自己免疫性腎疾患は、S1P受容体-1依存的な腸管Th17細胞の腎臓への遊走によって増悪する

記事|2016年11月15日、第45巻、第5号、P1078-1092
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自己免疫性腎疾患は、S1P受容体-1依存的な腸管Th17細胞の腎臓への遊走によって増悪する

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(16)30431-9?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1074761316304319%3Fshowall%3Dtrue

クリスチャン・F・クレブス
ハンス・ヨアヒム・パウスト
ソニア・クローン
サミュエル・フーバー
ヤン＝エリック・ターナー
ウルフ・パンツァー 9
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オープンアクセスDOI:https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.10.020
PlumXメトリクス
ハイライト

自己免疫における病原性TH17細胞は腸から腎臓へ移動する

糸球体腎炎において、TH17細胞はS1PR1依存的に腸から排出される

微生物によって誘導されたTH17細胞を標的とすると、腸管外TH17反応が改善する
まとめ
Th17細胞は腸に最も多く存在し、その存在は腸内細菌叢に依存している。ここでわれわれは、自己免疫性腎疾患において、腸管Th17細胞が腸管外Th17応答に寄与しているかどうかを調べた。我々は、抗好中球細胞質抗体（ANCA）関連糸球体腎炎患者の腎臓に高頻度のTh17細胞が存在することを見出した。我々は、糸球体腎炎の誘発に伴う腸管T細胞の動員を追跡するために、かえでマウスの腸管細胞の光変換を利用した。その結果、Th17細胞はS1P-受容体-1依存的に腸管から脱出し、その後CCL20/CCR6軸を介して腎臓に移動することがわかった。無菌マウスや抗生物質投与マウスでは、腸管Th17細胞の枯渇が腎疾患を改善したが、Citrobacter rodentium感染によるTh17細胞の増殖は病態を悪化させた。このように、ある種の自己免疫環境では、腸管Th17細胞は標的臓器に移動し、そこで病態の一因となる。腸管Th17細胞「リザーバー」を標的とすることは、これらの自己免疫疾患に対する治療戦略を提示する可能性がある。

図解抄録
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はじめに
CD4+T細胞は、侵入してくる様々な微生物や病原体に対する防御に重要であるが、自己免疫疾患の主要な促進因子でもある。サイトカイン分泌プロファイルや特異的転写因子の発現に基づき、CD4+ T細胞は機能的に異なるサブセット、例えばTh1、Th2、Th17、制御性T細胞（Tregs）に分類することができる(
O'Shea and Paul, 2010
). 一般に、IFN-γを発現するTh1細胞は、主に自己免疫における組織障害を開始し、永続化させると考えられている(
Mosmann et al.
). このパラダイムは、2005年、Th17細胞と呼ばれる、高病原性IL-17産生CD4+エフェクターT細胞サブセットの発見によって覆された(
ハリントンら、2005
,
Park et al.
). Th17細胞は、主要転写因子RORγtとSTAT3によって特徴づけられる(
Ivanov et al.
,
Nurieva et al.
)、サイトカインIL-17A、IL-17F、IL-22、GM-CSFの産生(
Codarri et al.
,
Zenewicz et al.
)、CCR6の高発現(
Acosta-Rodriguez et al.
). 今日、いくつかの自己免疫疾患の病因における中心的な役割は、明らかに確立されている (
Gaffen et al.
).
半月体性糸球体腎炎（cGN）は自己免疫性腎疾患の中で最も侵攻的な病型であり、数日から数週間かけて腎臓を破壊し、関連する高い罹患率、死亡率、公衆衛生コストを伴う末期腎不全に至る (
Couser, 2012
,
クルツ他、2013
). T細胞を含む白血球の浸潤と常在糸球体細胞の増殖により、糸球体クレセントが形成され、糸球体の解剖学的構造が破壊され、最終的に腎機能が失われる。現在の治療プロトコールは特異性がなく、患者の転帰を悪化させる有毒な副作用によって妨げられている。
最近の研究では、cGNにおけるTh17免疫反応の重大な影響が強調されている(
Kitching and Holdsworth, 2011
,
クルツら、2013
). これには、cGNの実験モデルにおけるマウス腎臓のCCR6+ IL-17産生T細胞の同定と特徴づけも含まれる(
Paust et al.
,
Turner et al.
)、cGNの腎組織傷害に対するIL-17A、IL-17F、IL-17RA、IL-23p19、RORγtの寄与を示す証拠(
Paust et al.
,
ラマニら、2014
,
Riedel et al.
,
Steinmetz et al.
,
サマーズら、2009
). Th17細胞由来のIL-17AとIL-17Fは、腎臓においてCXCL1やCXCL5などのケモカインの発現を促進し、それによって好中球や他の白血球サブタイプの動員を促し、cGNにおける腎組織破壊を媒介する(
Disteldorfら、2015
,
Turner et al.
