糞便微生物叢移植がヒトの腸内細菌性胆汁酸代謝に与える影響

2022年12月23日 22:47

オープンアクセス論文
糞便微生物叢移植がヒトの腸内細菌性胆汁酸代謝に与える影響
Jessica-Miranda Bustamante 1,†ORCID,Tyson Dawson 2,†ORCID,Caitlin Loeffler 2,Zara Marfori 1,Julian R. Marchesi 3,Benjamin H. Mullish 3ORCID,Christopher C. Thompson 4,Keith A. Crandall 2,5ORCID,Ali Rahnavard 2,5,Jessica R. Allegretti 4,* andBethany P. Cummings 1,* による報告です。
1
カリフォルニア大学医学部外科、消化器・代謝科学センター、Sacramento, CA 95817, USA
2
計算生物学研究所、生物統計学・バイオインフォマティクス学科、ミルケン研究所公衆衛生学部、ジョージ・ワシントン大学、ワシントンDC、20052、アメリカ
3
インペリアル・カレッジ・ロンドン、ロンドンW2 1NY、英国、セント・メリーズ病院キャンパス、医学部、代謝・消化・生殖学科、消化器系疾患部門
4
ハーバード大学医学部ブリガム・アンド・ウィメンズ病院消化器・肝臓・内視鏡部門、75 Francis Street, Boston, MA 02115, USA
5
ジョージ・ワシントン大学ミルケン研究所公衆衛生学部生物統計学・バイオインフォマティクス学科、ワシントンDC、20052、アメリカ
*
著者への連絡先
†
これらの著者はこの仕事に等しく貢献した。

Nutrients 2022, 14(24), 5200; https://doi.org/10.3390/nu14245200
Received: 2022年10月31日 / 改訂：2022年11月29日 / 受理：2022年12月2日 / 発行：2022年12月7日
(この記事は、特集Cardiometabolic Health in Relation to Diet and Physical Activityに属します。実験的・臨床的エビデンス)
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要旨
糞便微生物叢移植（FMT）は，代謝性疾患の治療および予防のための有望な治療法である．我々は以前、代謝異常のない肥満患者を対象にFMTの二重盲検無作為プラセボ対照パイロット試験を実施し、FMTがプラセボ対照群と比較して腸内細菌の胆汁酸代謝を促進し、耐糖能異常の発症を遅らせることを見いだした。そこで、これらの患者から採取した糞便サンプルの二次解析を行い、FMTによる代謝健康状態の改善および腸内細菌性胆汁酸代謝の亢進効果に寄与する可能性のある腸内細菌種を評価しました。ベースライン時およびFMTまたはプラセボ投与4週間後に採取した糞便サンプルについて、ショットガン・メタゲノム解析を実施した。超高速液体クロマトグラフィー質量分析計を用いて、糞便中の胆汁酸のプロファイリングを行った。腸内胆汁酸代謝に関与するとされるFMT濃縮細菌には、Desulfovibrio fairfieldensisとClostridium hylemonaeが含まれていた。腸内細菌の胆汁酸代謝に関与する候補細菌を同定するため、腸内細菌代謝の胆汁酸産物に着目し、細菌種存在量と胆汁酸プロファイルとの相関を評価した。Bacteroides ovatusとPhocaeicola doreiは、非共役胆汁酸と正の相関を示した。Bifidobacterium adolescentis、Collinsella aerofaciens、Faecalibacterium prausnitziiは、二次胆汁酸と正の相関があった。これらのデータを総合すると、FMTの代謝的な利点に貢献する可能性のあるいくつかの候補菌と、さらなる機能検証が必要な腸内細菌性胆汁酸代謝が同定された。
キーワード：胆汁酸塩ヒドロラーゼ（BSH）、胆汁酸、腸内細菌叢、メタゲノム、糞便マイクロバイオーム移植（FMT）

はじめに
