甘くて脂肪分の多いスナックの習慣的な毎日の摂取は、ヒトにおける報酬処理を変調させる

2023年3月25日 16:33

臨床・トランスレーショナルレポート|オンライン公開中
甘くて脂肪分の多いスナックの習慣的な毎日の摂取は、ヒトにおける報酬処理を変調させる
シャルミリ・エドウィン・タナラジャ
アレクサンドラ・G・ディフェリシアントニオ
ケルスティン・アルバス
イェンス・C・ブリューニング
マーク・ティットゲマイヤー 13
Dana M. Small 13, 14
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オープンアクセス公開日:2023年3月22日DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.02.015
甘くて脂肪分の多いスナックの習慣的な毎日の摂取は、ヒトにおける報酬処理を変調させる
ハイライト

高脂肪・高糖質スナックの日常的な摂取は、ヒトの報酬回路を変化させる

低脂肪食品への嗜好が低下する一方で、ミルクセーキへの脳内反応は増加する

適応的な連想学習を支える神経計算も強化される

体重や代謝の健康状態に変化がないにもかかわらず、効果が確認される
概要
脂肪と糖分の多い欧米型食生活は、カロリーの過剰摂取と体重増加を促進するが、その根本的なメカニズムは不明である。肥満と脳内ドーパミン機能の変化との関連はよく知られているが、これらの変化が、(1) 既存で太りやすい体質になっているのか、(2) 肥満による二次的なものなのか、あるいは (3) 西洋食の反復摂取に直接起因するのか、依然として明らかでない。このギャップを埋めるために、我々は、正常体重の参加者を対象に、通常の食事に加えて、高脂肪・高糖分のスナック、または低脂肪・低糖分のスナックを8週間摂取させるランダム化比較試験（NCT05574660）を実施しました。高脂肪・高糖質スナックでは、低脂肪食品への嗜好性が低下し、一方で、食品に対する脳の反応や、食品の手がかりや報酬とは無関係な連想学習が増加した。これらの変化は、体重や代謝パラメータの変化とは無関係であり、過食や体重増加のリスクを高める可能性のある神経行動学的適応に高脂肪・高糖質食品が直接作用していることを示している。