). 標的組織におけるTh17細胞のエフェクター機能については理解されつつあるが、糸球体腎炎における腎臓など、炎症を起こした組織に浸潤するTh17細胞の発生起源については、まだ議論の余地がある。
恒常的な条件下では、Th17細胞は小腸固有層に最も多く存在し、マウスの腸内に存在するには、特異的な接着微生物によるコロニー形成が必要である (
Ivanov et al.
). 細分化糸状菌（SFB）をマウスにコロニー形成させると、SFB特異的Th17細胞が生成される (
Yang et al.
). SFBに加え、腸管出血性大腸菌（EHEC）またはシトロバクター属齧歯類菌（Citrobacter rodentium）のマウスへの感染は、腸管Th17細胞の拡大をもたらす(
アタラシら、2015
,
Ivanov et al.
,
佐野ら、2015
). これと同様に、無菌マウスは腸管Th17細胞を欠いており、マウスを抗生物質で処理すると腸管Th17細胞の頻度が減少する (
アタラシら、2008
,
Ivanov et al.
,
Rakoff-Nahoum et al.
). 加えて、リンパ組織由来のTh17細胞は、移入後、優先的に腸に帰巣し、表現型的には腸のTh17細胞とほとんど区別がつかない (
廣田ら、2013
). Th17細胞はCCR6を高発現し、小腸への輸送を制御している (
Esplugues et al.
)だけでなく、糸球体腎炎における腎臓のような末梢の炎症部位(
ターナーら、2010
). さらに、実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）や関節炎における臓器特異的Th17免疫応答は、腸のTh17細胞が減少したマウス、すなわち無胚葉マウスでは減少している (
Lee et al.
,
Wu et al.
). これらを総合すると、Th17細胞と腸内細菌叢との密接な関係が示唆される。しかしながら、微生物叢によって誘導されたTh17細胞が腸管外Th17免疫応答を促進するメカニズムについては、未だ完全には解明されていない。
ここでは、光変換可能なKaedeタンパク質をユビキタスに発現するトランスジェニックマウスを用いて、実験的cGNにおいて腸管Th17細胞の腎臓への移動を直接的に証明した。微生物叢を操作したマウスを用いた実験により、病原性Th17細胞が腸から炎症を起こした腎臓へ移動するという概念が明確になった。今回の知見は、GNの増悪における腸管Th17細胞の役割を支持する証拠となり、腸管Th17細胞の移動が他の自己免疫疾患の病態に関与している可能性を示唆するものである。
研究結果
ANCA関連cGN患者の腎臓におけるTh17細胞の同定と特徴づけ
抗好中球細胞質抗体（ANCA）関連GNはcGNの最も一般的な原因であり、糸球体クレセントの形成が特徴である（図1A）。これはT細胞と好中球の浸潤と関連している（図1B）。ANCA関連GNにおけるT細胞サブセットの構成を明らかにするために、ヒト腎生検から分離した細胞をフローサイトメトリーで分析した。本研究に含まれるANCA-GN患者の臨床的特徴を図S1にまとめた。Th17細胞は、転写因子RORγtの発現によって他のCD4+ T細胞と区別することができる。我々は、ANCA関連GN患者の腎臓でRORγt+細胞を同定した（図1Cおよび1D）。腎CD4＋RORγt＋T細胞の頻度は高く（約30％）、ANCA-GN患者の末梢血CD4＋T細胞（＜3％）に比べて増加していた（図1C-1E）。腫瘍腎摘出術に由来するコントロールの腎臓サンプルでは、CD4+RORγt+細胞は低い頻度（<3％、図1Eおよび1F）で検出された。炎症を起こした腎臓から単離された白血球によるRORγt発現は、主にCD3+ T細胞（約90％）に割り当てられ、これらの大部分はCD4+ Tヘルパー細胞であった（図1Cおよび1G）。我々は最近、ANCA-GN患者の腎臓におけるCCR6とそのリガンドCCL20の発現増加を報告した(
Paust et al.
). この知見と一致して、腎臓と血液中のCD4+RORγt+ Th17細胞の大部分はCCR6を発現しており、Th17細胞の輸送におけるこのレセプターの役割を裏付けている（図1H）。
図1ANCA関連cGN患者の腎臓におけるTh17細胞の同定と特性解析
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実験的cGNにおいて腎Th17細胞は腸管ホーミング特性を有する
Th17細胞の機能と輸送特性をさらに調べるために、我々は、cGNのよく知られたモデルマウス(
Bollée et al.
,
Krebs et al.
,
Pisitkun et al.
,
坪井ら、2008
). cGNモデルは、糸球体基底膜（GBM）に対して指向性のある腎毒性のヒツジ血清を腹腔内（i.p.）注射することで誘導された。これにより、植え付けられた抗原に対する適応免疫応答が促され、Th17細胞依存性の糸球体クレセントの形成、尿細管間質傷害、腎機能喪失が生じ（図2A）、ヒトにおけるcGNの様相に類似した（Krebs et al.
