内細菌やその代謝物は、BH4合成に必要な酵素を発現している腸管上皮細胞と相互作用する(81)(82)。さらに、腸管内分泌細胞などの上皮細胞の特定のサブタイプは、迷走神経を刺激することが示されている (83)。興味深いことに、BH4は、神経伝達物質合成の補因子としての役割とは無関係に迷走神経を刺激することが示されています (84)。さらに、BH4は、神経細胞におけるオキシトシン放出を増加させることが示されている (85, 86)。
さらに、L. reuteriが産生する代謝物は、腸を支配する腸神経または迷走神経求心性神経のいずれかと直接相互作用する可能性がある(87)。例えば、L. reuteriは、神経系の主要なシグナル伝達分子の1つであるγ-アミノ酪酸（GABA）を産生することが示されている（88）。今後、ロイテリ菌およびその代謝物と自然免疫系、腸管上皮細胞、末梢神経との潜在的な相互作用が、社会行動などの様々な表現型に影響を与えるかどうかを理解することが目指される。
結論として、本研究で示されたデータは、L. reuteriが成熟した適応免疫系とは無関係に社会行動を改善すること、また、細菌が異なるメカニズムで異種の宿主表現型（創傷治癒と社会行動）や器官（皮膚と脳）を調節することを示している。
材料と方法
動物
C57BL/6J (ストック番号 000664), Shank3B+/- (ストック番号 017688) (49), および Rag2-/- (ストック番号 008449) (52) マウスはJackson Laboratories (Bar Harbor, ME) から入手した。Shank3B-/-マウスはShank3B+/-×Shank3B+/-の交配から作製し、同腹子を性に従って同系列にした。Shank3B-/-Rag2-/-マウスは、Shank3B-/-マウスとRag2-/-マウスを交配してShank3B+/-Rag2+/-マウスを作り、それらを交配してダブルノックアウトマウスとWTコントロールとした。同腹仔は雌雄同体で飼育した。すべてのマウスは12時間の明暗サイクルで飼育し、餌と水を自由に摂取できるようにした。雌のShank3B-/-マウスは正常な社会行動を示すことが以前に判明しているので、雄マウスのみを研究に含めた（データは示していない）。これらの実験に用いたすべてのマウスは7週齢から12週齢であった。動物の世話および実験手順は、米国国立衛生研究所が定めたすべてのガイドラインに従って、Baylor College of MedicineのInstitutional Animal Care and Use Committeeによって承認された。
L. reuteriの培養と処理。
リモシラクトバチルス・ロイテリ6475を、以前に記載されたように、90% N2/5% CO2/5% H2環境で37℃においてMRSブロス中で嫌気的に培養した（13, 28）。培養物を遠心分離し、洗浄し、リン酸緩衝生理食塩水（PBS）に再懸濁し、使用するまで-80℃で凍結した。PBS（ビヒクル）またはL. reuteri（〜1×108CFU/マウス/日）を毎日飲料水に添加した。マウスは治療期間中、処理水を自由に摂取した。投与開始から4週間後に行動測定、組織採取、電気生理学的記録を開始した。
3室式社会行動試験
社会行動に関する3室試験は、7〜10週齢の雄マウスを用い、以前に記載したようにアッセイした（13、89）。まず、60×40×23cmのプレキシガラス製アリーナで10分間馴化させ、3つのチャンバーに分割した。次に10分間社会性を評価した。実験者は、空のワイヤーカップ（Empty）、または遺伝子型、年齢、性別、治療法をマッチさせた見知らぬ同種の動物（Mouse）が入ったワイヤーカップのどちらかと相互作用することができた。相互作用時間は、被験者のマウスが空のカップまたは見知らぬマウスの入ったカップのいずれかを嗅いだり登ったりした時間を測定することによって決定された。空カップ・他人マウスの位置は、偏りを避けるため、試行間で左右のチャンバーにカウンターバランスさせた。空のカップまたはマウスと相互作用した時間は、訓練された独立した観察者によって自動化されたAnyMazeソフトウェアを用いて記録・測定された。人間の観察者は、実験中、治療と遺伝子型について盲検化されていた。Shank3B-/-マウスが社会的新規性に対して正常な選好性を示すことを以前に発見しているので、3室試験中にしばしば測定される社会的新規性に対する選好性は、実施しなかった(14)。
フローサイトメトリー。
単細胞懸濁液をGentleMACs dissociator (Miltenyi)を用いて調製した。脾臓を、100μg／mL DNase I（Sigma）及び500μg／mL collagenase IV（Sigma）を含む3mLの消化緩衝液及びRPMI 1640（Gibco）を含むCチューブ（Miltenyi）に、丸ごと入れた。臓器を解離器上で粉砕し、25℃で15分間インキュベートし、再び粉砕し、さらに15分間インキュベートし、最後にもう1回粉砕した。ホモジネートを氷上で冷却し、10 mM EDTAを用いて酵素を不活性化した。懸濁液を40mmセルストレーナーでろ過して染色し、eBioscience RBC lysis solution（Thermo Fisher）を用いて赤血球（RBC）溶解を5分間、氷上で行った。次に、ホモジネート（各脾臓の1/16）を、氷上で4μg/mLの抗CD16/CD32抗体（BD Bioscience Biosciences）を用いて15分間Fcブロッキングを行った。抗体染色は4℃で30分間行った。以下の蛍光性抗マウス抗体を使用した。CD3（BV421、希釈1/100）、CD4+FITC（希釈1/800）、IgM（APC、希釈1/50）、およびCD45RA（PE、希釈1/200）であった。DAPI（4′，6′-ジアミノ-2-フェニルインドール；50μL／3mL）染色は、生細胞と死細胞を識別するために使用された。