グラフの抄録
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キーワード
肥満
高脂肪食
ドーパミン
強化学習
神経可塑性
報奨金
価値
プリファレンス
口をつける
fMRI
予測誤差
はじめに
すべての生物は、生き残るためにエネルギーを調達する必要があります。そのため、エネルギー源の検出、獲得、使用、貯蔵を最適化するために、多くの戦略が進化してきた。例えば、環境シグナルは栄養学的な結果と関連付けられ、その後、生物は将来の消費とエネルギーバランスの回復を予測する感覚的な「フィードフォワード」キューとして採用するようになります。
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例えば、以前は中立的だったお気に入りのペストリーショップの看板が、ドーナツの消費と関連付けられるようになる。この看板（または「手がかり」）には、空腹時でなくても、別のドーナツを手に入れようとする将来の複雑な行動を形成する力が宿っている。
この感覚的連想学習を形成する重要な内部信号は、栄養摂取時に生成され、中枢神経系にサブリミナル的に伝達されるため、食品の栄養価やこの価値を予測する手がかりを学習することができる。
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例えば、腸の細胞が脂肪を感知すると、信号が発生し、迷走神経によって脳に伝わり、ドーパミン作動性機能、価値観の符号化、動機づけの駆動を調節します。
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同様に、砂糖の摂取がドーパミン応答性の線条体回路をリクルートし、意欲的な行動を喚起する能力は、細胞がグルコースを燃料として使用する際に生じるシグナル、すなわちグルコースの酸化の発生に依存している。
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したがって、ヒトでは、カロリー予測食品キューに対するfMRI反応の大きさは、その食品または飲料を摂取する際に発生する代謝シグナルに比例することになる。
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例えば、de Araujo et al.
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は、ノンカロリー飲料に対する即時の脳反応と、カロリーのある飲料を摂取したときに引き起こされる血漿グルコースの変化とが密接に関連していることを明らかにしました。
感覚フィードバックと食品のエネルギー特性との間のこの基本的な関連は、現代の食品環境が肥満を促進するプロセスを理解する上で重要な意味を持つ。まず、感覚的関連学習、およびその結果としての手がかりが行動を制御する力（すなわち、食物手がかり反応性）が、個人間でかなり異なり、体重増加のリスクと関連していることを示す広範な証拠が存在する。
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第二に、現代の加工食品の多くはエネルギー密度が高く、脂肪と砂糖の両方を頻繁に含んでおり、これらは相互に作用してエネルギー的価値を超える強化が行われる。
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そのため、現代の加工食品は強力な強化剤であり、乱用薬物と同様に、その頻繁な摂取が脳回路を再配線することが動物モデルで示されている、
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授乳期に高脂肪食（HFD）を摂取した母親から生まれた子供でも、高脂肪食を摂取している。
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また、中毒性のある薬物と同様に、このような配線が、嗜好性の高いエネルギー密度の高い食品のさらなる消費を促進するという証拠もある。ラットにHFDを長時間摂取させると、体重が増加するだけでなく、ドーパミンのシグナル伝達と機能に適応し、HFDを中止した後も食事への嗜好性が持続的に減少する。
25
同様に、マウスをHFDで飼育すると、脂肪摂取時に発生する迷走神経求心性フィードバック信号が鈍くなる、
11
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その結果、脂質の胃内注入に反応して線条体のドーパミン放出が減少し、低脂肪食品への嗜好性が低下した。
11
HFDはまた、カロリー制限状態であっても、栄養的にバランスのとれた標準的な食事が持続的に評価されなくなるため、食物の合図に対する視床下部の反応を鈍らせる可能性がある。
27
特に、低脂肪食品への嗜好が変化する効果は、HFD開始後24時間という早い時期に現れ、体重増加や代謝マーカーの変化がないにもかかわらず起こりうる。
27
同様に、飽和脂肪（パーム油）と等カロリーの一価不飽和脂肪（オリーブ油）を摂取させたマウスは、線条体のドーパミンシグナルとアンフェタミンの強化効果を鈍らせる。両作用は、カロリー摂取、体重増加、レプチン、インスリン、グルコースの血漿レベルには関係ない。
24
これらの前臨床研究を総合すると、HFDは低脂肪食品から嗜好をシフトさせるという考え方を強く支持することになる。
驚くべきことに、HFDは体重の増加がないにもかかわらず、漸増比試験で評価したように、食欲そのものに対する意欲が低下している状況で、カロリー予測合図に対する意欲反応を高めることができる。
30
また、1回の高脂肪食は、マウスのドーパミン神経細胞への興奮性シナプス伝達を持続的に強化することができる、
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このことは、ドーパミンの重要な役割である、食物の摂取を促進するための食物の手がかりとの関連学習とインセンティブ感作の推進と一致しています。
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このように、中毒性薬物と同様に、食事（すなわち、脂肪と糖分）が、エネルギー密度の高い食品をさらに求めるように脳回路を再配線することに因果関係があることを示す証拠がある。
動物で観察されたこのような食事の効果が、ヒトにも当てはまるかどうかは未検証である。しかし、このことは、遺伝的あるいは形質的な要因が肥満環境下での体重増加を引き起こすと主張する現在の肥満モデルを拡張するものであり、重要な問題である。
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具体的には、もしHFDへの暴露が嗜好性と連想学習に影響を与える脳回路を再配線するならば、過食のサイクルは素因ではなく（あるいは素因に加え）環境暴露から始まるかもしれない。
ヒトの前向き研究では、HFDが脂肪の味覚閾値を上昇させる、つまり感度を低下させることが実証されている、
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HFD後の味覚細胞のトランスクリプトームとエピゲノムの再構築に関連していると思われる。
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また、神経画像研究から、砂糖入り飲料の摂取が皮質・線条体反応に影響を与えるという証拠が得られています、
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が、飽和脂肪と一価不飽和脂肪の比率を高めると、ワーキングメモリ課題の実行中に線条体の反応を変化させることができる。
40
さらに、肥満が食に関する刺激に対する線条体反応の変化と関連していることを示す強い証拠がある
41
と、肥満が連想学習の変化と関連しているとの様々な報告がある。
42
また、報酬学習時の適応的コーディングが大きいと、将来の体重増加が予測される。
43
これらの影響が食事、脂肪率、遺伝的素因、代謝機能障害と関連しているかどうかは不明である。
本研究（研究デザインは図1を参照）では、健康な体重の人を対象に、8週間にわたって微妙な高脂肪・高糖質（HF/HS）介入に頻繁にさらされることによって、（1）脂肪嗜好の変化、（2）口当たりのよい食品にさらされたときの神経反応の変化、（3）連想学習課題における予測誤差（PE）の神経エンコーディングが増強するかどうかを明らかにすることを目的としました。PEは、適応行動の計算理論において重要な学習シグナルである、
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ドーパミンのシグナルによって脳内で表現される
46
せいぎょういん
47
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ドーパミン依存的な可塑性を通して
49
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したがって、もしHFDがPEの神経エンコーディングを変化させるのであれば、HFDがヒトの連想学習を変化させる原因的役割を果たすという強い証拠を提供することになる、と我々は考えた。注目すべきは、この学習課題は明示的な報酬を伴うものではなく、食物報酬を用いるものでもないため、PEエンコーディングの変化は学習回路における根本的かつグローバルな変化を意味することである。最後に、食事操作の唯一の条件は、参加者が通常の食事に加えて、HF/HSまたは等カロリーで低脂肪・高糖質（LF/LS；高タンパク）のいずれかのスナックを毎日2回摂取することであり、HFD曝露が脂肪率や代謝マーカーの変化をもたらす可能性を最小限に抑えることができた。
図1試験デザイン
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動物実験と同様に、LF/LSではなくHF/HSの介入は、閾値上脂肪味覚感度に影響を与えることなく、低脂肪スナックへの嗜好性を低下させることを見出した。また、食物の予兆を示す合図と食物の受け取りに対する神経反応の亢進も観察された。最後に、LF/LS群と比較してHF/HS群では、神経PEコーディングの高まりが観察され、HFDが食物の合図や報酬とは無関係に嗜好形成や感覚的関連性の一般学習に作用する可能性があることが示されました。これらの効果は、脂肪率や代謝機能のマーカーに変化がないにもかかわらず発生し、これらのマーカーを共変数として解析に含めた場合でも持続した。これらの結果から、ヒトにおいて、体重や代謝の変化がないにもかかわらず、エネルギー密度の高いHF/HS食品に繰り返しさらされると、脳回路が再配線され、ドーパミン依存性の連想学習や食物嗜好が変化することが示された。