Krebs et al.
,
Paust et al.
,
Steinmetz et al.
). このモデルでは、Th17細胞を追跡するために、Il17a運命レポーターマウス（Il17aCre x R26ReYFP）が用いられた(
Hirota et al.
). 腎臓のCD4+ Th17細胞は3-5日目に増加し、GN誘導後7-10日目頃にピークに達し、その後減少した（図2Bおよび2C）。重要なことは、運命マップされたeYFP+ Th17細胞は、シグネチャーサイトカインであるIL-17Aをほぼ一様に発現していたことであり（図2D）、このレポーターシステムの実行可能性が実証された。
図2腎Th17細胞は腸に集まる性質がある
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腎Th17細胞の輸送およびホーミング特性を他のエフェクターT細胞と比較して評価するために、腎炎性Il17a宿命レポーターマウスの腎臓からeYFP+ Th17細胞と活性化表現型（CD44high）を持つeYFP- CD4+T細胞を選別し、αβ+ T細胞を欠くTCRα欠損宿主に1：1の比率で共導入した（図2E）。eYFP+Th17細胞は、小腸固有層（SILP）や腸間膜リンパ節などの腸関連組織で優先的に再構成され（あるいは拡大され）、一方、eYFP- CD44high非Th17細胞は末梢リンパ節で優先的に認められた（図2Fおよび2G）。
次に逆に、腸由来のTh17細胞が腎臓に移動できるかどうかを検証した。そこで、Il17a宿命レポーターマウスから小腸Th17細胞を選別し、Tcrα-/-動物に移植し、その後cGNを誘導した。図2Hに示すように、腸由来のTh17細胞は移植と同時に腎臓に移動した。さらに、それらはT細胞欠損動物のGNを悪化させるのに十分であった（図2I-2J）。
腎臓と腸のTh17細胞の潜在的な関係をさらに調べるため、腎炎IL17a宿命レポーターマウスの腎臓からFACS選別したeYFP+CD44high細胞（Th17）とeYFP-CD44high細胞（非Th17）のTcrβ遺伝子のCDR3領域の塩基配列を分析し、同じマウスの小腸から選別した腸のTh17細胞とImmunoSEQプラットフォームを用いて比較した。図2KおよびS2に示すように、腎臓のTh17細胞は、腎臓の非Th17細胞よりも腸のTh17細胞と、より多くのTcrβ配列を共有していた。したがって、腸と腎のTh17細胞は同一の抗原に反応する可能性がある。しかし、cGNにおける腎および腸Th17の抗原特異性を明らかにするには、さらなる研究が必要であることは明らかである。現在のところ、cGNモデルにおけるCD4+ T細胞エピトープが十分に特徴付けられていないことが、この研究を妨げている。
これらのデータを総合すると、腸と腎のTh17細胞の関係について初めての証拠が得られ、半月体性糸球体腎炎における小腸から腎へのTh17細胞の移動の可能性が示唆される。
糸球体腎炎のTh17細胞は腸から腎臓へ移動する
糸球体腎炎における小腸から腎臓へのT細胞の移動の可能性を調べるために、Kaedeを偏在的に発現するように操作したマウスを用いた(
Tomura et al.
). Kaedeは光変換タンパク質であり、近紫外線（350-410 nm）で光活性化すると、蛍光発光が緑色（518 nm）から赤色（582 nm）に永久的に変化する。小腸を60秒間選択的に照射したところ、かえでの光変換は小腸の細胞に特異的であった（図S3）。
次に、KaedeトランスジェニックマウスにcGNを誘導し、4日目に腸細胞を光変換させた（図3A）。7日目に腎臓の切片を共焦点顕微鏡で観察したところ、尿細管間質領域にKaede red+細胞の存在が認められた（図3B）。さらに、炎症腎への楓赤色＋細胞の移動がフローサイトメトリーで検出されたが、非腎炎条件下では楓赤色＋細胞の有意な移動は認められなかった（図3Cと3D）。その上、腎摘出の3分前に抗CD45抗体を用いた血管内染色により、組織局在性血球と血管内血球を識別することができた(
Anderson et al.
