トリプトファン代謝物と心血管疾患の発症： EPIC-ノーフォーク前向き集団研究

2023年10月22日 08:48

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アテローム性動脈硬化症
オンラインで入手可能 2023年10月20日, 117344
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トリプトファン代謝物と心血管疾患の発症： EPIC-ノーフォーク前向き集団研究

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0021915023052656

著者リンクオーバーレイパネルを開くCharlotte J. Teunis a, Erik S.G. Stroes a, S. Matthijs Boekholdt b, Nicholas J. Wareham c, Andrew J. Murphy d e, Max Nieuwdorp a, Stanley L. Hazen f, Nordin M.J. Hanssen a
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引用
https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2023.117344
権利と内容の取得
要旨
背景と目的
心血管疾患（CVD）は、様々な危険因子により、世界的に依然として最大の死因となっている。トリプトファンは多くの経路を経て、キヌレニン、インドール-3-プロピオン酸、セロトニンなどの免疫調節代謝物を産生する。われわれは、相当数の多様な個人のコホートを利用して、心血管疾患と最も強い関連を持つ代謝物を同定することを目指している。この目的を達成するために、過去の横断的研究から得られた知見を検証し、補強することに主眼を置いている。

方法
地域ベースのEPIC-Norfolkコホート（男性46.3％、年齢59.8±9.0歳、追跡期間中央値22.1年（17.6-23.3年））を用いて、非標的メタボロミクスで測定したTrp代謝物の相対レベルとCVD発症との関連を検討した。n=11972人の見かけ上健康な被験者の血清が分析され、そのうち6982人が追跡調査終了時にCVDを発症していた。性、年齢、従来の心血管危険因子、CRPで調整したCox比例ハザードモデルを用いて関連を検討した。すべての代謝物は解析前にLn正規化した。

結果
Trpの高値は死亡率（HR 0.73、CI 0.64-0.83）および致死的CVD（HR 0.76、CI 0.59-0.99）と逆相関していた。キヌレニンの高値（HR 1.33；CI 1.19-1.49）および[キヌレニン]/[トリプトファン]比（HR 1.24；CI 1.14-1.35）は、CVDの高発症と関連していた。セロトニンはCVD全体との関連はみられなかったが、心筋梗塞と脳卒中との関連はみられた。CRPで調整しても、効果の大きさに明らかな差はみられなかった。

結論
トリプトファン濃度はCVDと逆相関を示したが、トリプトファンの主要代謝物のいくつか（特にキヌレニンとセロトニン）は正の相関を示した。これらの所見は、新たな治療標的を同定する目的で、CVDにおけるTrp代謝の役割を理解するためにメカニズム研究が必要であることを示している。

図抄録
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はじめに
心血管疾患（CVD）は、世界中で罹患率および死亡率の主要な原因となっている。CVD患者数は1990年の2億7,100万人から2019年には5億2,300万人へとほぼ倍増している。これは、2型糖尿病（T2D）、脂質異常症、肥満、高血圧といった従来のCVD危険因子の発症率が過去20年間で急激に上昇したことが主な原因である[1,2]。現在のCVD予防戦略は、脂質異常症や高血圧などの従来の危険因子の内科的治療と組み合わせた生活習慣への介入に基づいている[3]。しかし、推奨される危険因子の目標値を達成できたとしても、CVDの残存リスクは依然として相当なものである [4] 。この主な原因は、CVDの発症機序に関する不完全な理解である。したがって、CVDの発症と進行、および有害事象の発症の両方において、新規の病因因子を同定する必要性が満たされていない。