2型糖尿病（T2DM）は、世界的な臨床課題として存在し続けている。腸内細菌叢は、宿主の代謝的健康を決定する上で重要な役割を果たし、T2DMとの関連も指摘されている。T2DM、耐糖能異常、または耐糖能正常のグループからの糞便微生物叢の組成と機能を比較する研究は、異なる細菌組成を報告している。例えば、RoseburiaとFaecalibacterium prausnitziiは、T2DMにおいて異なる濃度で濃縮されています[1]。さらに、Bacteroidetesの減少、ActinobacteriaとFirmicutesの増加は、肥満と関連しています[2,3]。無菌マウスを用いた研究では、代謝的に健康なドナーからと代謝的に損なわれたドナーから腸内細菌叢を移植すると、これらの代謝的表現型が移行することが示されており、代謝性疾患の病因における腸内細菌叢の因果的役割を指摘しています[4,5]。したがって、腸内細菌叢はT2DMの治療および予防のための魅力的な標的である。
糞便微生物移植（FMT）は、T2DMの治療と予防のために腸内細菌叢を標的とする潜在的な方法である[6]。FMTは、微生物に関連した機能不全の治療に成功した例として、Clostridioides difficile感染症の治療が挙げられます[7,8]。代謝性疾患の治療におけるFMTの潜在的有用性を検証するために、我々のグループは以前、代謝性障害を伴わない肥満患者にFMTまたはプラセボを投与して研究しました。FMTは体重減少を引き起こさなかったが、レシピエントの消化管のコロニー形成に成功し、混合食負荷試験で評価したところ、プラセボと比較して耐糖能異常の発生を遅らせることができた[9]。この微生物による耐糖能の改善機構は不明である。しかし、腸内細菌叢が宿主の代謝的健康に影響を与える重要なメカニズムは、短鎖脂肪酸（SCFA）、非共役胆汁酸および二次胆汁酸などの代謝産物の生産を通じてである。SCFA濃度はFMTによって変化しなかったが、FMTはプラセボと比較して腸内細菌の胆汁酸代謝を増加させ、その結果、胆汁酸プロファイルがリーンドナーのものを反映するように変化した[10]。
胆汁酸は、FXRやTGR5などの胆汁酸受容体を介してシグナルを送り、代謝の健康を改善する生理活性代謝物の一種である。胆汁酸は、主に肝臓と腸内細菌叢で代謝されます。一次胆汁酸は、肝臓でコレステロールから生成され、腸管腔に分泌される前にタウリンまたはグリシンと抱合されます。一次胆汁酸は、腸内細菌によって二次胆汁酸であるデオキシコール酸（DCA）およびリトコール酸（LCA）に変換される。胆汁酸は、胆汁酸受容体への親和性が異なる。したがって、胆汁酸プロファイルの変化は、胆汁酸受容体のシグナル伝達を変化させることにより、代謝の健康に影響を及ぼす可能性がある。特に、DCAとLCAはTGR5に対して最も強いリガンドである[11,12,13,14]。実際、代謝性疾患に対する腸内細菌叢の影響を調査する研究では、しばしば腸内細菌の胆汁酸産生が重要な機構的メディエーターとして同定されています。例えば、食物繊維の補給は、マウスの代謝表現型を改善するために腸内細菌の6-α-水酸化を増強することが報告されている[15]。さらに、最近の研究では、遺伝子組換え微生物を用いて腸内細菌の胆汁酸脱共役を促進することで、マウスの代謝パラメータが改善されることが報告されています[16]。
腸内細菌の胆汁酸代謝における重要な経路は、脱共役とそれに続く7-α-デヒドロキシル化によって、共役した一次胆汁酸を二次胆汁酸に変換することである。一次胆汁酸は、まず胆汁酸塩ヒドロラーゼ (BSH) という酵素によって脱共役される [17,18] 。BSHの発現は、腸内のすべての主要な細菌部門と古細菌種で確認されており、BSH活性の上昇は代謝の結果を改善します[19]。さらに、BSH活性は細菌の生存を促進します[19]。したがって、BSHはプロバイオティクスとFMTが宿主にうまく定着するための有効性の重要な決定因子である可能性もあります[20]。しかしながら、BSHの発現制御については十分に理解されていません。未共役胆汁酸は7-α-デヒドロキシル化によって二次胆汁酸に変換されるが、これは多段階プロセスであり、BSHと比較して腸内マイクロバイオーム全体に広く分散しているわけではない [17,18]．それにもかかわらず、7-α-デヒドロキシル化に関与する腸内細菌種および遺伝子は、まだ不完全に定義されている。