)、Kaede red+細胞が確かに炎症腎内に存在することを示し（図S3）、循環血球による汚染を除外した。
図3糸球体腎炎のTh17細胞は腸から腎臓に移動する
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最も重要なことは、IL-17A陽性細胞の割合が、かえで緑色陽性細胞と比較して、腸由来のかえで赤色陽性細胞で有意に高かったことである（図3Cおよび3D）。このことは、Th17細胞が腸から炎症を起こした腎臓へ優先的に移動することを示している。対照的に、IFN-γを発現するTh1細胞は、腎臓のKaede red+細胞には少なかった（図3D）。また、かえでred+細胞にはIL-17A産生γδT細胞の集積はみられず（図3Eと3F）、γδT細胞が標的臓器に存在するという考えを裏付けている。
Th17細胞の小腸からの脱出はS1P受容体1に依存する
腸から腎臓へのTh17細胞の輸送には、小腸の前膜からリンパ管への脱出が必要である。リンパ節外組織からT細胞が脱出するメカニズム、特に炎症状態下でのメカニズムは、十分に解明されていない。CCR7やS1Pレセプター1などの潜在的な「出口レセプター」がT細胞の退出を促進するのに対し、CD103などの「滞留シグナル」は逆の作用を及ぼす可能性が示唆されている。
腎炎Il17aCre×R26ReYFPマウスの小腸から採取したeYFP+ Th17細胞のフローサイトメトリーでは、活性化マーカーCD44の表面発現がほぼ均一で、CD69とCCR6の発現が高レベルであったのに対し、CD103とCCR7はほとんど検出されなかった（図4A-4C）。S1Pレセプター1に対する適切なFACS抗体がないため、腎炎型および非腎炎型IL17a運命レポーターマウスの小腸からTh17細胞を選別し、RT-PCR解析を行った。興味深いことに、腸Th17細胞は腎炎条件下でS1P受容体1とその主要転写因子KLF2のmRNA発現を上昇させた（図4D）。このことは、腸からのTh17細胞の脱出にこの受容体が機能している可能性を示唆している。
図4Th17細胞はS1P受容体-1に依存した様式で腸から脱出し、cGNのCCL20/CCR6軸を介して腎臓へ移動する。
キャプション
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その結果、KaedeトランスジェニックマウスにcGNを誘導し、4日目に腸管細胞を光転換させ、リンパ系臓器から全身循環へのリンパ球の移動を阻止する機能的S1P受容体1アゴニストであるFTY720（図4E）を4日目から7日目まで投与した。FTY720投与は、CD4+ T細胞の小腸からの退出を阻止した（図4Fおよび4G）。従って、Th17細胞を含むKaede red CD4+T細胞の腸から腸間膜リンパ節への輸送（図4H）、続いて腎臓への輸送は有意に減少した（図4I-4K）。対照的に、かえでCcr7-/-マウスを用いると、Ccr7の欠失は、CD4+ T細胞の腸からの遊走にも、Th17細胞の腎臓への遊走にも影響しないことが示された（図4F-4K）。これらの実験から、Th17細胞の小腸からの排出はS1P受容体1に依存していることが明らかになった。
注目すべきことに、S1P受容体1を遮断する追加実験により、FTY720の適用が腎炎マウスの腎Th17細胞浸潤とそれに続く腎病理を有意に減少させることが示された（図S4A-S4D）。これらの結果は、FTY720の多面的効果により、cGNにおけるTh17細胞の腸への排出を阻害する治療の可能性をさらに支持するものであるが、決定的な確証にはならない。
CCR6/CCL20軸は腸管Th17の炎症腎への移動を誘導する
腸から出たTh17細胞は、循環を介して腎臓に移動しなければならない。腎臓のTh17細胞はCCR6を高発現しており（図4Lと4M）、炎症腎臓ではCCR6のユニークなリガンドであるCCL20の発現が上昇している（図4M）。CCR6/CCL20軸が腸管Th17の腎臓への輸送を制御しているかどうかを調べるため、腎炎楓マウスを中和抗CCL20抗体またはアイソタイプコントロール抗体で処理した。抗CCL20抗体で処理したマウスでは、腸から腎臓への光変換Th17細胞の移動が有意に減少した（図4Nと4O）。対照的に、Th1細胞のリクルートメントは影響を受けなかった（図4N）。注目すべきは、抗CCL20処置は、小腸からのCD4+ Th17細胞の遊走に影響を与えなかったことである（データは示さず）。さらに、CCL20中和はcGNの臨床経過に影響を与えなかった（図S4E-S4G）。このことは、CCL20/CCR6軸がTregの腎臓への動員も媒介すること、およびTh1応答が完全に機能している状態で抗炎症性Tregが減少すると実験的糸球体腎炎が悪化することを示した最近の研究と一致している(
Turner et al.