研究成果
HF/HS介入後も代謝状態および一般的な食事パターンは変化なし
本研究は、HF/HS食品スナックを頻繁に摂取することが、脂肪と糖の味覚嗜好、および味覚に対する脳の反応と感覚的な連合学習に及ぼす影響を検証することを目的とした。重要なことは、これらの効果を、等カロリーのLF/LS食事介入と比較し、体重や代謝マーカーを操作せずに調べることであった（表1）。
表1ベースライン時の参加者の特徴
パラメータHF/HSLF/LSP値N2623N/AGender (male/female)9/178/15N/AAge (years)26.29 (0.77)25.04 (0.70)0.181BMI (kg/m2)22.59 (0.51)22.69 (0.56)0.868FMI (kg/m2)5.83 (0.32)5. 83 (0.57)0.999HOMA-IR1.90 (0.27)1.72 (0.16)0.558 トリグリセリド (mg/dL)95.80 (7.98)83.87 (8.17)0.302HbA1c (%)5.07 (0.07)5.11 (0.04)0.666DFS total55.50 (6.14)60.93(8.74) 0.26
注：パラメータは食事療法介入前のベースラインで取得し、括弧内に平均値を示し、平均値の標準誤差を示す。BMI、体格指数、FMI、脂肪質量指数、HOMA-IR、インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価、DFS、＝食事脂肪・遊糖-短答式質問紙。
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そこで、まず、介入が体重、代謝状態、または一般的な食事パターンに影響を与えるかどうかを検証した。我々は、介入（HF/HSまたはLF/LS）およびセッション（ベースライン、介入後）の効果を、次の各パラメータについて個別に検証するために線形混合効果モデルを実行した：体格指数（BMI）、脂肪質量指数（FMI）、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価（HOMA-IR）、血清レプチン値、血液脂質（トリグリセリド、コレステロール）および食事脂肪と自由糖-短い質問票（DFS）による自己報告の脂肪と糖の摂取。
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その結果、DFS質問票の自己申告による食事摂取量は、ベースラインから介入後にかけてわずかに減少していた（セッションの主効果：これは、両群の食事パターンが代償的に変化したことを示す可能性があります。しかし、BMIとFMIは、両方の食事介入でわずかに増加した（BMIに対するセッションの主効果： BMIの主効果：F(1,48) = 4.74, p = 0.034; FMIの主効果： F(1,48) = 4.12, p = 0.048) 、毎日の食事に加えて、介入スナックの摂取カロリーの増加による体重増加が確認された。脂肪量の増加に対応して、血中レプチン濃度も両群で上昇を示した（レプチンに対するセッションの主効果： F(1,40) = 12.75, p = 0.009）。インスリン抵抗性と血中脂質は、食事介入によって影響を受けなかった。しかし、重要なことは、これらのパラメータのいずれも、LF/LSの食事介入と比較して、HF/HSの後に有意な差がなかったことである（表5）。言い換えれば、HF/HS介入は、体重や代謝パラメータに差のある影響を与えなかった。
HF/HS介入後、脂肪感と甘味の味覚は維持された
味覚知覚と嗜好に対する食事介入の効果を評価するため、参加者は脂肪濃度を変えたプリン（0%、3.1%、5.6%、16.9%、重量比）とショ糖濃度を変えたリンゴジュース（0、0.1、0.56、1M添加ショ糖）について脂肪感、クリーミーさ、油性、甘味、欲しい、好きという評価を行った。このため、視覚的アナログスケールであるラベル付きヘドニックスケールを使用した、
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と一般的なラベルのついたマグニチュードスケールです。
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まず、ベースライン時に、参加者が異なる脂肪とショ糖濃度について、脂肪感と甘味のレベルを検出できるかどうかを、両方の食事介入タイプで検証した。その結果、参加者は、脂肪濃度の違いによる脂肪感の評価（F(3,138) = 16.84, p < 0.0001 ）とスクロース濃度の違いによる甘さの評価（F (3,138) = 42,16, p < 0.0001; 図2Aおよび2B ）を有意に増加したと報告しました。つまり、被験者は食事介入を開始する前に、脂肪分と糖分の違いを十分に知覚することができたのです。
図2高脂肪・高糖質食品が味覚知覚と嗜好性に与える影響
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次に、LF/LSと比較したHF/HSの介入により、脂肪感の味覚が変化するかどうかを評価した（交互作用濃度×食餌： F(3,135)=0.39、p=0.75）、甘味（相互作用濃度×食餌： F(3,135)＝0.69、p＝0.56）、甘味（相互作用濃度×食事：ベースラインと比較して）を変化させたが、有意な効果は見いだせなかった。したがって、脂肪と糖の濃度の増加に対する知覚は、食事介入によって影響を受けなかった。
HF/HS介入は脂肪嗜好を変化させた
動物データに基づく、
11
HF/HSの介入は、低脂肪食品に対する嗜好性を低下させる可能性があると仮定した。嗜好性は、「食べたい」と「好き」の主観的評価によって定量化された。食事介入による嗜好性の変化については、濃度と食事介入との間に交互作用が見られた（F(3,135) = 2.56, p = 0.039）．事後分析（多重比較補正）により、LF/LS食品に対するHF/HS食品は、最も低い脂肪濃度（0％脂肪：t = -3.85, p = 0.0004）のみならず、最も高い脂肪濃度（15.6％脂肪：t = -2.416, p = 0.02; 図2C）においても、欲しい気持ちを著しく低下させた。
注目すべきは、食事介入による嗜好性の変化について、濃度または食事との間に有意な交互作用は見られなかったことである（交互作用濃度×食事： F(3,135) = 1.20, p = 0.31）。それでも、我々は先験的な仮説に従い、HF/HS食事介入によって最も低い脂肪濃度の嗜好性が低下したかどうかを評価するための分析（t検定）を実施した。実際、LF/LSの食事介入に対してHF/HSの食事介入は、最も低い脂肪濃度（0％脂肪：t = -2.52, p = 0.015; 図2E）に対する好感度を有意に低下させることがわかった。年齢、性別、BMIおよび脂肪量の変化、インスリン抵抗性は、欲求および好みのスコアに直接的な影響を与えず、介入または濃度との相互作用を示さなかった。
HF/HSおよびLF/LSの介入は、低ショ糖濃度に対する嗜好性（欲しがる）を減少させた。
最近の動物実験では、脂肪と糖の嗜好性はHF/HS食によって異なる調節を受けることが示されている
20
議論については、de Araujo et al.を参照のこと。
9
をはじめ、SmallやDiFeliceantonioなど。
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そこで、LF/LSと比較したHF/HSの介入により、異なるショ糖濃度に対する欲求が調節されるかどうかを検証したところ、濃度の有意な主効果のみが認められた（F(3,135) = 7.12, p = 0.0002, 相互作用濃度×食事： F(3,135) = 1.36, p = 0.258)を見出した。言い換えれば、HF/HSおよびLF/LSの食事介入はいずれも、ベースラインに比べて低いスクロース濃度（0および0.1M；図2D）に対する欲求を減少させた。好みの変化に対する濃度や食事介入の有意な効果は見出されなかった（主効果濃度： F(3,135) = 2.50, p = 0.06、主効果食事： F(1,45) = 1.28, p = 0.26、交互作用濃度×食事： F(3,135) = 1.02, p = 0.38；図2F）。また、年齢、性別、BMIと脂肪量の変化、またはインスリン抵抗性は、スクロース嗜好に影響を示さなかった。
HF/HS介入は、食物の予期と消費に対する神経反応を増強した
味覚への影響に加え、我々は、HF/HSとLF/LSの介入が、摂食と報酬に関連する神経回路において、食物の予期と消費に対する神経反応に影響を与える可能性があると仮定した。そこで、味覚（ミルクセーキ）課題を用いてfMRIを実施した。我々は、LF/LS食事介入後よりもHF/HS介入後の方が、ミルクセーキの合図に反応して活動が増加し、ミルクセーキの消費がより大きくなる脳領域を特定しようとした（それぞれのベースラインと比較して）。参加者の代謝感受性と嗜好性のばらつきを考慮するため、インスリン感受性とミルクセーキの嗜好性の個人差をコントロールした。
この分析により、HF/HS食事介入後にのみ、ミルクセーキを予測する合図に対する神経反応が、中脳（黒質腹側被蓋野［SN/VTA］）、右背外側前頭前野（dlPFC）、視床（腹側後外側核［VPL］）、両側後頭葉皮質において増加することがわかった（図3；表2）。ミルクセーキを飲んでいる間、LF/LS食餌介入と比較してHF/HS食餌介入後は、左後島皮質と右中前島皮質の神経反応が増加し、その上にある口蓋垂に及ぶことがわかった（図3; 表3). 逆の比較（LF/LS条件＞HF/HS条件）では、合図やミルクセーキの受け取りに対する反応に有意な効果は得られなかった。また、ミルクセーキの予期と消費に対する神経反応に対する食事介入の効果は、年齢、性別、BMIと脂肪量の変化、レプチンレベルとは関係がなかった（表S1-S4）。
図3高脂肪・高糖質食事介入はミルクセーキの予感と消費に対する脳反応を増強した
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表2LF/LS食事介入と比較したHF/HS後のミルクセーキ予想に対するBOLD反応の大きな増加を示す脳領域の統計値