次に、フローサイトメトリーデータを、FlowAIプラグインを含むFlowJoソフトウェア（BD Bioscience社製）を用いて解析した。まず，FlowAI（2.0）を実行し，デフォルト設定を用いてシグナル取得異常とダイナミックレンジ異常を除外した．第二に，前方散乱（FSC）と側方散乱（SSC）に基づき，破片を除外した．3番目と4番目は、FSC-A対FSC-H、次いでSSC-W対SSC-Hを使用してシングルトを分離した。第五に、死細胞はDAPIシグナルに基づいて除外された。次に、様々な免疫マーカーを用いて、様々な免疫細胞集団が分離された。特に、成熟Tリンパ球の数は、CD3+ CD4+細胞およびCD3+ CD4-細胞の測定により評価し、成熟Bリンパ球の数は、IgMおよびCD43RA+発現に基づいて分析した。
免疫蛍光法。
免疫蛍光は、我々が以前に記載したように行った(13)。簡単に言うと、マウスをイソフルラン吸入により深く麻酔し、上行大動脈から10mLの0.9％PBS、次いで30mLの0.1Mリン酸緩衝液（PB）中の4％パラフォルムアルデヒドで灌流した。脳を取り出し、同じ固定液に4℃で一晩浸し、その後、30％スクロース（0.1M PB中）で3日間凍結保護した。クライオスタット（Leica Biosystem）を用いてコロナル切片を30μmで切断し、氷冷PBS中に回収した。切片を0.1 M PBで洗浄し、5％正常ヤギ血清＋0.3％Triton X-100 0.1 M PB（PBTgs）で室温で1時間ロッキングしながらブロックし、PBTgsで希釈した一次抗体の混合物で4℃、24時間インキュベートした。次に、切片を洗浄し（0.3% Triton X-100 0.1 M PBで3回）、蛍光色素と結合した二次抗体の混合物中でインキュベートし、PBTgsで希釈して、暗所で室温にて1.5から2時間置いた。切片を再洗浄した（PBTgs, 0.1 M PB, 0.05 M PBでそれぞれ3回、各5分間）。切片を2%ゼラチンコートしたスライド（Sigma-Aldrich）にマウントして風乾し、マウント媒体（Fluorescence Vectashield H-1200 with DAPI [Vector Labs]）でカバースリップさせた。一次抗体はウサギ抗オキシトシン（ImmunoStar，1：2,000希釈），二次抗体はヤギ抗ラビットAlexa Fluor 488（Thermo Fisher Scientific）を使用した．
蛍光イメージングおよびデータ取得は、AxioCamデジタルカメラ（Carl Zeiss MicroImaging）を取り付けたZeiss AxioImager Z2顕微鏡（Carl Zeiss MicroImaging）上で行った。画像はAxioVision取得ソフトウェア（Carl Zeiss MicroImaging）を使用して取り込まれた。同じ実験セット内のすべての画像は、蛍光強度を比較するために使用されるすべてのチャンネルについて同一の露出時間で取得された。視床下部オキシトシン発現ニューロンおよびNeuN発現細胞数は、ImageJの自動セルカウンタープラグインを使用して、以前に記載したように（14）、以下の操作順序で、明確に定義されたPVN領域において評価した：画像ファイルを開く、16ビット変換、バックグラウンドを差し引く、閾値を調整、分水、および粒子を分析する。細胞境界の自動識別は、ソース画像に対して検証された。蛍光強度は、関心領域（すなわち、オキシトシン陽性視床下部細胞体、マウスあたり30細胞）を選択することにより、ImageJにおいて、以下の操作順序：画像ファイルを開く、16ビット変換、測定を設定、ROIマネージャ、および測定を使用して測定された。コントラストと明るさは、Photoshop（Adobe）またはImageJ（NIH）を用いて、データセット内のすべての画像で一様に線形に調整した。
電気生理。
記録は、若干の修正を加えて、以前に記載されたように行った（13、90）。簡単に言うと、動物はイソフルランで麻酔され、次に首を切られた。脳は速やかに頭蓋骨から取り出し、バイブロライザー・ステージ（VT 1000S; Leica Microsystems, Buffalo Grove, IL）上にシアノアクリル接着剤で固定した。厚さ220～300μmの急性冠状動脈切片を，以下を含む氷冷（2～3℃）切断液中で切断した．87 mM NaCl、25 mM NaHCO3、25 mM グルコース、75 mM ショ糖、2.5 mM KCl、1.25 mM NaH2PO4、0.5 mM CaCl2、および7 mM MgCl2 (95% O2/5% CO2) ガス混合物で平衡化 (pH 7.3 から 7.5) している。スライスを32℃で20分間インキュベートし、その後、125mM NaCl、25mM NaHCO3、25mMグルコース、2.5mM KCl、1.5mM KClを含む酸素添加標準人工脳脊髄液（ACSF）含有保持浴中で室温で保管した。 