).
cGNにおける腎Th17細胞反応と組織傷害は、無芽胞マウスでは抑制される
Th17細胞主導の実験的cGNの経過における腸Th17細胞の機能的影響を評価するために、無菌（GF）または特異的病原体フリー（SPF）条件下で飼育したC57BL/6マウスに糸球体腎炎を誘発した。GFマウス（GFM）では微生物叢が存在しないため、腸内Th17細胞が欠損した（図5A）。GN誘導から10日後、腎炎GFMの腎臓ではTh17細胞が減少していたが、Th1細胞の割合は変化していなかった（図5Bおよび5C）。また、PAS染色した腎臓切片では、SPFマウスと比較して、腎炎性GFMでは糸球体および尿細管の損傷が少なかった（図5Dおよび5E）。
図5cGNにおける腎Th17応答は腸内細菌叢に依存する
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GFMにおけるGNの改善経過とは対照的に、腎Th17応答（図S5AおよびS5B）または腎組織傷害には、腎炎マウスと従来のコロニー形成された元GFMとの間に差はなかった（図S5C）。
広域抗生物質による腸内細菌叢の減少がcGNにおけるTh17細胞応答を改善する
SPFマウスの腸内細菌叢を操作することで、Th17が促進する腎障害を予防できるかどうかを調べるため、cGN誘導前に4種類の抗生物質（アンピシリン、メトロニダゾール、ネオマイシン、バンコマイシン［AMNV］）のカクテルをマウスに経口投与した。最近の報告(
Horai et al.
)と一致して、AMNV処置は腸内細菌叢をほぼ枯渇させ（図S6）、小腸におけるTh17細胞の蓄積を減少させた（図5F）。さらに重要なことは、Th1細胞ではなく、腎Th17細胞の数（図5Gおよび5H）と、それに続く糸球体および尿細管間質傷害が減少したことである（図5Iおよび5J）。
シトロバクター・ロデンティウム感染マウスにおける腸管Th17細胞の増殖は、cGNにおける腎Th17応答を促進する
次に、経口チャレンジの7日後に腸（主に結腸で、より少ない程度では小腸で）強力なTh17細胞応答を誘発するCitrobacter rodentiumを0日目に腎炎マウスに感染させた（図6A）(
Collins et al.
). フローサイトメトリー分析により、腎炎を起こしたC.-rodentium感染マウスの腎臓では、Th17応答が顕著に亢進している一方、腎Th1応答とγδT細胞によるIL-17A産生は変化していないことが明らかになった（図6Bおよび6C）。Th17反応の亢進に伴い、腎臓への好中球の動員も増加した（図6D）。さらに、C.-rodentium感染マウスは、糸球体半月形成と尿細管間質傷害の点で腎炎が中程度に悪化した（図6E）。
図6Citrobacter Rodentium感染による腸Th17細胞の拡大はcGNにおける腎Th17免疫応答を悪化させる
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バンコマイシンによる腸内細菌叢の治療的操作は、cGNにおけるTh17細胞主導性の傷害を軽減する。
最後に、腸内細菌によって誘導されるTh17細胞をより特異的に治療標的とするために、糖ペプチド抗生物質であるバンコマイシンをマウスに経口投与した（GN誘導の4週間前から）。バンコマイシンは腸で吸収されないため、大きな全身的副作用を防ぐことができ、クロストリジウム属を含むグラム陽性菌を主に標的とする。バンコマイシン投与後の腸内細菌叢組成を解析するために、アンプリコンシークエンシングを適用した。予想通り、バンコマイシン投与は、4種類の抗生物質を併用した場合とは対照的に、腸内細菌叢全体を実質的に根絶してしまう（図S6）ため、すべての常在菌を枯渇させることなく腸内細菌叢の多様性を減少させた（図7Aおよび7B ）。特に、クロストリジウム科（ファーミキューテス門）は、腸のTh17細胞を促進することが以前に示されている(
Ivanov et al.
)は、この処理によって減少した。さらに、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、乳酸桿菌科（Lactobacillaceae）、疣贅菌科（Verrucomicrobiaceae）の増加が検出された（図7B）。特筆すべきは、分節した糸状菌は存在しなかったことである。
図7バンコマイシンによる腸内細菌叢の制御は、cGNにおけるTh17細胞主導性の傷害を改善する。
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バンコマイシンによる治療は、小腸におけるTh17細胞の数を選択的に減少させるのに十分であった（図7Cおよび7D）。腎炎GFMおよび広域抗生物質で処置した腎炎マウスで見られたように、腸内のTh17細胞数の減少は、Th1細胞ではなくTh17細胞の腎臓への動員を減少させた（図7E）。バンコマイシン処置はまた、腸γδT細胞によるIL-17A発現を減少させたが（図S7AおよびS7B）、cGNにおける腎γδT細胞によるIL-17A発現には影響しなかった（図S7CおよびS7D）。したがって、サイトカインおよびケモカイン経路に焦点を当てたPCRアレイ（RT2 Profiler）を用いた腎mRNA発現解析により、バンコマイシン処置マウスではTh17/IL-17A標的遺伝子の優勢なダウンレギュレーションが明らかになった（図S7E）。その後のRT-PCR解析により、好中球化学誘引物質CXCL1およびCXCL5を含むTh17経路のmRNA発現の低下が確認された（図S7F）。これに伴い、腎臓への好中球の動員も減少していることが観察された（図7Fおよび7G）。腎炎原性抗原に対する体液性免疫応答に対するバンコマイシンの大きな影響は検出されなかった（図S7G～S7I）。バンコマイシンを投与した動物は、腎組織傷害（図7Hおよび7I）の点で重症の疾患が少なく、血中尿素窒素（BUN）およびアルブミン／クレアチニン比（ACR）（図7J）で測定される腎機能がより良好に維持され、このアプローチの治療可能性が強調された。特筆すべきことに、腎炎を起こしたIl17a-/-マウスにバンコマイシンを投与しても、腎組織傷害または好中球の動員には影響を及ぼさなかった（図7K-7M）ことから、バンコマイシンを投与したマウスにおける疾患の改善経過は、実際にTh17/IL-17A依存性であることが示された。
考察
急速進行性またはcGNは、自己免疫性腎疾患の最も侵攻的な病型であり、末期腎不全の重大な原因であることに変わりはない。cGNの発症には様々な疾患主体が関与している。最も一般的な原因はANCA関連小血管炎である(
Couser, 2012
,
Kurts et al.