Cluster levelPeak levelp(FWE-corr)Sizep(FWE-corr)TxyZdlPFC, right0.0003030.0033.61391528VTA/SN, left0.0004460.0033.61−12−22−8VTA/SN, rightN/AN/A0.0103. 3710-16-8後頭葉皮質、左0.0041180.0273.19-29-7325後頭葉皮質、左0.0004250.0313.1758-44-17小脳、左0.013930.0473.0916-44-25
注：グローバルヌルを検定し、それぞれのベースラインに対して、(1)平均して食事介入後にミルクセーキ予想に反応して活性化の増加を示した、および/または(2)LF/LS食事介入後よりもHF/HS食事介入後に活性化の大きな増加を示した脳領域を特定する接続分析によって得られた統計。 dlPFC、背外側前頭前野、SN/VTA、黒質/脳室側被蓋野（substitia nigra/ventral tegmental area）.
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表3LF/LS食事介入と比較したHF/HS後のミルクセーキ摂取によるBOLD反応の大きな増加を示す脳領域の統計値
クラスター水準ピーク水準p（FWE-corr）サイズp（FWE-corr）TxYZA前部島皮質、右>0.0016140.0023.6847-211後部島皮質、左> 0.0014850. 0043.54−38−53dlPFC, right0.0011610.1002.93394622dlPFC, left0.026810.2542.71−463217Occipital cortex, left0.0041230.2972.67−18−98−3
注：グローバルヌルを検定し、それぞれのベースラインに対して、（1）平均して食事介入後のミルクセーキ摂取に反応して活性化の増加を示した、および/または（2）LF/LS食事介入後よりもHF/HS食事介入後に活性化の大きな増加を示した脳領域を特定する接続分析によって得られた統計。 dlPFC, 背外側前頭前野(dorsolateral prefrontal cortex).
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HF/HS介入により、連想学習に対する神経応答が増強された。
最後に、もしHF/HSの介入が嗜好性を調節し、食物摂取に対する神経応答を変化させるのであれば、嗜好形成過程は、より一般的に手がかりと結果の関連についての学習を支えるドーパミン作動性経路の反応に関係しなければならないという仮説が立てられた。そこで、食に関連する刺激を含まない、確立された連合感覚学習課題中にfMRIを実施した。具体的には、聴覚的な手がかりとその後の視覚的な結果との関連性を学習する能力を評価した。実験中、これらの関連付けは、非常に予測可能なものと予測不可能なものの間で変動し、そのため適応的な学習が必要となった。
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食事介入による学習の神経相関への影響を評価するため、fMRIデータを解析して、適応的なPEをコード化する脳領域を特定し、HF/HS食がLF/LS食介入よりも（それぞれのベースラインと比較して）この神経コード化をより強く促進するかどうかを検証した。この分析により、LF/LSの食事介入と比較して、HF/HSの食事介入後に、以前から適応的なPEをコード化する神経回路が増強されることが明らかになりました。その神経回路は、インスリン感受性の個人差を考慮しても、腹内側前頭前野（vmPFC）、腹側線条体、後島皮質、海馬であった（図4；表4）。注目すべきは、学習の神経相関に対するHF/HS介入の差分効果は、年齢、性別、脂肪量の変化、インスリン抵抗性に関連していないことである（表S5およびS6）。
図4高脂肪・高糖質食事介入は連想学習に関連する脳の活性化を促進した
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表4連想学習の神経追跡に対するLF/LS食事介入に対するHF/HSの効果の統計値
クラスター水準ピーク水準p(FWE-corr)サイズep(FWE-corr)TxyZ海馬、右>0.0015、563>0.0014.0132-10-20左N/A、腹側線条体、>0.0013-9714-10海馬、右N/AN、>0.0114-6-18後部島皮質、左N/AN、A>0。 0013.93-48-412腹側線条体、右N/AN/A>0.0013.931412-6vmPFC、左N/AN/A0.0023.64-628-4海馬、左N/AN/A0.0133.32-32-18vmPFC、右N/AN/A0.0343.14828-16オービタル皮質（右） 0.0102100.0163.292836-16
注：グローバルヌルを検証し、(1)一般的に試行的な活動と適応予測誤差の間に有意な相関を示し、かつ/または(2)それぞれのベースラインに対して、LF/LS食事介入後よりもHF/HS食事介入後に、この学習の神経追跡の食事誘発性の増加がより大きい脳領域を識別する接続分析によって得られた統計。 vmPFC, 腹内側前頭前野.
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ディスカッション
本研究では、HF/HSスナックを毎日短期間摂取することで、低脂肪食品への嗜好性が低下すると同時に、HF/HSミルクセーキに対する脳の反応が高まり、適応的連想学習をサポートする神経計算が強化されることを明らかにした。さらに、最近の前臨床試験データとも一致する、
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27
これらの効果は、健康な体重の人の脂肪率や代謝マーカーに変化がないにもかかわらず観察され、脳の報酬回路の再配線に食物が直接影響することを示している。しかし、これらの知見は、中毒性薬物と同様に、HF/HS食品への習慣的な曝露が、神経行動学的適応の重要なドライバーであり、脂肪率の変化が生じる前に、その後の過食や体重増加のリスクを増大させる可能性があることを示しています。
食品、脳機能、および肥満の病態生理学
一般的な（多因子）肥満は、遺伝子×環境の相互作用の機能として生じると広く考えられています。
35
遺伝的特徴や幼少期の経験により、安定した脆弱な表現型が形成され、高められた快楽的処理が恒常性シグナルや認知制御を圧倒して過食や体重増加を促進すると考えられています。さらに、ダイエットによる体重増加や肥満は、中枢の報酬回路に影響を与えることで、過食のリスクをさらに高めると考えられている。このように、もともとリスクを与える行動と同じ行動が、さらに影響力を持つようになる（総説：Stice and Yokum
60
). このことは、生得的なリスクが脂肪と代謝機能障害につながり、さらにリスクを高めるというモデルを生み出すことになる。
今回の結果は、高脂血症食が、生得的なリスクとは無関係に、肥満の発症前にリスクの発現に寄与している、という新たな可能性を示唆しています。健康なBMIと代謝を有する個人を対象とした我々のサンプルでは、短期間（8週間）毎日、HF/HSスナックと等カロリーのLF/LSスナックに曝露しても、脂肪率や代謝マーカーに特別な影響はなかったが、それでも低脂肪食品からの嗜好が変わり、食物の合図と刺激-刺激競合に対する脳の報酬回路の感度が高まった。食事介入によって摂取カロリーが増加し、その結果、両群で体重と脂肪量がわずかに増加したと推定される。しかし、体重増加や自己申告による食行動には群（HF/HS対LF/LS）に差がなく、介入の機能として変化したり、知覚や神経の変化と相関することはなかったことに注意することが重要である。また、LF/LSスナックではタンパク質が増加していたが、神経細胞反応はLF/LS介入後に減少するのではなく、HF/HS食事介入後に増加したことに注目する。したがって、行動および神経細胞レベルへの影響は、HF/HS食への反復曝露のみに起因すると考えることができる。
これらのヒトにおける知見は、体重増加のない食事がドーパミンシグナル伝達を鈍らせる効果を強調するげっ歯類における研究結果と同様である。
11
,
20
と、衝動性など初期リスクに関連すると考えられている同じドーパミン依存性の機能に影響を与える、
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を優先しています、
11
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と食の手がかり反応性
26
この結果は、砂糖入り飲料の習慣的な摂取が食物手がかりに対する前頭葉の反応に影響を与えることを示す先行する神経画像研究とも一致しています、
39
また、飽和脂肪と一価不飽和脂肪の比率を高めると、ドーパミン依存性のワーキングメモリ課題の遂行中に線条体の反応が変化することが知られている。
40
低脂肪プリンに対するHF/HS介入の効果は、HFDが低脂肪食品の評価を低下させるというエビデンスの増加につながるため、特に注目すべきものです。げっ歯類では、HFDは低脂肪乳製品に対する嗜好性を低下させる。
11
このことは、アグーチ関連ペプチド（AgRP）ニューロンによって生成される負の値を持つ空腹シグナルを減少させる能力の低下と、中脳辺縁系ドーパミンシグナル伝達の交替と関連しており、標準食の持続的な切り下げをもたらす。
27
同様に、ヒトにおいても、青年期における味覚感受性と嗜好性の縦断的研究により、4年間にわたり、1日の脂肪摂取量はHF/HSミルクセーキの嗜好性と正の関連、LF/LSミルクセーキの嗜好性と負の関連であることがわかった。
61
中脳辺縁系ドーパミンは食嗜好に影響を与えないと考えられていることから、この嗜好性の変化は、脂質報酬に対する腸-脳経路の感度の低下を反映していると推測されます。あるいは、食事性脂肪摂取が脂肪味覚の感度に影響を与えることが示されており、高脂肪摂取は口腔内脂肪味覚受容体の発現低下に関連した感度の低下をもたらすと考えられる。
62
この結果は、口腔内の脂肪感の低下が、低脂肪食品への嗜好のシフトに関与している可能性を示唆しています。
63