研究により、FMTは腸内細菌の多様性と善玉菌の豊富さを増加させることが示唆されています。実際、FMTを受けた患者は、16S rRNA遺伝子配列の決定により、腸内細菌叢プロファイルがドナーのものへと持続的にシフトしていることが分かりました。さらに、胆汁酸プロファイルはドナーのものに似ていました[10]。重要なことは、胆汁酸プロファイルのこのシフトは、プラセボと比較して血糖値低下の速度を遅くすることと一致することである[9]。代謝の良い肥満患者におけるFMTの有効性を評価したこの臨床パイロット試験の結果は、腸内細菌の胆汁酸代謝に関与する腸内細菌を特定するための理想的な研究セットを提供するものである。そこで、FMTによって引き起こされる動的な変化をより深く理解するために、メタゲノム解析によってFMTが腸内細菌組成に与える影響を評価しました。さらに、メタゲノム解析によって決定された細菌量と、同じサンプルで評価した胆汁酸レベルとの相関を評価し、腸内細菌の胆汁酸代謝に貢献する可能性のある推定細菌種を同定しました。
材料と方法
2.1. サンプル採取
二次解析は、代謝正常/健康な肥満患者（肥満度指数（BMI）、35kg/m2以上、糖尿病、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝疾患なし）を対象としたFMTの単施設、二重盲検、無作為、プラセボ対照パイロット試験で実施されました。FMT（導入用量：30カプセル、維持用量：12カプセル、4週目および8週目）またはプラセボを1対1で投与しました。FMTカプセルの製造には、1人の健康な痩せ型（BMI 17.5kg/m2）ドナーが使用された。合計22人の患者が登録され、各群11人で、主に女性であった[10]。ベースライン（FMT介入前）および介入4週間後に採取したサンプルは、プラセボ群8名、FMT群11名から入手可能であった。プラセボ群では2名が試験から離脱し、プラセボ群では1名が4週間の時点で試料を入手できなかった。4週間の時点に注目したのは、この時点がFMTによる胆汁酸プロファイルの最も実質的な変化が検出された時点であったからである[10]。
2.2. 微生物叢の解析
糞便サンプルは、処理のためにジョージワシントン大学ゲノミクスコアに凍結状態で輸送された。各サンプルは、ZymoBIOMICS DNA/RNA Miniprep Kit (Zymo Research Corporation, Irvine, CA, USA) を用いて250 mgの糞便からDNAとRNAの抽出を並行して行った。得られたDNAはThermo Fisher Qubit 3.0 High Sensitivity DNA kit (Life Technologies, Carlsbad, CA, USA) を用いて品質管理し、0.2 ng/μLに標準化してライブラリー構築とした。Nextera XT DNA Library Prep kit (Illumina, San Diego, CA, USA) を用いて、ZymoBIOMICS Microbial Community DNA standardとともに、イルミナの推奨ガイドラインに従ってシーケンスライブラリーを調製した。ライブラリーは、Thermo Fisher Qubit 3.0 High Sensitivity DNA kitおよびAgilent 2100 Bioanalyzer High Sensitivity DNA kit (Agilent, Santa Clara, CA, USA) を用いて品質管理し、その後、NextSeq 500 Mid-Output kit (Illumina, San Diego, CA, USA) を用いて1% phi X sequencing control spike-in でペアエンド、2×150 bp として配列決定した。
2.3. データ解析と統計
メタゲノムショットガンシーケンスのリード品質をFastQCとMultiQC [21,22] を用いて評価し、低品質（Phredスコア<28）末端と下流解析用にトリミングしたリードでkneaddataを用いてホストリードをフィルターにかけた。関連する微生物の機能的パスウェイは、omePath [23]を用いて決定した。代謝物、臨床表現型、微生物の間の機能的関連は、Tweedievers [24]を用いて評価した。データは平均値±SEMで示し、統計解析はGraphPad Prism 9.4.1を使って行った。データはノンパラメトリックのWilcoxon matched-pairs signed rank testで分析した。統計検定の多重補正はBenjamini and Hochberg false discovery rate (FDR)を用いて行い、特に断りのない限りp ≤ 0.05で有意差とみなした。