25 mM NaH2PO4、2 mM CaCl2、および1 mM MgCl2 (95% O2/5% CO2で平衡化) を含むACSFに少なくとも40分間浸した後、正立顕微鏡 (Examiner D1; Carl Zeiss, Oberkochen, Germany) のステージ上に設置した記録チャンバーに移動させた。スライスはGABAA受容体拮抗薬ピクロトキシン（100μM；シグマ・アルドリッチ、米国）を含む酸素添加ACSF（2mL/分）で灌流し、ペルチェフィードバック装置（TC-324B；ワーナー・インストルメント）を用いて32℃に維持された。全細胞記録は、従来のパッチクランプ技術を使用して行った。パッチピペットはホウケイ酸ガラスキャピラリー（World Precision Instruments, Inc.、フロリダ州）から引き抜き、以下の細胞内溶液を充填した。117 mM CsMeSO3, 0.4 mM EGTA, 20 mM HEPES, 2.8 mM NaCl, 2.5 mM Mg-ATP, および 0.25 mM Na-GTP. その後、5 mM Tetraethylammonium Chloride（TEA Cl）を加え、pHを7.3に調整し、Vapro5600蒸気圧浸透圧計（ELITechGroup Wescor, South Logan, UT）を用いて浸透圧を290 mOsmに調整した。細胞内溶液で満たされたとき、パッチピペットはシール形成前に2.0から3.0 mΩの抵抗を有していた。
記録は Multiclamp 700B (Molecular Devices) を用いて行い，Digidata 1440A (Molecular Devices) インターフェースを用いて 20 kHz でサンプリングし，Bessel ローパスフィルターを用いて 3 kHz でオンラインフィルタリングし，pClamp10 ソフトウェア (Molecular Devices) でオフラインで分析した．腹側被蓋野（VTA）は赤外線微分干渉コントラストビデオ顕微鏡により目視で確認し、外側VTAは内側半月板と付属視路の内側終末核を解剖学的ランドマークとして考慮し決定された。この領域のドパミン作動性（DA）ニューロンは、以下の特徴を評価して同定された。(i) 1〜5Hzの周波数で発火し、スパイク幅が1msを超える細胞、 (ii) 28pFを超える膜容量、 (iii) 10mVステップで-40mVから-120まで過分極したときに150pAを超えるIh電流とリーク電流の存在 (91, 92)、を評価した。受動的な電極細胞パラメータは、すべてのトレースの最初に適用される10mVの過分極ステップによって誘発される受動的な電流緩和を分析し、実験を通して監視された。直列抵抗（Rs）の20％以上の変動は、実験の拒否につながった。AMPAR/NMDAR 比は、以前に記載されたように計算された (13, 90)。簡単に言うと、ニューロンは保持電流が安定するまで（200pAで）ゆっくりと+40mVで電圧クランプされた。単シナプス性興奮性シナプス後電流 (EPSC) は、外側 VTA の吻側 50 ～ 150 μm に設置した双極刺激電極により 0.05 Hz で誘起した。二成分EPSCを記録した後、DL-AP5（100μM）を10分間入浴させ、AMPAR電流を分離し、NMDARをブロックした。NMDAR成分は、元のEPSCからAMPAR成分をオフラインで減算することによって得られた。分離された成分のピーク振幅は、AMPAR/NMDAR比を計算するために使用された。
統計解析。
統計解析は、以前に記述したように行った(14, 28)。データは、平均値±平均値の標準誤差（SEM）として示した。実施した統計解析には、特に示さない限り、図の凡例に示すように、多重比較を補正するためにTukeyの検定またはBonferroni検定のいずれかを用いた対応のないStudent t検定および一元または二元分散分析(ANOVA)が含まれる。P、t、q、F値は図の凡例に示す。P < 0.05は統計的に有意とした（, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001; ****, P < 0.0001）. Prism 9 ソフトウェア（GraphPad, La Jolla, CA）を使用して統計解析を行い、グラフ化したデータを作成した。
データの利用可能性
この研究の結果を裏付けるすべてのデータは、この論文とその補足資料の中で利用可能である。
謝辞
Marina GrassoとLeslie Lopezの事務的支援に感謝する。
この研究は、NIH (R01MH112356-01), Wellcome Leap, Simons Foundation Autism Research Initiative (SFARI) からの資金援助、Sammons Enterprise から M.C.-M. への寛大な支援によって行われた。A.L.R.F.D.はサンパウロ研究財団（FAPESP）の助成金2018/26645-1によって支援された。
L. reuteriの社会的行動への役割に関連する特許は、ベイラー医科大学によって出願されています。その他、利益相反はないことを宣言する。
補足資料
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