本研究では、参加者に異なる濃度の脂肪を含むプリンの脂肪感を評価してもらうことで、脂肪の味覚について評価しました。食事介入はこれらの評価に影響を与えなかった。しかし、脂肪味覚の閾値感度は評価しなかった。したがって、味覚受容体や舌のプロテオームが変化している可能性がある。
38
が、観察された効果に寄与している可能性がある。
これらの研究結果を総合すると、健康的な食事と代謝を維持しているダイエットをしていない人が、HF/HSスナックに頻繁に触れるだけで、生理機能が変化し、健康的な食事への嗜好性が低下すると同時に、おいしい食事に対する神経報酬反応が増強され、リスクが生じることが示唆されます。この知見は、個人から環境へと責任の所在を部分的に取り除くものであり、重要である。具体的には、今回の発見は、形質レベルのリスクがほとんどない健康的な体重の人でも、健康的な食品を入手できないために不健康な食事にさらされると、過食を促進する適応が生じるという可能性を提起している。また、遺伝的なリスクを持つ人は、より影響を受けやすい可能性さえある。この可能性を裏付けるように、最近のヒト遺伝学研究では、肥満の多遺伝子リスクは部分的に不健康な食事に媒介されていることが判明した。
64
したがって、食品価格とエネルギー密度の間に確立された逆相関を考慮すると、食事への曝露とその結果生じる神経適応は、社会経済的地位とBMIの間の強い関連において重要な役割を果たす可能性があります。
65
神経回路
予想通り、LF/LSと比較したHF/HSの介入は、食物の予期と消費に対する神経反応に変化を引き起こした。HF/HS食事介入後の中脳と前頭前野における食物予測合図に対する反応の増強は、脂肪と糖分を多く含むエネルギー密度の高い嗜好品の摂取が、この報酬回路を再ワイヤリングして動機づけを強化するという、かなりの数の前臨床文献と一致するものであった、
19
,
26
,
30
,
66
,
67
この影響は、高脂血症食を与えたダムの子孫にさえ移行する可能性があります。
28
,
68
また、HF/HS介入後、LF/FS介入後と比較して、視覚野、視床、島皮質など、食物の口腔感覚を表す感覚領域で反応の増強が確認されました。
69
,
70
これらの効果は、感覚キューの顕著性の向上を反映していると考えられる。
1
,
71
しかし、島嶼部の反応は口腔内感覚領域から、一次間受容皮質に相当する、より後方の島嶼部皮質まで広がっていた。
72
,
73
,
74
この部位は、体からの信号を統合して、食事の摂取をコントロールする重要な役割を担っています、
75
胃の膨張などの満腹シグナルを口腔内の感覚情報と統合できるようにするなど。
76
島皮質も "インターセプティブ予測 "の演算に関与している。
77
2光子イメージングを用いたマウス研究では、喉の渇きから急冷、空腹から飽食へと進化する生物の内部状態を反映した島皮質における自発的な活動パターンが確認されています。
4
食物や水を予測する手がかりを提示すると、これらの活動パターンは非常に短い時間スケールで変化し、将来の状態であるquenchedやsated（手がかりとそれぞれの状態に特有）をシミュレートすることができた。この時間軸は生理的な変化よりもはるかに速いため（数秒から数分）、この結果は、キューから得られた情報が将来の相互知覚状態を予測するために使用されたことを意味する。
5
,
78
,
79
したがって、ミルクセーキに対する島嶼反応の増加は、感覚的顕著性の増強と腸-脳シグナルの組み合わせを反映している可能性がある。この可能性を検証することは、今後の重要な方向性である。
食品関連刺激に対する脳反応の変化に加え、HF/HS介入は、食品画像を含まず、摂食とは無関係な感覚連合学習課題中のPE追跡も促進した。
58
,
80
この課題は、ドーパミン依存的な感覚連合学習を評価するためにデザインされたものである。HF/HSの介入によって誘導された配線は、摂食行動以外の感覚的連想の形成にも影響を及ぼすことが示された。
メカニズム
食事誘発性肥満は、ドーパミンニューロンとその皮質辺縁系投射部位におけるシグナル伝達作用の適応と関連していることがよく知られている。
81
,
82
しかし、食事、脂肪率、代謝機能の影響を明確にする研究は最近始まったばかりである。この研究は、主にげっ歯類モデルで達成されており、観察された所見を説明する可能性のある複数のメカニズムに関する証拠を提供しています。長期のHFDは、ドーパミンの再取り込みの減少をもたらす。
83
とドーパミンD2受容体（DRD2）のダウンレギュレーションを抑制します、
25
少なくとも1つの研究では、カロリーを制限しながらも高脂肪食を与えた動物でDRD2発現が低下し、体重の増加や代謝マーカーの変化が見られなかったことが示されている。
20
DRD2のダウンレギュレーションは、強迫観念の増加を伴うことがある。
25
,
84
衝動的
20
の反応を示し、スクロースに対する動機付けが強化された、
85
このことは、LF/LSと比較してHF/HSの介入後に観察された食関連刺激に対する反応の増強と一致することになる。さらに、24時間の非常に短いHFDへの暴露は、ドーパミンニューロンの興奮性シナプス伝達を強化することが示されている。
26
体重が増加しないHFDは、オレオイルエタノールアミド（OEA）のような脂質メッセンジャーも枯渇させる、
86
,
87
その結果、迷走神経シグナルを通じて脂質誘導性ドーパミンの放出が減少し、低脂肪乳製品への嗜好性が低下します。
11
したがって、OEAの急性投与は、腸-脳間のシグナル伝達を回復させ、ドーパミンの放出と低脂肪乳製品への嗜好性を回復させることがわかった。HF/HSと等カロリーLF/LSの食事介入後、低脂肪プリンへの嗜好性が低下したことから、この効果はヒトにも当てはまることが示唆された。もしそうなら、中脳、前頭前野、視床、後頭部皮質で観察されたミルクセーキ予測合図に対する血中酸素濃度依存性（BOLD）反応の増強、および島皮質でのミルクセーキ消費に対する反応の増強は、HF/HS介入により緊張性ドーパミンが減少した状況で、これらの感覚刺激に対する位相反応の増強を反映していると考えられる。
88
この解釈は、PEに反応するドーパミンニューロンの発火に基づく、連想学習中の神経活性の亢進の観察とも一致する。
89
,
90
この結果は、本研究で観察された適応的なペアの神経追跡の強化とも一致する。
適応的適応と機能不全的適応：連続性
そのメカニズムにかかわらず、これらのデータから生じる1つの重要な疑問は、観察された効果が進化的なスケールでどのように適応的なのか、そして中毒のように、使用や暴露がエスカレートすると損傷や機能不全に至る連続性があるのか、ということです。
19
私たちの介入は、消費されるHF/HS食品の量も暴露期間も最小限であったことから、観察された変化は、代謝的に健康な生物の適応的な反応を反映していると思われる。進化論的な観点からは、嗜好性の高いエネルギー密度の高い食品の利用可能性が高まる食環境に遭遇すると、食品の利用可能性に関する学習を促進する神経回路への適応（連想学習と食品感覚への反応の増加）と、エネルギー密度の高い選択肢の摂取促進（低脂肪への好みの減少）が、このような機会の一過性の可能性を考えると、適応的優位性につながることが合理的です。しかし、長期間の暴露により、神経回路がより長く変化し、体重増加や代謝機能障害につながる機能障害行動を促進する可能性がある。この命題は、HFDに長期間さらされた後、標準的な食事が持続的に切り下げられるという報告や、離脱後の再暴露が摂食を誘発し、視床下部回路の抑制が強くなり、暴食行動や再発を促す可能性があるという報告と一致する。
27
また、体重増加のない21日間のアクセス制限付きHFDが、ラットの前頭前野における神経周囲網（PNN）強度の強固な減少を誘導する能力とも一致するものである。
91
PNNは、主にGABA作動性介在ニューロンの周囲に存在する特殊な細胞外マトリックスである。PNNはシナプスの安定化と完全性に寄与しているため、この活性低下はより永続的な回路機能障害と関連する可能性がある。今後、ヒトや前臨床モデルにおいて、食事に対する脳の適応の速度やその回復についてさらに検討することが必要である。
結論
我々は、健康で正常な体重の被験者を対象とした介入研究により、体重増加や代謝マーカーの変化とは無関係に、HF/HS食品への曝露が（1）低脂肪食品への嗜好性を低下させ、（2）高嗜好でエネルギー密度の高い食品の予測や摂取に対する脳反応のアップレギュレーションに重要な役割を果たし、（3）食物報酬とは無関係に連想学習の文脈でPEsの神経細胞符号化に一般的影響を与えることを実証しました。つまり、等カロリーのLF/LS食品と比較してHF/HS食品を繰り返し摂取すると、体重や代謝状態に変化がないにもかかわらず、脳回路が再配線され、神経行動学的適応を引き起こす可能性があるということである。したがって、食環境を変え、エネルギー密度の高いHF/HS食品を減らすことは、肥満の蔓延に対抗する上で極めて重要である。
本研究の制限事項
今回の結果を解釈する上で、考慮すべきいくつかの限界がある。我々は当初、82人の研究参加資格を評価したが、多くの人が研究参加基準を満たせなかったため、57人しか登録しなかった。特に、参加者は健康的なBMIを持ち、ミルクセーキとヨーグルトを少なくとも中程度に欲しいと評価することが要求されました。低体重や過体重、肥満の人、またはこれらの食品を食べたくない人では、異なる効果が観察される可能性があります。また、他のスナック菓子や介入期間が異なると、結果が一般化しない可能性もある。口腔内の感覚を評価したが、食品全体（プリン）を使用したため、脂肪や砂糖だけに対する反応を測定しておらず、味覚閾値も評価していない。また、味覚閾値の評価も行っていない。我々の手順は生態学的であるが、味覚のより微妙な変化を見逃したかもしれない。また、食事介入中の食事摂取量も詳しく評価していない（DFS質問票を除く）。したがって、食事介入によって食事パターンが系統的に変化し、我々の結果に寄与している可能性がある。もしそうであれば、我々の結果はHF/HS間食に起因するものであるが、食事に対する介入の間接的効果も含まれていることになる。最後に、介入は脂肪率や評価した代謝マーカー（例：グルコース、インスリン）を変化させなかったが、他の代謝因子が変化した（例：栄養分割）、またはより包括的な測定（例：クランプ試験）がより微妙な効果を明らかにし、したがって我々の結果に貢献した可能性もある。
STAR★メソッド
キーリソース表
REAGENTまたはRESOURCESOURCEIDENTIFIER寄託データデータS1本論文N/ASソフトウェアとアルゴリズムMatlab2014bMathworks2014bRR core team3.6.1Cogent2000