). cGN患者の治療には若干の進歩が見られるものの、ガイドラインでは依然として非特異的な免疫抑制剤や細胞毒性剤の使用が推奨されており、根本的な免疫原発生メカニズムに基づいたより特異的な治療選択肢が明らかに必要であることを示している。
三日月病性GNおよび増殖性GNのマウスモデルにおいて、Th17細胞の病原的役割を示す説得力のある証拠がある(
Gan et al.
,
Hünemörder et al.
,
Krebs et al.
,
Ooi et al.
,
Paust et al.
,
Paust et al.
,
Pisitkun et al.
,
ラマニら, 2014
,
Steinmetz et al.
,
Tulone et al.
)が、cGN患者におけるTh17免疫応答の役割に関する確固としたデータがないため、これらの知見を新たな治療アプローチに転換することが妨げられてきた。我々のフローサイトメトリー解析により、ANCA-GN患者の腎臓では、CD4+RORγt+ Th17細胞の頻度が最大30％であることが明らかになったが、これは自己免疫疾患に罹患した他のほとんどの組織で報告されている頻度よりも高い (
Annunziato et al.
). 局所的なTh17細胞応答は、マウスにおいて好中球や他の白血球サブタイプを標的組織にリクルートすることにより、腎臓傷害を促進する(
Disteldorf et al.
)、ヒト患者におけるその存在は、例えば乾癬治療のためのIL-17A標的化で成功したように、動物モデルから得られた知見を臨床に反映させるための必須条件である(
Leonardi et al.
,
Mease et al.
).
臓器特異的自己免疫を促進するTh17細胞の発生起源については、まだほとんど解明されていない。恒常的な条件下では、Th17細胞は腸に最も多く存在し、その誘導と蓄積は腸内細菌叢に依存している (
アタラシら、2015
,
Ivanov et al.
,
Ivanov et al.
,
佐野ら、2015
). さらに、SFBなどの常在微生物による腸管Th17細胞の誘導と、GFMにおけるTh17細胞の欠如は、腸管外の自己免疫疾患に大きな影響を及ぼす (
Lee et al.
,
Wuら、2010
). このことは、腸内の微生物によって誘導されるTh17細胞と、末梢部位、例えば腎臓におけるTh17主導性の組織傷害との間に、直接的な機能的関係があることを示唆している。
腎臓のTh17細胞が腸に由来しているかどうかを調べるため、Th17細胞依存性cGNモデル(
Bollée et al.
,
Krebs et al.
,
Pisitkun et al.
,
坪井ら、2008
)の光変換性楓遺伝子改変マウス(
戸村ら、2010
). 小腸の細胞を光変換した後、炎症を起こした腎臓でかなりの割合の腸由来のTh17細胞を検出することができた。ただし、現時点ではKaedeシステムの技術的限界（例えば、小腸の光電変換率は75％以上ではなく、腸の全区分を含んでおらず、短期間しかカバーしていない）を克服できないため、今回の知見は、糸球体腎炎を引き起こすTh17細胞が、もっぱらまたは主に腸由来であるという最終的な証拠を提供するものではなかった。関連する技術的アプローチを用いて
モートンら、2014年
は、関節炎を起こしやすいK/BxNマウスにおいて、上行結腸から脾臓へのTh17細胞の移動を証明している。
Mackleyら、2015
は、腸から腸間膜リンパ節へのRORγt+ ILC3の恒常的な移動を明らかにしている。最近では
ベナキスら、2016
は、抗生物質による腸内細菌叢の変化が、髄膜IL-17陽性γδT細胞の減少の結果として、マウスの虚血性脳損傷を減少させる可能性を示している。著者らは、光変換KiKマウスを用いて腸から細胞を追跡しているが、腸から中枢神経系へのIL-17産生細胞（γδT細胞またはCD4+T細胞）の移動に関する直接的な証拠は示していない。この報告と一致して、バンコマイシンによる腸内細菌叢の標的化は、IL-17産生CD4＋T細胞だけでなく、腸内のIL-17A産生γδT細胞も減少させることが示された。しかしながら
ベナキスら、2016
このことは、cGNのγδT細胞は主に腎臓に存在し、腸由来ではないという考えを支持している。
われわれのデータは、Th17細胞が腸からTh17駆動性炎症の腸外部位に輸送されることを示す直接的な証拠となる。cGNでは、Th17細胞が腸から炎症を起こしている腎臓に移動するには、小腸の前膜からリンパ管に入り、その後、循環を介して腎臓に入ることが必要であった。エフェクターT細胞は、S1Pレセプターを使って血液、組織、リンパの間のS1P勾配を感知し、リンパ組織から退出する際にリンパ管への進入を誘導する(
Baeyens et al.