炎症はCVDの発症に重要な役割を果たしており、最近のエビデンスでは、抗炎症薬がCVDの発症リスクを低下させることが示唆されている [3,5] 。CVDにおける炎症を媒介する新規因子として、必須アミノ酸であるトリプトファン（Trp）の下流代謝物が考えられる。哺乳類では、Trpの代謝は主に3つの経路に分けられる：キヌレニン経路（95%）、インドール経路（5%）、セロトニン/メラトニン経路（1-2%）である（図1参照）[6]。キヌレニンのようなキヌレニン経路の複数の下流代謝物は、T2D [9]や肥満 [10,11]のような心臓代謝性疾患だけでなく、動脈硬化 [7,8]の有病率と関連している。これらの代謝物の生成における律速段階は、酵素インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）の活性である。IDOの発現は、IFN-γやインターロイキンなどの炎症性分子によって強くアップレギュレートされ、下流の代謝物の濃度をさらに上昇させる [12] 。IDO活性は、間接的に[キヌレニン]/[トリプトファン]-比（[Kyn]/[Trp]-比）の増加として推定することができ、これはトリプトファンからキヌレニンへの変換率の増加によって説明される[13]。以前の研究では、この変換の増加によりTrpの濃度が低下することが示されている [14,15] 。この比率は、複数の研究でCVDの有病率や従来の危険因子と関連している [7,10,16] 。別のTrp経路で生成されるセロトニン濃度の上昇も、アテローム性動脈硬化性血管障害と関連している [17]。

対照的に、腸内細菌叢が産生するインドール経路のいくつかの最終産物の濃度が高いほど、アテローム性動脈硬化症のリスクが低いことが報告されている [16]。これらの代謝産物は、従来の危険因子を有する被験者においても減少している。これらのうち、腸内細菌叢が産生する代謝産物であるインドール-3-プロピオン酸の濃度が高いほどT2D罹患率が低く、逆に肥満の被験者ではインドール-3-プロピオン酸の濃度が低いことが報告されている [10,18] 。

前臨床研究に基づいて、CVDにおける低悪性度の炎症は、腸内細菌叢の擾乱により、IDO活性のアップレギュレーションによるキヌレニン経路へのシフトとインドール産生からのシフトを引き起こすという仮説が立てられている [19] 。CVDにおけるTrp代謝の関連性を探る上で重要なステップは、Trp代謝物とCVD発症との前向き関連を確立する病因学的研究である。ここでは、11,000人以上の参加者と20年以上の追跡期間を有するEuropean Prospective Investigation into Cancer（EPIC）-Norfolk研究を用いて、Trpとその主要代謝物とCVDの発症との関連を調べた。

セクションの抜粋
患者と方法
EPIC-Norfolk（European Prospective Investigation Into Cancer in the Norfolk Prospective Population Study）のデータは公開されない。EPIC-Norfolkのデータを請求する方法については、オンライン（https://www.epic-norfolk.org.uk/for-researchers/data-sharing/）で調べることができる。

結果
表1に、今回の解析対象となったEPIC-Norfolk参加者のベースライン特性をまとめた。合計11,972人でメタボローム測定が行われた。心血管イベントが発生したのは6989人であった。各個人ですべての代謝物を測定できたわけではないため、代謝物ごとのCVDイベント数は変動した。Trpは11,971人で測定され、アントラニル酸は最も少ない代謝物であった（3244人で測定）。考察

考察
本研究で得られた主な知見は、血漿中キヌレニン濃度の上昇、[Kyn]/[Trp]-比とCVD発症率の上昇との関連である。また、Trp濃度が高いほどCVD発症率が低いこともわかった。これらの所見は、キヌレニン経路の下流にあるTrp代謝物が、バイオマーカーとして、あるいはCVDの原因リスク因子として機能する可能性を示唆している。

財政的支援
本研究は、Dutch Heart FoundationによるSenior Clinical Dekker助成金［助成金番号2021T055］の支援を受けた。M.N.およびN.M.J.H.は、DFN- DON助成金2020番号[2020.10.002]の支援を受けている。M.N.は、ZONMW VICI助成金2020番号[09150182010020]の支援を受けている。ここで報告された研究は、Fondation Leducq [17CVD01]の追加支援を受けている。S.L.H.は、NIH助成金P01 HL147823の支援を受けている。

CRediT著者貢献声明
Charlotte J. Teunis: 概念化, 方法論, 形式分析, 原稿執筆, 査読・編集, 可視化. Erik S.G. Stroes: 原稿執筆, 原稿執筆 - 査読・編集, 監修. S. マタイス・ベークホルト執筆-原案、執筆-校閲・編集。ニコラス・J・ウェアハムリソース、データキュレーション。アンドリュー・J・マーフィー執筆-原案、執筆-校閲・編集。マックス・ニーウドルプ執筆-校閲・編集、監修。スタンリー・L・ヘイゼン

利益相反宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的関係はないことを宣言する。

謝辞
EPIC-Norfolk研究の参加者とスタッフに感謝する。

参考文献（47）
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