結果
3.1. 微生物の多様性
ベースライン（FMT介入前）および4週間の介入後に得られた患者の糞便試料をショットガンメタゲノミクスで評価した。メタゲノム解析の結果、1サンプルあたり平均4,015,023リード、最小2,280,276リード、最大5,818,393リードが得られた。このうち、0.031235%が平均して宿主のリードであり、マイクロバイオーム特性解析のために最低2,279,728の高品質な微生物リードを残し、宿主1人あたり平均4,013,907の高品質な微生物リードを得ることができました。
3.2. 介入開始後 4 週間における FMT の腸内細菌組成への影響
FMT群とプラセボ群との間にベースラインの臨床的な有意差はなかった[10]。胆汁酸レベルの変化が最も顕著であった時点であるため、ベースラインとFMT開始後4週間で採取した糞便サンプルに注目した[10]。細菌の相対的な存在量に、植物門レベルでの有意差は認められなかった（図1および図2A）。属レベルでは、FMTはプラセボと比較してParaprevotellaおよびLongibaculumを濃縮した（図2B、C、p < 0.05）。種レベルでは、FMTは、一次胆汁酸を二次胆汁酸に変換することが知られている細菌種であるClostridium hylemonaeの相対存在度を高める傾向があった（図2D）[17,18]。最後に、FMTはプラセボと比較してDesulfovibrio fairfieldensisを増加させた（図2E、p＜0.05）。なお、Paraprevotella、Longibaculum、Clostridium hylemonaeおよびDesulfovibrio fairfieldensisは、ベースラインで群間差はなかった。
栄養成分 14 05200 g001 550Figure 1. 全患者の門脈レベルの相対存在量。1で終わる患者IDはベースラインを、3で終わる患者IDは4週間後の時点を表す。プロットは治療と時点によってファセット化されている。
Nutrients 14 05200 g002 550Figure 2. 腸内細菌組成に対するFMTの影響。(A)各細菌門の相対的存在量。プラセボ対FMTのベースライン時および投与4週間後の糞便サンプルにおけるパラプレボテラ（B）およびロンギバクラム（C）、クロストリジウム・ヒレモネ（D）およびデスルフォビブリオ・フェアフィールドエンシス（E）の相対的存在量。データは平均値±SEMで表示。* p < 0.05.
3.3. FMTが遺伝子濃縮に与える影響および二次胆汁酸産生との相関性
FMTにより濃縮された菌種の一部は胆汁酸代謝に関与しているため、次にFMTが細菌の胆汁酸代謝遺伝子コピー数に及ぼす影響を調べた。まず、FMTが腸内細菌の遺伝子量に与える影響を大まかに把握することから始め、メタゲノムデータのomePathを用いたパスウェイ解析を行った（図3A）。FMTが濃縮した遺伝子は、細胞のタンパク質分解経路に関与しています。胆汁酸代謝について詳しく見てみると、FMTは、BaiBとBaiEの減少を除いて、ほとんどの既知の腸内細菌胆汁酸代謝遺伝子の遺伝子量に影響を与えなかった。これらの変化は、プラセボと比較してFMT群では4週目に認められ、ベースラインでは認められませんでした。FMTは、BaiCD、BaiA2、BaiF、BaiHといった胆汁酸7-α-デヒドロキシル化に関与する他の遺伝子の遺伝子量には影響を及ぼしませんでした。FMTが細菌の胆汁酸代謝遺伝子発現に与える影響を明らかにするために、メタトランススクリプトミクスを用いたさらなる研究が必要である。
Nutrients 14 05200 g003 550Figure 3. 胆汁酸と細菌種との関連性。(A）ベースラインに対するFMTによる富化経路の評価（左）および4週間の治療後のプラセボ対照に対する相対的な評価（右）。(B）腸内細菌由来の胆汁酸と相関のある細菌種および菌株。* p < 0.2, ** p < 0.05, *** p < 0.001.