)。しかし、この概念がリンパ系以外の臓器、例えば腸にも当てはまるかどうかは、あまりよく分かっていない。ここで我々は、小腸からのTh17細胞の排出はS1P受容体1に依存しており、その後の炎症腎臓への輸送はCCL20/CCR6軸を介して行われることを見出した。
微生物に反応して腸で生成されるTh17細胞が、自己免疫疾患や感染症において、遠くの炎症部位に動員され移動するTh17細胞の一般的な「リザーバー」であるかどうかは、まだ十分に解明されていない。さらに、腸から循環するTh17細胞が、主に局所的な化学誘引物質を介して腎臓に動員されるのか、あるいはそれに加えて、今のところ未確認の腎臓由来のシグナルがTh17細胞を動員して腸から排出させるのかを研究することは、非常に興味深い。
GFMで腸管Th17細胞が存在せず、広域抗生物質で治療したマウスでTh17細胞を枯渇させると、腎臓のTh17反応が減少し、糸球体腎炎の連続的な組織傷害が改善した。対照的に、Citrobacter-rodentiumに感染した腎炎マウスでは、腸管Th17細胞の増殖が逆の効果をもたらした。最も重要なことは、バンコマイシンの経口投与のみで、微生物によって誘導された腸管Th17細胞および腎臓におけるTh17応答を減少させるのに十分であり、その結果、重大な副作用を伴わずにcGNの経過が改善したことであり、この新しい治療戦略の大きな可能性を強調するものであった。
Th17細胞駆動性のヒト自己免疫疾患における治療戦略として、例えば抗生物質による腸内細菌叢の操作が検証される前に、ヒト腸内におけるマイクロバイオームとTh17細胞の相互作用についてより深い理解が必要であることは明らかである。しかし、コトリモキサゾールを1日2回、24ヵ月間投与したところ、ANCA関連血管炎、特に上気道炎患者の再発が予防されたという知見 (
Stegeman et al.
)は興味深い。コトリモキサゾールの作用機序はまだ解明されていないが、抗菌薬療法の治療的役割の可能性を示唆している。この研究はTh17細胞が初めて同定されるずっと前に行われたため、腸内細菌叢とTh17応答に対するコトリモキサゾールの効果は評価されていない。
実験手順
動物
楓トランスジェニックマウスはM. Tomura（京都大学）から入手した(
Tomura et al.
). Il17a-/-マウスは、岩倉由美子（東京大学）より提供された。Ccr7-/-マウスおよびTcrα-/-マウスはThe Jackson Laboratoryから入手した。Il17aCRE × R26ReYFP マウスについては以前に報告されている(
Hirota et al.
). マウスはC57BL/6Jバックグラウンドで、SPF条件下で飼育した。GFMは無菌条件下で飼育した(
Steinhoff et al.
). すべての動物実験は地域の委員会の承認を得た。
動物実験手順
実験的cGNは、8～12週齢の雄マウスに腎毒性のヒツジ血清をi.p.注射することで誘導した(
Bollée et al.
,
Krebs et al.
,
Pisitkun et al.
,
坪井ら、2008
). 光変換には、麻酔をかけた楓トランスジェニックマウスの小腸をBlue Wave LED Prime UVA（Dymax社製）を用いて照明した。尿分析では、マウスを代謝ケージに5時間収容し、尿中アルブミンをELISA（Bethyl Laboratories）で測定した。Citrobacter rodentium感染については、マウスに200μLの細菌懸濁液（109 CFU/マウス）を経口投与した(
Nagai et al.
).
介入試験
cGNを誘発する4週間前に、マウスに抗生物質の組み合わせ（アンピシリン1 g/L、メトロニダゾール1 g/L、ネオマイシン1 g/L、バンコマイシン0.5 g/L）またはバンコマイシン単独（0.5 g/L）を飲水投与した(
Ivanov et al.
,
Rakoff-Nahoum et al.
). 抗CCL20抗体（クローン114908、R&Dシステムズ）またはアイソタイプコントロール（クローン43414、R&Dシステムズ）を、cGN誘導後4、5、6日目にマウス1匹あたり50μg/日（i.p.）使用した (
Kallal et al.
