粘液と痰はなぜ健康と病気において重要なのか？

2024年2月16日 10:20

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粘液と痰はなぜ健康と病気において重要なのか？

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2024年2月15日号

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鼻水や痰のからんだ咳など、粘液の季節がやってきた。ほとんどの人は病気の時にしか粘液を意識しないが、内臓は一年中粘液で覆われている。そして、私たちの体内に生息する微生物にとって、粘液は非常に重要である。多様な生物が繁栄するための空間的・栄養的ニッチを提供すると同時に、宿主組織に近づきすぎるのを防いでいる。粘液はまた、微生物の成長、代謝、病原性を制御し、最終的には体全体の微生物群集の構成を制御する。そのため、科学者たちは、粘液と微生物の相互作用を利用して人間の健康を促進する方法を研究している。
粘液とは何か？
ムチンと粘液層の構造。
粘液の主要成分であるムチンは、糖鎖分子でさらに装飾されている。
出典 Wu C.M. et al./npj biofilms and microbiomes, 2023（CCBY4.0DEEDライセンス）。
粘液は、サンゴから人間に至るまで、生命の木にまたがる生物に見られる。人間をはじめとする哺乳類では、粘液は口、肺、腸、泌尿生殖器などの上皮組織を覆っている。これらの領域では、粘液は物理的および酵素的ストレスから細胞を保護し、傷を癒し、下層の組織に通過する粒子を選択的にろ過する。

構造的には、粘液は分泌性上皮細胞（杯細胞など）から放出されるムチンと呼ばれる分子（糖タンパク質）で構成されており、水、脂質、DNA、抗菌性化合物なども含んでいる。人体には21種類のムチンタンパク質がコードされている。糖鎖（長い糖分子）はムチンタンパク質の骨格に酵素的に付加することができ、ムチンの特徴である "ボトルブラシ "のような外観を作り出す。糖鎖の付加は、細胞シグナル伝達から免疫応答に至るまで、ムチンの構造と機能に驚くべき多様性を生み出している。

ムチンの支配的なタイプとそのグリコシル化パターン、さらに分泌速度と粘弾性は、体の場所によって、また同じ臓器内でも異なる領域（例えば消化管沿い）でさえ異なる。つまり、眼球を覆う粘液と腸を覆う粘液は必然的に異なるのです。
粘液と微生物
粘液の産生と組成における身体部位特有の違いにかかわらず、1つのことが言えます。粘液の主な機能は、微生物が宿主組織と直接相互作用したり、宿主組織を通過したりするのを防ぐことである。粘液はまた、いくつかの方法で微生物群集の構成と機能を調節している。
粘液は微生物組織を形成する
ひとつは、粘液が微生物集団を収容し、組織化する足場を形成することである。粘液内のどこに微生物が存在するかは、その生理、相互作用、粘液自体の性質によって決まる。例えば、結腸（体内で最も微生物が多く存在する場所）は2層の粘液で覆われており、最外層には最も多くの腸内細菌が存在する。粘液の質感も重要である。最近の研究で、薄い粘液よりも厚い粘液の方が、細菌が集団でまとまって動きやすいことが示された。粘液の化学的特徴（例えば糖鎖）は、バイオフィルムの形成と分布、細菌の接着と凝集など、微生物の空間的特徴をさらに形成する。
マウス腸内の粘液の蛍光顕微鏡像。
細菌は腸の粘液層に存在する。ここでは、1種の腸内細菌（A；Muribaculum intestinale）または2種の腸内細菌（B；M. intestinalesとBacteroides thetaiotaomicron）を保有するマウスの遠位結腸を示す。粘液は緑色に、細菌は赤色に染色されている。
出典： Ng, K.M. and Torpini C./JoVE Journal, 2021より許可を得て転載。
微生物は粘液を食べる
微生物は粘液の中に住んでいるだけでなく、粘液をむしゃむしゃ食べている。さまざまな細菌種が粘液を重要な食物源としており、ムチンを分解する能力は、いくつかの細菌門に比較的広く存在している。燃料としてムチン糖鎖を代謝する細菌は、代謝化合物を放出し、あるいは近隣の微生物をサポートする粘液成分を解放する。このような細菌間の相互摂食は、微生物群集の構成、安定性、回復力の形成に役立っている。粘液由来の栄養素はまた、多様な微生物間の競争を引き起こす。腸内では、一部の原生生物（すなわち、単細胞で核を持たない微生物）がムチン糖鎖を食べる。このことは、腸管免疫に影響を及ぼすような形で、常在細菌との領域を超えた競争を引き起こし、粘膜微生物間の相互作用が宿主の健康に及ぼす影響を浮き彫りにしている。
粘液は病原体に抵抗する・・・抵抗しない場合を除く
健康を促進する粘液の他の特徴として、細菌の病原性を積極的に減弱させるなど、病原体によるコロニー形成や感染を阻害する能力がある。例えば、日和見病原体である緑膿菌では、粘液はクオラムセンシング、シデロフォア生合成、毒素分泌に関わる遺伝子をダウンレギュレートし、細菌のバイオフィルムを溶解する。粘膜微生物群集はさらに、直接的な拮抗作用や栄養制限などを通じて病原体の増殖を妨げる。言い換えれば、粘液は常在細菌が問題のある細菌に対抗するための場と燃料を提供するのである。