(Matlab toolbox)http://www.vislab.ucl.ac.uk/cogent_2000.php2000Psychophysics toolbox

(Matlab toolbox)Psychtoolbox.org3.0.11その他50mlシリンジBraun, Melsungen, Germany8728844F-06Syringe pumpHLL Landgraf, Laborsysteme, Langenhagen, GermanyLA-100シリコン飲料チューブLindemann GmbH, HelmstedtSIS01990ミルクセーキフレーバー

(バナナ、チョコレート、バニラ、ストロベリー）Kaba, Mondelez Deutschland GmbH, Bremen, GermanyN/AGaletta instant pudding mixDr.Oetker GmbH, Bielefeld, GermanyN/AAmecke ApplejuiceAmecke Fruchtsaft GmbH & Co KG, Menden, GermanyN/AJa！MilkREWEN/AJa! クリームREWEN/AJa！10％クオークREWEN/A
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リソースの確保
リードコンタクト
さらに詳しい情報、リソースや試薬のリクエストは、リードコンタクトのDana Small (dana.small@yale.edu)までお願いします。
材料の入手方法
本研究では、新たな試薬は生成していない。
実験モデルおよび被験者の詳細
参加者
健康体重のボランティア82名（女性50名、年齢：25.67±0.42歳、BMI：22.81±0.32kg/㎡）を本研究に参加させた。長期的な介入を行うため、最大50％という高い脱落率が予想されました。Cohenのd = 0.25の小さな効果量、p = 0.05のα（有意）値、0.9の妥当な検出力、および2群、群内および群間相互作用のある（反復測定）デザインにおける反復測定間の相関を0.5と想定した検出力推定（G∗Power Version 3.1）に基づいて、合計46名のサンプルを含み、ドロップアウト率50％を考慮して、少なくとも70名の参加を募ることを目指していました。
参加者はすべて、マックス・プランク代謝研究所で管理されている既存のボランティアデータベースから募集した。参加者は、無投薬で非喫煙者であり、神経疾患、精神疾患、胃腸疾患、摂食障害の既往がなく、特別な食事療法や医療処置を受けていない。最初のスクリーニングの後、21名の被験者が以下の理由で研究参加前に除外されました： BMIが正常体重の範囲にない、ミルクセーキの飲みたさが中程度である、練習用MRIセッション中に不快感を感じる、食事介入に使用したヨーグルトが嫌いである。さらに、4人の被験者が、フォローアップの予約に来ることができなかったため、脱落した。合計で57人の参加者が試験セッションに進み、ベースライン評価を完了し、高脂肪・高糖質（HF/HS）または低脂肪・低糖質（LF/LS）介入のいずれかにランダムに割り当てられた（図S1参照）。
8名の参加者が最初のセッションで脱落したが、49名（女性32名、年齢：25.69±0.53歳、BMI：22.64±0.37kg/㎡）が全研究を終了した。このうち、1人の参加者は、最初の検査日のベースラインで、他の検査日に比べて血漿インスリン値（98mU/l）とグルコース値（109mg/dl）が有意に上昇したが、これはおそらく、その人が検査前に必要な絶食をしなかったためと思われる。したがって、この参加者のベースラインデータセットのみを、さらなるデータ解析から除外した（表1）。
すべての参加者は、実験に参加するために書面によるインフォームドコンセントを行った。ケルン大学医学部の地元倫理委員会は、この研究を承認した（ケルン、ドイツ；No.14-128）。本研究は、ClincalTrials.govに登録されている（NCT05574660）。
方法の詳細
研究デザイン
本研究では、単盲検無作為化対照デザインで、8週間にわたり介入食品（HF/HSまたはLF/LS）を実施しました。各ボランティアは、1回のスクリーニングセッションと3回のテストセッションに参加した。スクリーニングセッションでは、参加基準の確認が行われ、参加者は、食物の予期、消費、連想学習時の脳内シグナル伝達を調べるための嗜好検査と2種類の機能的磁気共鳴（fMRI）パラダイムの準備と慣らしを行った。テストセッションでは、テストとfMRIタスクが実施された。最初のテストセッション（ベースライン）の後、食事介入を開始した。その後、参加者は4週間後と8週間後のさらに2回のセッションでテストを受けました。
スクリーニング
参加者は、介入研究に参加する前に、スクリーニングセッションに招待された。ここでは、体重と身長が評価され、参加者はさまざまな評価尺度に慣れた（「タスクデザイン」を参照）。さらに、異なるミルクセーキの味に対する好みがテストされ、最も好まれる2つのミルクセーキの味と、後でfMRIセッションで使用するための対照（「無味」）溶液が選ばれた（課題設計を参照）。ミルクセーキが少なくとも中程度に好きな参加者のみが、研究に参加した。その後、約15分間のfMRI練習セッションを行い、参加者が装置に慣れ、仰臥位で飲み込む練習をした。最後に、参加者に好きな味を選んでもらい、以下に述べる食事介入を行った。食事介入で提供されたヨーグルトスナックを好まなかった参加者は除外された。
食事介入
すべての参加者は、HF/HSまたはLF/LSのいずれかの介入にランダムに割り当てられた。介入によって、参加者は通常の食事に加えて、1日2回、HF/HSヨーグルト（総カロリー79.5kcal中、脂肪から40.8%kcal、炭水化物から45.6%kcal、タンパク質から13%kcal）またはLF/LSヨーグルト（総カロリー78kcal中、脂肪から17.1%kcal、炭水化物から29.1%kcal、タンパク質から51.9%kcal）いずれか一つを8週間摂取してもらうよう求められた。スクリーニングでは、参加者は4つの選択肢（バニラ、レモン、ストロベリー、ピーチ・パッションフルーツ；Dr. Oetker GmbH, Bielefeld, Germany）から好きな味を選び、疲労回避とコンプライアンスの向上のために試験中に味を変えることが許可されていました。すべての参加者は3日ごとに実験室に戻り、空の容器を返却し、次の3日分のヨーグルトを受け取った。
試験セッション
すべての参加者は、ベースライン、4週間後、および介入後8週間後に検査を受けた。以下に説明する完全な評価は、ベースラインと介入後8週目にのみ行われた。したがって、さらなる分析にはこれらの時点のみが考慮された。すべてのセッションは、同じ時間（午前8時または午前9時30分）に開始された。各セッションの前に、参加者はドイツ版のDietary Fat and Free Sugar-Short Questionnaire DFSを記入した、
51
を自宅からオンラインで入手することができます。この23項目のチェックリストは、脂肪と糖分を含む食品の月ごとの摂取頻度を評価するもので、確立された広範な食品頻度調査票と照らし合わせて検証されている。
92
このアンケートは、実験前と実験期間中の脂肪と糖分を含む食品の消費量を評価するために選択されたものである。
各試験日、参加者は絶食状態で到着し、前日の午後10時までに最後の食事をとるように指示された。各試験日の最初に、体重と体組成を医療用体組成計（mBCA 515, seca GmbH & co KG, Hamburg, Germany）で評価した。採血のため、非利き手の前腕静脈に静脈内カテーテルを挿入した。次に、参加者に空腹感、満腹感、喉の渇き、疲労感、および食事への欲求を100mmの視覚アナログスケールで評価してもらった（0＝「全く空腹でない/飽きた/疲れた/全く食べたくない」、100＝「非常に空腹/飽きた/疲れた/非常に食べたかった」）。オーバーナイトファスティングの遵守とインスリン感受性は、各試験日の最初に血糖値とインスリン値をサンプリングして検査した。インスリン感受性は、インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価HOMA-IRによって評価された。
93
食事介入によって引き起こされる代謝の変化を評価するために、ベースラインと介入後8週間でトリグリセリド、コレステロール、HbA1cを追加で測定しました。最初の採血の後、参加者は朝食として190kcalのグラノーラバーを受け取った。参加者は3種類の味（カナダ産メイプルシロップ、オーツ＆ダークチョコレート、オーツ＆ハニー、ネイチャーバレー、米国）から選ぶことができました。朝食後、参加者は脂肪と糖の濃度選好課題を実施した。
94
とストップシグナルタスク（すべてのタスクの詳細については、タスクデザインを参照、ストップシグナルタスクの詳細については補足情報に記載）を実施した。標準化された朝食後にグルコースレベルを評価する2回目の採血を行った後、参加者はfMRIの取得を行った：ベースライン時および介入後8週目に、選択したミルクセーキの予期および摂取時の脳内シグナリングを評価し、連想学習課題を実施した。
タスクデザイン
脂肪・糖分濃度選好課題
脂肪と糖の嗜好性と知覚の変化を評価するために、脂肪分と糖分のどちらかが変化する2組の刺激を作成した。脂肪刺激では、Galettaインスタントプリンミックス（Dr. Oetker GmbH, Bielefeld, Germany）と脂肪含量の異なる牛乳またはクリームを混合し、0%、3.1%、6.9%、15.6重量％（w/w）の脂肪含量を変えた4つのプリンを作成した。砂糖の含有量は、刺激間で一定に保たれた。参加者は最初のスクリーニングで、バニラとチョコレートのどちらのプディングの味を好むか尋ねられた。砂糖の刺激には、無糖のリンゴジュース（Amecke Fruchtsaft GmbH & Co KG, Menden, Germany）に、0M、0.1M、0.56M、1Mの濃度のスクロースを加えて混合しました。評価は2つのブロックで行われ、プリンまたはジュースのバリエーションは、試験日および参加者間でカウンターバランスされた順序で行われた。各ブロックでは、濃度の異なる刺激がランダムな順序で3回ずつ（つまり合計12回）提示された。脂肪刺激では、参加者は先端に約5mlのプリンがついたテイスティングスプーンを渡された。スクロースは、あらかじめ用意された薬用カップに入った約5mlのアップルジュースを飲んでもらいました。各試食後、参加者は、i）脂肪感、クリーミーさ、油っぽさ、欲しさを視覚的アナログスケール（VAS）で、またはii）甘さを一般化ラベル付きマグニチュードスケール（gLMS）で評価した。
95
,
96
そして、iii）ラベル付きヘドニックスケールでの好感度。
52
参加者は、評価後に刺激を飲み込まず、吐き出すよう指示された。その後、参加者は水で口をすすぎ、次の試飲まで30秒間待った。すべてのスケールとタイミングは、Psychophysics Toolbox拡張を採用したMatlab（バージョン2014b、MathWorks®）を使用してコンピュータ上で行われた。
97
,
98
fMRI中に行われる食物の予期・消費（ミルクセーキ）課題
食事の予期（ミルクセーキの予測キュー）と消費（ミルクセーキの提供）に対する脳反応に対する食事介入の効果を検証するために、Smallらが導入した課題を実施しました。
99
およびVeldhuizen et al.
100
によって検証され、さらにOren et al.
15
課題の前に、各被験者はまず無味の溶液（対照条件）と2つのミルクセーキを選択した。刺激選択はスクリーニングセッションで行われ、テストセッションで使用された。無味の選択では、原液（25mM塩化カリウム、2.5mM炭酸水素ナトリウム）の4種類の希釈液（100%、75%、50%、25%）がスポイトで一対ずつ参加者に提示され、サンプリングされた。2回の連続した比較で参加者個人が「無味である」と選択した溶液は、後にテストセッションで使用されました。次に、フレーバーパウダー（Kaba, Mondelez Deutschland GmbH GB, Bremen, Germany）、全乳、クリームから作られた4種類のミルクセーキフレーバー（バナナ、チョコレート、バニラ、イチゴ）を試飲してもらいました。試食後、参加者は水で口をすすぎ、次の試食まで1分待つように指示された。全体的な刺激強度のほか、甘さの強さ、好感度、欲望がテストされた。個々の参加者が同様に「好き」「欲しい」と評価したミルクセーキのフレーバー2種が、さらなるテストのために選択された。ミルクセーキが好きで欲しくなる度合いが中等度以上の参加者のみが研究に参加した。
ミルクセーキ課題は、fMRIを受けながら試験セッションで実施した（8.35分のスキャンセッションを2回）。参加者は、ミルクセーキまたは無味の溶液を無作為の順序で繰り返し受け取った（図3A）。ミルクセーキの提供（長さ6秒）の後には、水のすすぎ（長さ4秒）が行われた。スクリーン上の赤い三角形と青い四角形は、それぞれミルクセーキと無味の溶液を予測した（平均3秒）。手がかりと刺激の関連はセッションを通じて一定であり、被験者間でカウンターバランスが取られていた。参加者は、スキャン開始時に、標準化された文書による指示によって、合図と刺激の関連性について知らされた。合図と刺激の間の間隔は、平均2秒のランダムな指数関数的ジッターでプログラムされた。試行間隔は平均6秒に設定された。
fMRI中の液体の供給は、カスタマイズされたセットアップで行われた。被験者には、fMRIヘッドコイルに取り付けた舌先に液体を供給するためのカスタムデザインのテフロン製マウスピースが装着された。セットアップ全体は、4台のプログラム可能なシリンジポンプ（LA-100、HLL Landgraf Laborsysteme、Langenhagen、ドイツ）で構成され、それぞれに、2種類のミルクセーキ、無味溶液、水のいずれかを含む50mlシリンジ（Braun、Melsungen、ドイツ）が付いていました。シリンジは、内径2mmのシリコン製飲料用チューブ（Lindemann GmbH, Helmstedt）を介してマウスピースに接続されていた。シリンジポンプの制御は、Matlab™（バージョン2014b、Mathworks®）で書かれたスクリプトで、心理物理学ツールボックス拡張vers. 3.0.11.
97
fMRI中に行われる連想学習課題
Iglesiasらによって詳細に説明されている感覚学習課題のショートバージョン。
59
は、食物報酬に依存しない連想学習を評価するために、fMRIを受けながら行われました。参加者は、聴覚的手がかり（低音［352Hz］または高音［576Hz］）の予測強度を学習し、その後の視覚刺激（家または顔）を予測する必要がありました。300msの聴覚的手がかりの提示後、参加者はボタンを押すことで予想する視覚刺激（1200ms）を知らせ、その後、300msの視覚的結果（顔と家）が提示されました。試行間隔（ITI）は1.6～5.85秒（指数分布からランダムに抽出、平均2.5秒）の間で変動した。注目すべきは、キューと結果の関連強度が160回の試行（ボラティリティ）の間に変化することで、適応的な学習速度が得られ、したがって、適応的な予測エラーに対する脳の反応を連続的に収集することができた。確率の並びは、80：20の手がかり-結果の偶然性の変化で被験者ごとに固定され、擬似ランダムであった。反応の正しさは試行的な金銭的報酬とは関係なく、参加者は課題の成績とは無関係に、研究に参加することで一定の金銭的報酬を受け取るだけであった。課題の前に、参加者は2つの聴覚的手がかり（高音と低音）の音量を適応させる心理物理学的マッチングを行い、両方の音が等しく大きいと感じられるようにした（参考：den Ouden et al.
101
タスクの総時間は11分であった。刺激提示と反応収集は、Cogent2000（http://www.vislab.ucl.ac.uk/Cogent/index.html）を用いて制御した。
fMRIデータ取得
MRIデータの取得は、64チャンネルヘッドコイルを使用したMagnetom Prisma 3T全身スキャナー（Siemens AG, Medical Solutions, Erlangen, Germany）で実施した。fMRIデータは、エコープラナーイメージングシーケンス（TR = 2100 ms、TE = 30 ms、視野=220×220×96 mm3、ボクセルサイズ = 2.8 × 2.8 × 2.8 mm3、34斜め軸スライス、距離因子なし、上昇インターリーブ面内取得）で取得しました。さらに、帯磁率による歪みを推定・補正するために、位相エンコード方向を逆（前-後、後-前）にした画像を2枚取得した（上記と同じシーケンス、1画像あたり3ボリューム）。高解像度構造画像は、T1強調シーケンス（MDEFT、TR 1930 ms、TE 5.80 ms、視野 256 × 256 × 160 mm3、ボクセルサイズ 1 × 1 × 1.25 mm3、矢状断128枚、またはMPRAGE、TR 2300 ms、TE 2.32 ms、視野 256 × 256 × 192 mm3、ボクセルサイズ 0.9×0.9×0.9 mm3、矢状断213枚）により取得。
定量化および統計解析
統計データ解析
介入群への割り付け後、7名の参加者が予約の都合で脱落し、1名の参加者がベースラインスキャンで偶発的な所見があった。脱落者はいずれも特に介入に関連するものではなかったため、介入を完了した参加者についてper-protocol解析を行い、最適条件下でのHF/HS食介入を検討しました。臨床パラメータのintention to treat解析は、補足情報（表S7）に記載されている。すべての行動、血液、および擬人化データは、Rの線形混合効果モデル（バージョン3.6.1）を使用して分析された。
54
)を使用して、'nlme' package vers. 3.1-152.
55
一般に、食事介入（HF/HS、LF/LS）とセッション（ベースライン［BL］、介入後［PI］）は固定効果としてフィットし、被験者はランダム切片としてフィットした（モデルの詳細については、それぞれの結果のセクションを参照）。すべてのポストホック分析は、Holm-Sidak法を用いて実施したテストの数について補正した。
脂肪・糖濃度選好課題の解析
LF/LSの食事介入と比較したHF/HSの食事介入が、脂肪と糖の嗜好や知覚に影響を与えるかどうかを調べるために、脂肪と糖濃度の嗜好課題を実施した。脂肪濃度の嗜好と知覚は、脂肪含量の異なる一連のプリン（0%、3.1%、6.9%、15.6%）を用いて評価し、糖濃度の嗜好と知覚は、スクロース含量の異なるリンゴジュース（0M、0.1M、0.56M、1M）により評価しました。さらなる分析のために、4種類のプリンとジュースのそれぞれについて、全12回のプレゼンテーションの平均評価を算出しました。
参加者が異なる脂肪とショ糖の濃度を識別できることを確認するために、プリンの知覚的な脂肪感をテストしました、
M1:(fatiness∼concentration+(1|subject))