). FTY720は飲料水に5μg/mL添加した(
Kursar et al.
). FTY720処理はcGN誘導の3日後に開始し、分析まで維持した。
リアルタイムPCR解析
腎皮質の全RNAを標準的な実験方法に従って調製した。Real-time PCRは、StepOnePlus Real-Time PCR system（Applied Biosystems）を用いて、40サイクル行った。
Krebs et al.
). すべてのサンプルは二重測定し、18S rRNAで正規化した。
形態学的解析
糸球体の傷害と半月形成、PAS陽性物質の沈着、尿細管間質の傷害をPAS染色腎組織切片で評価した(
Krebs et al.
). さらなる形態学的解析は、実験手順の補足に記載されている。
白血球単離と移入
T細胞移入実験のために、CD4+ T細胞を、cGN誘導後10日目のIl17aCre×R26eYFP運命レポーターマウスの腎臓から、またはcGNなしのこれらのマウスの小腸から単離した。細胞はFACS Aria IIIaシステム(
Krebs et al.
).
フローサイトメトリー
測定はBD FACS LSR IIまたはBD LSR II Fortessa（BD Biosciences）で行い、データはFlowJo（Tree Star）で解析した。細胞はBiolegend、BD Biosciences、eBioscienceの抗体で染色した。死細胞の除外にはLIVE/DEAD染色（Thermo Fisher）を用いた。細胞内サイトカイン染色には、Cytofix/Cytoperm kit（BD Bioscience）またはレポーターマウスの場合は3.7% PFA/0.1% Igepalを用いて細胞を固定・透過化した(
Hirota et al.
).
ANCA-GN患者における解析
ヒト生検から、酵素消化、gentleMACS（Miltenyi Biotec）による解離、抗体染色、フローサイトメトリーにより単細胞懸濁液を得た(
Paust et al.
). ヒト腎生検の解析は、地元の倫理委員会の承認を得た（PV3162）。
シーケンス解析
Il17a運命レポーターマウス（Il17aCre × R26ReYFP）からFACS選別した細胞のTCR配列決定およびマウス糞便の16S rRNA配列決定は、補足実験手順に記載されている。
統計解析
統計解析はGraphPad Prism（La Jolla）を用いて行った。結果は、棒グラフの場合は平均値±SEMとして、散布図では平均値を持つ単一データ点として示した。2群間の差は両側t検定で比較した。3群以上の場合は、Bonferroniの多重比較検定による一元配置分散分析を用いた。
著者貢献
C.F.K.、H.-J.P.、S.K.、T.K.、U.S.、U.P.が実験と解析を計画・実施した。C.F.K.、J.-E.T.およびU.P.は研究を計画し、研究を指導した。C.F.K.とU.P.は原稿を執筆した。S.R.B.、J.-H.R.、P.Bartsch、T.W.、N.F.、J.H.、P.Busch、H.-W.M.、B.S.、R.A.K.S.、C.M.-S.、U.O.W.、L.G.P.、M.J.、O.M.S.、N.G.、S.H.が実験を行った。C.F.K.、J.-E.T.、N.F.、U.P.がデータを解析し、原稿を編集した。
謝辞
本研究は、Deutsche Forschungsgemeinschaftの助成金（U.P.とC.F.K.にはSFB 1192）およびDeutsche NierenstiftungとDeutsche Gesellschaft für Nephrologieの助成金（C.F.K.にはDeutsche NierenstiftungとDeutsche Gesellschaft für Nephrologie）の支援を受けた。FACSソーティングはUKE FACSソーティングコア施設で行われた。
アクセッション番号
すべての16S rRNAシーケンスデータはEMBL-EBIにENA: PRJEB15416のアクセッション番号で提出されている。
補足情報
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ドキュメントS1. 補足実験手順と図S1-S7
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スコパス (532)
PubMed
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グーグル・スカラー
論文情報
出版履歴
掲載 2016年11月15日
受理済み 2016年9月27日
改訂版を受領 2016年7月11日
受理された： 2016年3月29日
身分証明書
DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.10.020
著作権
© 2016 The Authors. 発行：エルゼビア社
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図表
図表
図1ANCA関連cGN患者の腎臓におけるTh17細胞の同定と特性解析
図2腎Th17細胞は腸管ホーミング特性を有する
図3糸球体腎炎のTh17細胞は腸から腎臓に移動する
図4Th17細胞はS1P受容体-1依存的に腸から脱出し、cGNのCCL20/CCR6軸を介して腎臓に移動する
図5cGNにおける腎Th17応答は腸内細菌叢に依存する
図6Citrobacter Rodentium感染による腸Th17細胞の拡大はcGNにおける腎Th17免疫応答を悪化させる
図7バンコマイシンによる腸内細菌叢の操作はcGNにおけるTh17細胞主導性の傷害を改善する
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