それでも病原菌は無力ではなく、生き残り、繁栄するために粘液を回避し、分解し、変化させることができる。例えば、胃の病原菌であるヘリコバクター・ピロリは、胃ムチンのpHを上昇させ、粘弾性を低下させる。病原体の中には、常在菌が放出する粘膜副産物の恩恵を受けるものもある。このような代謝関係を阻害することは、病原体のコロニー形成や拡大を抑制するための有効な治療法となりうる。

細菌の粘液回避戦術の図。
細菌は感染を成立させるために、粘液層を破壊したり、回避したりするメカニズムを持っている。
出典 Shen Y. H. and Hasnain S.Z./ Frontiers Cellular and Infection Immunity, 2021 (CC BY 4.0 DEED license)
粘膜微生物を最大限に活用する
微生物と粘液の界面は、代謝、免疫応答、さらには粘液自体の厚さや組成など、宿主の主要なプロセスや構造の発達に関与している！粘液層の変化は、炎症性腸疾患（IBD）、子宮蓄膿症、細菌性膣炎、がんなど、さまざまな疾患と関連している。したがって、科学者たちは、宿主-微生物-粘液の相互作用を利用して、ヒトの健康をモニターし促進する方法を模索している。
生物治療学
研究の一つの分野として、粘液に生息する微生物を生きた生物治療薬として利用することがある。様々な研究から、ムチンを主なエネルギー源とする腸内細菌Akkermansia municiphilaが、特に代謝障害（肥満など）において、複数の免疫学的および代謝学的な利点を持つことが示されている。例えば、過体重・肥満でインスリン抵抗性のボランティアを対象としたパイロット研究では、A. municiphilaの投与は安全で忍容性が高く、インスリン感受性や血漿コレステロール値のような特定の代謝パラメータを改善することがわかった。しかしながら、この生物は状況によっては有害にもなりうるため（例えば、ある種の宿主／免疫学的環境における濃縮は炎症を引き起こす可能性がある）、いつ、どのように使用すべきかをよりよく理解する必要性が強調されている。
ファージ療法
バクテリオファージ（ファージ、細菌に感染するウイルス）など、非細菌性の粘液性物質を利用する可能性もある。一部のファージは粘液に直接付着することができ、粘膜細菌と接触して感染する能力を高める。これは、粘液中に存在する細菌の数を制限することで、宿主に利益をもたらす可能性がある。具体的には、ファージが粘液に付着することにより、病原体に対する予防的防御が可能となり、ファージを介した感染バリアーを構築する予防的ファージ療法の可能性が指摘されている。粘液に付着するファージはまた、粘膜表面から潜在的に病原性のある細菌種を選択的に除去するために同定および／または操作される可能性もある。粘液-ファージ-細菌相互作用は主に腸で研究されてきたが、科学者たちは肺など他の体部位におけるファージの役割や治療への応用可能性も探っている。

ファージが粘液と結合するメカニズム
一部のファージは腸の糖鎖と結合し、病原体と闘う保護膜を作ることができる。
出典 Green S.L.ら /mBio, 2021
糖鎖検出
粘膜微生物は粘液そのものを感知するのにも役立つかもしれない。粘液糖鎖は微生物に燃料源を提供し、他の機能の中でも特に群集組成を調節することを忘れてはならない。さらに、粘液の糖鎖形成パターンはIBDのような疾患によって異なる可能性がある。

最近の研究で、科学者たちは、腸内の糖鎖を評価することで、疾患バイオマーカーや治療標的を同定し、腸内細菌叢組成を形成することで疾患を治療する方法を知ることができると考えた。そこで研究チームは、腸内細菌バクテロイデス・テタイオタミクロンの転写レポーター株を作製し、それぞれの株が個々の腸内糖鎖を検出するようにした。その結果、レポーターはIBD患者から分離した微量の腸粘液中の粘膜糖鎖パターンを検出することができ、これらのパターンは健常人から採取した粘液とは異なることがわかった。このレポーターシステムを他の腸内微生物にも応用することで、腸粘液の理解を深め、ヒトの健康にとって重要な宿主と微生物の相互作用を明らかにすることができる。
病気の診断や治療のために腸内細菌をどのように操作できるか、もっと知りたいですか？マリア・ユージニア・インダ＝ウェッブのMeet the Microbiologistのエピソードをご覧ください。

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研究者

論文

分子生物学・生理学

ファージ

宿主微生物生物学

マイクロバイオーム
著者マデリーン・バロン博士
マデリン・バロン博士
ASMの科学コミュニケーション・スペシャリスト。ミシガン大学微生物・免疫学部で博士号を取得。
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