腸内細菌による胆汁酸代謝に関与する候補細菌を同定するため、腸内細菌代謝の胆汁酸産物、すなわち非共役胆汁酸、および二次胆汁酸であるDCAとLCAに着目し、細菌種存在量と胆汁酸プロファイルとの相関を評価した。胆汁酸量は、メタゲノム解析に用いたサンプルと同じサンプルで、既述のように測定しました[10]。このサンプルセットにおけるFMTが胆汁酸レベルに与える影響については、以前に報告されています[10]。腸内細菌叢との相互作用により少なくとも部分的に産生される胆汁酸サブタイプと正の相関があり、p値が0.08以下である細菌種に注目した。これらの基準を満たした細菌種を図3Bに示す。Phocaeicola doreiとBacteroides ovatusは、非抱合型チェノデオキシコール酸（CDCA）と正の相関があった（p = 7.47 × 10-45および2.50 × 10-8）。Bifidobacterium adolescentisとCollinsella aerofaciensはDCA（特にグリシン共役型、GDCA）の生産と正の相関があった（p = 0.0123 および 0.0634）．B. ovatusの同じ株は、非共役コール酸（CA）と正の相関があった（p = 0.0317）。最後に、Faecalibacterium prausnitziiは、LCAと正の相関があった（p = 0.0634）。これらのデータは、Phocaeicola doreiとB. ovatusが胆汁酸の脱共役に関与している可能性を示唆している。さらに、これらのデータは、Bif. adolescentis、C. aerofaciens、F. prausnitziiが一次胆汁酸から二次胆汁酸への変換に関与する可能性を示唆しているが、さらなる機能検証が必要である。
4.考察
本研究では、腸内細菌胆汁酸代謝に変化を示すFMTまたはプラセボ投与患者の糞便サンプルセットを利用し、腸内細菌胆汁酸代謝に関与する腸内細菌種およびこれらの経路がFMTによってどのように動的に制御されるかについて理解を深めることを目的とするものであった。メタゲノム解析により、FMTに応答してParaprevotella, Longibaculum, Desulfovibrio fairfieldensis, Clostridium hylemonaeの濃縮が確認されました。さらに、糞便中の胆汁酸レベルと細菌種相対量の相関を評価することにより、Bifidobacterium adolescentis, Bacteroides ovatus, Faecalibacterium prausnitzi, Phocaeicola doreiが腸内細菌の胆汁酸代謝に寄与する可能性を見いだした。二次的な胆汁酸代謝、代謝性疾患におけるその役割、そしてFMTによってどのように操作できるかをより理解するために、さらなる研究が必要である。
FMTによるParaprevotella、Longibaculum、C. hylemonae、およびD. fairfieldensisの濃縮効果は、FMTによる腸内細菌胆汁酸代謝の促進および／または耐糖能異常の発症遅延効果に寄与している可能性がある。例えば、Clostridium属のメンバーは、一次胆汁酸の7-α-デヒドロキシル化を行うと考えられているヒト腸内の優勢な種である[25]。さらに、C. hylemonaeは、in vitroでCAをDCAに変換することが示されている[26]。さらに、FMTの前後で糞便中のマイクロバイオーム組成の変化を測定した機能性便秘患者では、FMT後にParaprevotellaの存在量が有意に増加した。このパラプレボテラ存在量の増加は、便秘に関する3つの異なる臨床尺度で測定した臨床症状の改善と相関しており、パラプレボテラが胃の運動機能を介して代謝異常を改善する可能性が示唆されました[27]。宿主の代謝的健康におけるLongibaculumの役割は十分に定義されていませんが、食物繊維の補給はLongibaculumを豊かにすることが示されています[28]。D. fairfieldensisはグラム陰性の嫌気性桿菌で、胆汁酸代謝に関与することが示唆されています。興味深いことに，D. fairfieldensisの菌血症は胆石症に関連しているとの症例報告がある[29]．さらに，最近の研究では，Desulfovibrionales属菌が胆石症患者に濃縮されていることが報告されている．さらに、抗生物質によって腸内細菌叢が枯渇したマウスにDesulfovibrionalesを投与すると、二次胆汁酸の産生が増加することがわかった[30]。DesulfovibrionalesはタウリンをH2Sに還元し、7-α-デヒドロキシル化を促進することが示唆されている[31]。これらのデータから、Desulfovibrionales属、特にD. fairfieldensisは腸内の胆汁酸代謝に関与している可能性が示唆された。さらに、これらのデータは、腸内細菌の胆汁酸代謝を促進する細菌間の重要な協力的相互作用の可能性を強調するものである。