とリンゴジュースの甘さを表現しています、
M2：(甘さ∼濃度+(1|被験者))ベースライン時の全被験者を対象とした。

介入（HF/HSまたはLF/LS）が知覚（脂肪感と甘味）だけでなく嗜好（脂肪と糖の「欲しい」「好き」）にも影響を与えたかどうかを評価するために、まずベースラインから介入セッション後までの各評価（すべての刺激のすべての濃度に対する脂肪感、甘味、好き、欲しい）の変化、つまり、次のように計算した。
Δrating=ratingPI-ratingBL。

その後、食事介入と濃度がΔratingに及ぼす影響を、各刺激タイプについて別々に検証した、
M3:(Δrating∼stimulusconcentration∗diet+(1|subject)).

食事介入と濃度は固定効果として、被験者はランダム切片として当てはめた。すべてのポストホック解析は、Holm-Sidak法を用いてテスト数で補正した。
一般的なfMRIデータ解析
データの前処理は、ミルクセーキ課題と連想学習課題で同じであった。個々のデータセットはすべて、FMRIBソフトウェアライブラリ（FSLバージョン5.09、www.fmrib.ox.ac.uk/fsl）のツールを用いて統計解析を実行する前に前処理を行った。脳以外の組織（頭皮やCSFなど）は、自動脳抽出ツールを用いて除去した。
102
時系列はMCFLIRTを使用して小さな頭の動きを補正するために再調整されました。
103
FSLのTOPUPツールを用いて、位相エンコードを反転させた画像をもとに、帯磁率による歪みを推定しました
104
とし、機能画像の歪み補正に適用した。さらなる解析ステップはすべて、Matlab（バージョン2014b、MathWorks®）に実装されたStatistical Parametric Mapping（SPM）、バージョン12（r6225、Wellcome Trust Centre for Neuroimaging、ロンドン）を使用して実施されました。T1画像は、統一セグメンテーションアプローチを用いてMontreal Neurological Institute（MNI）参照空間に正規化し、それに伴う変形パラメータを（以前に共同登録した）機能画像に適用した。最後に、機能画像は8mmの全幅半値ガウスカーネルを用いて平滑化された。
両課題とも，統計解析はSPM12を用いて一般線形モデル（GLM）の枠組みで行った．単被験者レベルでは、箱庭参照ベクトルを正準血行力学反応関数とその時間微分で畳み込んだものを用いて条件をモデル化した。両課題とも、各セッションで以下の交絡を厄介な回帰因子として含めた：24個の運動パラメータ（現在のボリュームと直前のボリュームにそれぞれ関連する6個のパラメータとこれらのマトリックスの2乗、Friston et al.
105
脳脊髄液から抽出された平均信号、および運動異常ボリュームを含むマトリックス - fsl_motion_outliers ツールを使用して特定、dvars オプションは後続ボリューム間のグローバルな強度差をターゲット、75th percentile + 2.5 * 四分位範囲（Power et al.を参照）のしきいで。
106
両タスクとも、スライス間の動きの指標となる最大フレームワイズ変位（maxFD）は、グループ間および介入間で差はなかった（表5）。低周波信号のドリフトは、128秒のカットオフを使用してフィルタリングした。グループレベルでは、両方のタスクについて、有意閾値はp＜0.05に設定され、クラスタレベルでは多重比較のために家族単位の誤差（FWE）で補正し、ピークレベルではp＜0.001の基礎閾値とした。
表5HF/HSおよびLF/LSによる食事介入前後の参加者特性
パラメータHF/HS BLHF/HS PILF/LS BLLF/LS PIMグループの主効果セッションの主効果相互作用グループ×セッション人体計測データBMI (kg/m2)22.59 (0.51)22.69 (0.50)22.69 (0.56)22.96 (0.67)F(1,49=0.06F(1,48=4.74)
a
, p = 0.034F(1,48)=0.62FMI (kg/m2)5.83 (0.32)5.93 (0.32)5.83 (0.57)6.38 (0.71)F(1,49)= 0.12F(1,48)= 4.12
a
, p = 0.48F(1,48) = 1.66検査項目HOMA-IR1.90 (0.27)2.07 (0.22)1.72 (0.16)1.98 (0.20)F(1,49)= 0. 25F(1,48) = 2.40F(1,48) = 0.10トリグリセリド（mg/dL）95.80 (7.98)91.08 (7.06)83.87 (8.17)86.39 (7.50)F(1,49) = 0. 75F(1,48) = 0.042F(1,48) = 0.53HbA1c (%)5.07 (0.07)5.11 (0.06)5.11 (0.04)5.14 (0.05)F(1,49) = 0.21F(1,47) = 2. 84F(1,47) = 0.05レプチン (ng/mL)5.41 (1.05)8.43 (1.68)10.10 (2.43)10.33 (2.15)F(1,47) = 0.0001F(1,39) = 13.11
a
, p ≤ 0.001F(1,39) = 0.12一日の食事量DFS55.50 (1.77)54.33 (1.67)60.93 (2.33)56.57 (2.05)F(1,44) = 2.51F(1,23) = 6.48
a
, p = 0.018F(1,23) = 1.83fMRI運動パラメータFDmax（ミルクセーキ課題）0.82 (0.10)0.66 (0.11)0.93 (0.14)0.75 (0.11))F(1,49) = 0.90F(1,147)= 1. 45F(1,147) = 0.04FDmax (連想学習課題)1.15 (0.27)1.06 (0.26)1.99 (0.77)1.45 (0.37)F(1,42) = 0.29F(1,42) = 3.90F(1,42) = 0.52
注：記述統計は左側に表示され、平均値を示し、括弧内に平均値の標準誤差を示す。推測統計は右側に示され、我々は検定統計Fを報告する。(a)は有意な効果を示す。この場合、p値が示される。いずれのパラメータにおいても、食事×介入の有意な交互作用は見られなかった。BMI、体格指数、FMI、脂肪質量指数、DFS、食事脂肪・遊糖質問票、FDmax、fMRI中の運動の指標となる最大フレームワイズ変位（mm）。
a 有意義な効果
新しいタブでテーブルを開く
ミルクセーキ課題のfMRI-解析
単一被験者レベルでは、ミルクセーキの合図、無味の合図、ミルクセーキの提供、無味の提供、すすぎを別々の回帰因子としてモデル化した。各被験者のGLMは4セッション（ベースラインと介入後それぞれ2スキャンセッション）を含んでいた。ミルクセーキの合図とミルクセーキの提供に関するコントラストは、BLとPIで別々に計算され（各試験日の2セッションを平均することにより）、グループレベルの分析に用いられた。
ミルクセーキの合図とミルクセーキの提供について、被験者、食事介入（HF/HS、LF/LS）、セッション（BL、PI）を因子として、それぞれグループレベルで2つの別々の柔軟因子計画を指定した。末梢のインスリン感受性と食の嗜好を制御するために、ベースライン条件でのHOMA-IRとミルクセーキ欲しさの評価を共変量として指定した。したがって、ミルクセーキの合図とミルクセーキの提供に関する2つのGLMのそれぞれは、以下の回帰因子を含んでいた： BLHF/HS、PIHF/HS、BLLF/LS、PILF/LS（共変数としてHOMA-IRとミルクセーキ欲しさの評価を含む）。連接コントラスト
107
は、i)平均して介入後に活性化の増加を示し、ii)食事介入とセッションの間の交互作用効果を示した領域を特定するために計算された。つまり、食事介入後に活性が増加し、かつ、それ以上に、それぞれのベースラインに対して、HF/HS介入、LF/LS介入の順に食事介入による増加が大きかった脳領域に、結果を制約するために、連鎖分析を使用したのです。
107
,
108
さらに、同じコントラストを逆向きに計算し、i）食事介入後に全般的に低下した、またはii）介入とセッションの間の交互作用効果を示した活性を明らかにした。食事介入による脳活動の変化における有意な群間差（コンジャンクション・コントラスト）をより正確に解釈できるように、すべての有意なクラスターのピークボクセルのパラメータ推定値を抽出し、主に視覚化の目的で、各食事介入群内のBLとPI間の差についてテストした（すなわち、HF/HS群とLF/LS群について個別に）。
連想学習課題の解析
学習課題の行動データのトライアルごとの解析には、Hierarchical Gaussian Filter HGFを考慮しました。
109
,
110
個別化されたベイズ型階層的学習をモデル化するためのものである。HGFは、手がかりと結果の関連を予測する他のモデルとは異なり、固定された学習率を仮定せず、ボラティリティの関数として学習率をオンラインで適応させることができる。
57
簡単に言うと、HGFは3つの異なる階層レベルを含んでいます：第1階層は、聴覚刺激と視覚刺激の発生をモデル化する（すなわち知覚）。第2階層は、聴覚的な手がかりが与えられたときの視覚刺激の条件付き確率を表す。第3レベルは、条件付き確率の変化（すなわち対数ボラティリティ）を追跡する。
59
,
111
本研究では、HF/HS食介入は、中アカベン経路のドーパミンニューロン機能によって形成される感覚的手がかりの関連付けの学習を調節すると仮定した。したがって、腹側線条体と中脳における適応的予測エラーコーディングに関する多くの証拠に基づいて、例えば、以下のように考えた、
80
,
112
,
113
と、HGFに関連する最近の知見を紹介します。
58
低レベルの予測誤差」（感覚的予測誤差）が腹側線条体（符号付き予測誤差）と中脳（絶対予測誤差）を活性化するのに対し、HGFの高レベルの不確実性追跡はむしろ他の神経調節系（特にコリン作動性）に関連することを示唆したため、HGFの第3レベルを無視して、モデルによって回収される低レベルの計算量に行動分析を限定しました。
HGFは、Iglesiasらによって導入されたものと同じ実装を使用した。
111
をHGFツールボックス（vers.1.0; http://www.translationalneuromodeling.org/tapas）を用いて、以下の2つのパラメータをモデル化しました：
a
.ある試行における視覚的結果についての選択予測誤差（「低レベル選択予測誤差」）は、被験者の選択の正しさと、この選択が正しいという主観的期待（アプリオリ確率の点から）の差である。
111
なお、これは符号付き予測誤差です。選択予測誤差は、参加者が正しい選択をしたときに正となり、参加者が
111
;
b
.視覚刺激の確率が更新される（適応的な）学習率（すなわち結果確率の不確実性）は、HGFの第2レベルの精度-重みに対応し、異なるレベルの精度-重みの正確な定義については、Mathys et al.を参照。
109
;
これらのパラメータから、HGFにおける視覚的結果に関する精度加重選択予測誤差、すなわち選択予測誤差（a）と適応学習率（b）の積に関する適応精度誤差を（符号付きで）計算することができた。これは、学習課題のfMRI解析で使用する主要なモデルパラメータである。
連想学習課題のfMRI解析
データ解析の過程で、以下の2つの基準に基づいて被験者を除外した： 1) 反応の欠落や反応時間が1500msを超えたことによる無効試行が20％以上、2) 正答率が65％未満。これらの基準により、10個のBL（HF/HS 6個、LF/LS 4個）と11個のPI（HF/HS 7個、LF/LS 4個）のデータセットが除外されることになった。その結果、BL条件には19個のHF/HSと18個のLF/LSのデータセットが、PI条件には18個のHF/HSと18個のLF/LSのデータセットが含まれることになりました。
単一被験者レベルでは、2つのセッション（BL、PI）それぞれについて、試行イベントの聴覚的手がかり（持続時間300ms）、反応（1200ms）、視覚的結果（顔と家、それぞれ持続時間300ms）に別々の回帰子を持つGLMが指定されました。顔と家に対するBOLD反応は、さらにHGFから得られる被験者固有の適応的精度誤差によってパラメトリックに変調された。無効試行（見逃しや遅延反応）がある場合は、別のリグレッサーでモデル化した（3つの試行イベント（合図、反応、結果）は、1800ミリ秒の持続時間の1つのイベントに畳み込まれた）。適応的予測誤差による視覚結果に対するBOLD反応のパラメトリック変調のコントラストは、BLとPIで別々に計算され（各試験日の顔と家での平均）、グループレベルのGLMに使用された。
グループレベルでは、被験者、食事介入（HF/HS、LF/LS）、セッション（BL、PI）、HOMA-IRを共変量とする柔軟な階差計画を指定し、すべての分散を不等式に設定、依存性を食事介入の場合は1、それ以外は0に設定した。私たちの分析は、fMRIのBOLD反応と、外れ値の影響を受けやすいこの傾きパラメータとの間の相関に焦点を当てたものである。
114

を採用し、その結果生じた球形性からの逸脱を、被験者要因の分散が不等であると仮定することで補正し、ランダム被験者ブロックを含める必要がなくなった。
115
,
116
,
117
GLMは以下の回帰因子を含み、すべて適応予測誤差のトライアルごとの符号化に言及している： BLHF/HS、PIHF/HS、BLLF/LS、PILF/LS（および共変量としてHOMA-IR）。グローバルヌルをテストするコンジャンクションコントラスト
107
を計算し、i)適応的予測エラーエンコーディングに一般的に関与する脳領域、ii)食事介入とセッションの間の交互作用効果を示す脳領域を特定した。つまり、予測誤差の符号化に関与し、その一般的な役割を超えて、それぞれのベースラインに対して、HF/HS介入とLF/LS介入でより大きな食事介入による増加を示した脳領域を見つけるために、結合分析を使用したのです。
データおよびコードの入手方法

公開された論文および補足情報には、論文中の図を作成するために使用したデータ（データS1）が含まれています。

本論文はオリジナルコードを報告するものではありません。

この研究で報告されたヒトデータは、GDPRおよびIRBのデータ保護方針により、公的リポジトリに寄託することはできません。アクセスを希望される場合は、Marc Tittgemeyer（Max Planck Institute for Metabolism Research、tittgemeyer@sf.mpg.de）までご連絡ください。データ提供には、処理済みデータおよび未処理データが含まれる場合があり、データ共有契約が必要となります。
謝辞
学習課題を提供し、その解析に関して多くの有意義な議論を交わしたKlaas Enno Stephanと、fMRIデータにおける多重効果の結合検定について時間を惜しみなく提供してくれたKarl Fristonに、著者らは非常に感謝しています。Henning Fenselauは、本原稿の初期バージョンについて、親切にフィードバックを提供してくれた。さらに、Lisa Marie Koch、Sonja Blum、Pia Büning、Eden Kosman、Miriam Faxel、Hannah Gsella、Lena Moersch、Ilona Vietenにはデータ収集に協力してもらい、Patrick WeyerとElke BannemerにはfMRIデータの取得で優れたサポートをしてもらったことに感謝する。J.C.B.とM.T.は、ドイツ糖尿病研究センター（DZD）、プロジェクトID 82DZD00502と82DZD03C2G、ドイツ研究財団（DFG）、ドイツの卓越戦略、EXEC 2030 - 390661388からの資金援助を受けています。M.T.はさらに、ドイツ研究財団（DFG, German Research Foundation）、project-ID 431549029 - SFB 1451から資金援助を受けています。S.E.T.は、Else-Kröner-Fresenius Stiftungの資金援助を受けた。D.M.S.は、現代食生活研究センターから資金提供を受けた。
著者の貢献
本論文で紹介する研究は、すべての著者が貢献した。D.M.S.、M.T.、J.C.B.が本研究を構想し、実験設定はA.G.D.、S.E.T.、D.M.S、M.Tが設計し、応用した連想学習課題をS.Iが設計・設定した。統計解析はS.E.T.、B.K.、L.R.が行い、原稿はS.E.T., B.K., M.T., D.M.S. が執筆した。必要インフラはK.A., R.H., M.S. が提供、設定、管理し、研究の監督は M.T., O.A.C., J.C.B. が実施した。
利害関係の宣言
O.A.C. は、Amplyx、Basilea、BMBF、Cidara、DZIF、EU-DG RTD（101037867）、F2G、Gilead、Matinas、MedPace、MSD、Mundipharma、Octapharma、Pfizer、Scynexisからの助成金または契約を報告している； Abbvie、Amplyx、Biocon、Biosys、Cidara、Da Volterra、Gilead、Matinas、MedPace、Menarini、Molecular Partners、MSG-ERC、Noxon、Octapharma、Pardes、PSI、Scynexis および Seresからのコンサルティングフィー；アボット、アルジャジーラ・ファーマシューティカルズ、アステラス、Grupo Biotoscana/United Medical/Knight、ヒグマ、MedScape、MedUpdate、メルク/MSD、マイラン、ファイザーからの講演謝礼、シダラからの鑑定料； Actelion、Allecra、Cidara、Entasis、IQVIA、Janssen、MedPace、Paratek、PSI、Pulmocide、およびShionogiのデータ安全モニタリングボードまたは諮問委員会への参加、ドイツ特許商標庁の特許（DE 10 2021 113 007. 7).
インクルージョンと多様性
私たちは、包括的で多様な、そして公平な研究実施を支援します。
補足情報
ダウンロード.pdf (.26 MB)
pdfファイルに関するヘルプ
ドキュメントS1。図S1および表S1〜S7
ダウンロード .xlsx (.05 MB)
xlsxファイルに関するヘルプ
データS1。図2、3、4に関連する原稿の表示項目の基礎となる未加工データ
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掲載されました： 2023年3月22日
受理されました： 2023年2月23日
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受領しました： 2022年6月1日
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図1研究デザイン
図2高脂肪・高糖質食品が味覚・嗜好に及ぼす影響
図3高脂肪・高糖質食事介入により、ミルクセーキの予期・消費に対する脳内反応が増強された。
図4高脂肪・高糖質食介入により、連想学習に関連する脳の活性化が促進された。
テーブル
表1ベースライン時の参加者の特徴
表2LF/LS食事介入と比較したHF/HS後のミルクセーキ予想に対するBOLD反応の大きな増加を示す脳領域の統計値
表3LF/LS食事介入と比較したHF/HS後のミルクセーキ摂取によるBOLD反応の大きな増加を示す脳領域の統計値
表4連想学習の神経追跡に対するLF/LS食事介入に対するHF/HSの効果の統計値
表5HF/HSおよびLF/LSの食事介入前後の参加者特性
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