本研究では、腸内細菌由来の胆汁酸と正の相関を示す5つの細菌を同定した。具体的には、Bifidobacterium adolescentisとCollinsella aerofaciensはDCAと正の相関があった。Bacteroides ovatusは、非抱合型CDCAおよびCAと正の相関があった。Phocaeicola doreiは非抱合型CDCAと，Faecalibacterium prausnitziiはLCAと正の相関があった。このことから、Phocaeicola doreiとBacteroides ovatusは胆汁酸の脱共役を行う可能性が示唆された。また、Bacteroides ovatusを含むいくつかのBacteroides属細菌がBSHを発現していることが報告されている[32]。Phocaeicola doreiが胆汁酸脱共役を行うことができるかどうかは不明であり、さらなる検証が必要である。興味深いことに、以前の研究で、Phocaeicola dorei（別名Bacteroides dorei）と1型糖尿病の発症リスクとの相関が確認されており [33]、この種が代謝に関わる可能性を示唆しています。二次胆汁酸と正の相関を示した細菌（Bifidobacterium adolescentisとFaecalibacterium prausnitzii）は、BSH機能を持つことが知られている[34,35]。Faecalibacterium prausnitziiは、抗炎症作用や腸管バリア機能の改善につながることが知られています[36,37]。Collinsella aerofaciens の DCA 産生における役割は、これまで検証されていない。しかし、以前は Eubacterium aerofaciens として知られていた Collinsella aerofaciens は、ウルソデオキシコール酸などの親水性二次胆汁酸の生産に必要な NADP 依存性の 7-β- ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性を持っていることが判明しています [38]．
この研究の利点は、FMTまたはプラセボ対照を受けた個人の腸内細菌叢の分析にメタゲノムが適用されることである。さらに、この二次解析の結果は、肥満の個人のものであり、この特定の集団から同定された細菌は、肥満および代謝性疾患の治療のためのFMTにより良い情報を提供することができます。この研究の限界は、サンプルサイズが小さいことです。胆汁酸遺伝子の存在量が調査されたが、遺伝子発現に対するFMTの影響を評価するためにメタトランススクリプトミクス解析が必要である。FMTが腸内細菌の胆汁酸代謝に及ぼす影響に寄与する可能性があると同定された細菌を機能的に検証するために、さらなる研究が必要である。これらのデータを総合すると、FMTは腸内細菌群の胆汁酸組成と細菌群を変化させることができることが実証された。
著者による貢献
調査。J.-M.B., T.D., C.L., Z.M., J.R.M., K.A.C., A.R., B.H.M., J.R.A. and B.P.C. 概念化、資源化。J.R.A.、B.P.C. 方法論: 方法論：J.-M.B., T.D., C.L., Z.M., J.R.M., K.A.C., A.R., B.H.M., J.R.A. and B.P.C. 形式的分析。J.-M.B., T.D., C.L., Z.M., J.R.M., K.A.C., A.R. and B.P.C. Writing-Original Draft Preparation (原稿作成): 執筆-原案作成：J.-M.B. 執筆-校閲・編集：J.-M.B: J.-M.B., T.D., C.L., Z.M., J.R.M., C.C.T., K.A.C., A.R., B.H.M., J.R.A. and B.P.C. 監修、資金獲得．K.A.C.、A.R.、B.P.C. 全著者が本原稿を読み、同意しています。
資金提供
本書で報告されている研究は、National Center for Complementary and Integrative Health of the National Institutes of Health（国立補完統合医療センター）の支援により、Award number R21AT010956 to B.P.C. が提供したものです。メタボロミクス研究はImperial College LondonのMRC-NIHR National Phenome Centreで行われた。このセンターはMedical Research Council (MRC) およびNational Institute of Health Research (NIHR) から資金援助を受けている（助成番号 MC_PC_12025）。B.H.M.はNIHR学術臨床レクチャーシップ（CL-2019-21-002）を受けており、以前はMRC臨床研究トレーニングフェローシップ（MR/R000875/1）を受けていた。インペリアル・カレッジ・ロンドンの消化器疾患部門とMRC-NIHR国立フェノームセンターは、インペリアル・カレッジ・ヘルスケアNHSトラストとインペリアル・カレッジ・ロンドンに基づくNIHR Imperial Biomedical Research Centre（BRC）から財政的およびインフラ的支援を受けています。
研究機関評価委員会（Institutional Review Board）声明
本試験のプロトコルは、1975年のヘルシンキ宣言の倫理的ガイドラインに準拠し、ブリガム・アンド・ウィメンズ病院の施設審査委員会の承認を得ており、すべての患者は参加前に書面によるインフォームドコンセントを提供しました（NCT02741518）。また、治験薬申請書（16936、2016）による食品医薬品局の承認を取得した。すべての著者は、研究データにアクセスし、最終原稿を承認した。
インフォームド・コンセントの表明
すべての患者は、参加前に書面によるインフォームドコンセントを提供した。
データ利用可能性ステートメント
このプロジェクトで生成された配列データは、NCBI Sequence Read Archive (SRA) に寄託され、BioProject PRJNA904790に関連付けされています。
謝辞
メタゲノム解析のためのサンプル処理と配列決定について、Castle RaleyとGeorge Washington Genomics Coreに感謝する。
利益相反
J.-M.B.、C.L.、Z.M.、J.R.M.、K.A.C、A.R、B.P.Cは申告すべき関連利益相反はない。J.R.A.はFinch Therapeutics Group, Janssen, Pfizer, Abbvie, Iterative Sopes, Seres Therapeutics, Ferring, Merck, Bristol Myer Squibbからコンサルティングを受け、PfizerとMerckからは研究支援を受けています。T.D.はAMPEL BioSolutionsから研究支援を受けています。B.H.M.はFinch Therapeutics GroupおよびFerring Pharmaceuticalsからコンサルタント料を受け取っている。C.C.T. は、Apollo Endosurgery、Boston Scientific、Medtronic、Enterasense Ltd.、EnVision Endoscopy、Fractyl、富士フィルム、GI Dynamics、GI Windows、Lumendi、Olympus、USGI Medical、Xenter、Endoquest Robotics のコンサルティングを務めています。彼はアポロ Endosurgery、ボストン科学、ERBE、富士フイルム、GI ダイナミクス、Lumedi オリンパス、USGI 医療からの研究サポートを受けています。彼は Fractyl、富士フイルム、USGI 医療、Xenter、Endoquest Robotics の諮問委員会を提供しています。エンタセンス社、エンビジョンエンドスコピー社、GIウィンドウズ社の創設者、取締役、出資者であり、ボストン・サイエンティフィック社、富士フイルム社、オリンパス社のスピーカービューローを務めている。GI Windows、EndoSim、Enterasense Ltd.からはロイヤリティを受け取っている。
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Bustamante J-M、Dawson T、Loeffler C、Marfori Z、Marchesi JR、Mullish BH、Thompson CC、Crandall KA、Rahnavard A、Allegretti JR、Cummings BP. ヒトにおける腸内細菌性胆汁酸代謝に対する糞便微生物叢移植の影響（Impact of Fecal Microbiota Transplantation on Gut Bacterial Bile Acid Metabolism in Humans）。Nutrients. 2022; 14(24):5200。https://doi.org/10.3390/nu14245200。

シカゴ／トゥラビアンスタイル
Bustamante, Jessica-Miranda, Tyson Dawson, Caitlin Loeffler, Zara Marfori, Julian R. Marchesi, Benjamin H. Mullish, Christopher C. Thompson, Keith A. Crandall, Ali Rahnavard, Jessica R. Allegretti, and Bethany P. Cummings. 2022. "Impact of Fecal Microbiota Transplantation on Gut Bacterial Bile Acid Metabolism in Humans" Nutrients 14, no.24: 5200. https://doi.org/10.3390/nu14245200。

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