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思春期および若年成人がんサバイバーの糞便微生物叢とメタボリックシンドローム．探索的研究

哉百名


思春期および若年成人がんサバイバーの糞便微生物叢とメタボリックシンドローム．探索的研究

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小児がんの長期生存者は，治療終了後数年経過しても，腸内細菌群の多様性が低下し，豊富な細菌分類群が異なることが，小規模の探索的研究で明らかになった．

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思春期・若年成人がんサバイバーの糞便微生物叢とメタボリックシンドローム。探索的研究
小児がんの長期生存者は腸内細菌群の多様性が低下していることが示された研究
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セス・ロッツ医学博士

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小児がん患者に対する治療法の改善により、米国では80％以上の患者が長期生存者となるに至っている。しかし、長期生存者においては、慢性的な重篤な健康状態の割合が、一般人口と比較して非常に高いままであることが分かっています。

メタボリックシンドロームや肥満は長期生存者によく見られ、他の慢性的な健康状態を悪化させます。1 慢性炎症は、肥満やメタボリックシンドロームといくつかの機序で関連しており2、小児悪性腫瘍の長期生存者は慢性炎症の証拠を示しています。3 慢性炎症が生存者の長期副作用とどのように機序的に関連しているかはまだ十分に解明されていません。

治療によって腸内細菌叢は変化するが、どの程度まで変化するのか？
がん患者に対する積極的な治療が腸内細菌叢を変化させることは明らかですが4、こうした変化が治療後何年も続くかどうかはあまり明らかではありません。乳児期における抗生物質の使用は、後年の肥満リスクの増加と関連しており5、マイクロバイオームの変化は、一般集団におけるメタボリックシンドロームのいくつかの要素と関連している6,7。これらの知見から、がん治療によって、炎症性生物によるマイクロバイオームの再構成が起こり、メタボリックシンドロームのリスクが増加するのではないかという意見がある8。

仮説 長期生存は、細菌マイクロバイオーム多様性の減少、メタボリックシンドローム、慢性炎症を引き起こす
小児がんおよび血液・骨髄移植の長期生存者は、対照群と比較して細菌マイクロバイオーム多様性が減少し、これらの所見はメタボリックシンドロームおよび慢性炎症の構成要素と関連すると仮定した。

データを詳しく見る
この仮説を検証し、新たな仮説を生み出す可能性があるため、長期生存者35人と年齢、性別、人種をマッチさせた対照者32人のマイクロバイオーム、臨床因子、インスリン抵抗性、脂肪率、炎症の複数のバイオマーカーを調べる単一施設の横断的探索研究を実施した。対象者は全員、年齢10～40歳で、診断治療完了から少なくとも5年以上経過している生存者であった。

各群は、食事の種類と質、帝王切開または経膣分娩による出産、乳児期の母乳保育の有無、肥満度などが類似していた。生存者コホートでは、がんの種類と治療歴を調べるためのカルテ調査、臨床検査値の分析、追加の調査項目も実施された。

結果 生存者と対照者では、豊富な細菌群が異なっていた
糞便検体を採取し、16S配列決定を行った結果、生存者と対照者では、全体として、豊富な細菌叢に違いが見られた（図1）。各グループのサンプル内の多様性（α-diversity）が異なるかどうかを調べるために、生存者と対照者のサンプルのShannonおよびSimpson多様性指数（群集の均等性と豊かさの両方を考慮したもの）を計算した。細菌マイクロバイオームを評価した結果、シャノンとシンプソンの両指数を用いて、α多様性の減少（P < 0.05）が確認された（図2a）。Bray-Curtis非類似度指数を用いて、症例群と対照群間の細菌分類学的組成の差（β多様性）を判定した。β-多様性の比較（両群の検体間）では、緩やかな差分クラスタリング（R2=0.26、P=0.006）が認められた（Figure 2b）。

図1. 対照群と生存群における属レベルの存在量。

Taylor & Francis Ltd.の許可を得て再掲載。原文は以下の通りです。Rotz SJ, Sangwan N, Nagy M, Tzeng A, Jia M, Moncaliano M, Majhail NS, Eng C. Fecal microbiota of adolescent and young adult cancer survivors and metabolic syndrome: an exploratory study（思春期および若年成人がんサバイバーの糞便微生物叢と代謝症候群：探索研究。Pediatr Hematol Oncol. 2022年3月10日：1-15. doi: 10.1080/08880018.2022.2049937. Epub ahead of print. pmid: 35271405.

図2.サバイバーとコントロールの細菌群集のα-およびβ-ダイバーシティ。(a)シャノンとシンプソン指数に基づくα多様性
(a) Shannon and Simpson indexに基づくα多様性 (b) Bray-Curtis非類似度に基づく主座標分析として表示されたβ多様性
Bray-Curtis非類似度指数に基づく主座標分析として表示。
Taylor & Francis Ltd.の許可を得て再掲載。原著は以下に掲載されています。Rotz SJ, Sangwan N, Nagy M, Tzeng A, Jia M, Moncaliano M, Majhail NS, Eng C. Fecal microbiota of adolescent and young adult cancer survivors and metabolic syndrome: an exploratory study（思春期および若年成人がんサバイバーの糞便微生物叢と代謝症候群：探索研究。Pediatr Hematol Oncol. 2022年3月10日：1-15. doi: 10.1080/08880018.2022.2049937. Epub ahead of print. PMID: 35271405.

放射線治療とマイクロバイオーム。メタボリックシンドロームとの特別な関連はないが、疑問は残る
我々は、被爆者コホートにおいて、放射線治療がマイクロバイオームに及ぼす役割についても検討した。腹部、骨盤、中枢神経系に放射線照射を受けた被爆者を、これらの部位に放射線照射を受けなかった被爆者と比較した。放射線を受けた人では、シャノン指数およびシンプソン指数で測定したα多様性が、受けなかった人に比べて減少していた（部位および指数ともP < 0.05）。

メタボリックシンドロームやサイトカインの特定の要素はα多様性の測定値と関連しなかったが、アディポネクチン-レクチン比が低い被爆者、肥満度の高い被爆者、C反応性タンパク質の高い被爆者は、通常の測定値と比較して、豊富な分類群が異なっていた。

治療後数年経過した腸内細菌叢で細菌の多様性が低下していることが確認される
全体として、本研究は、小児がんの長期生存者では、治療終了から数年後でさえ、腸内細菌群の多様性が減少し、豊富な細菌分類が異なることを実証している。さらに、このコホートでは、微生物の多様性において放射線が特に重要である可能性がある。

今後の方向性
今後の実験では、同様の患者コホートにおいてメタボロームの分類をさらに進め、16S配列決定で見つかった違いが血流中の代謝産物の変化につながるかどうかをより深く理解することを目指します。また、真菌性マイクロバイオームとの関係の可能性を探り、そのメカニズムをグノトビオティックマウス実験によってより深く理解することを目指します。さらに、臨床的に重要な晩期障害との関連を検出するために、併存疾患の多い高齢者を対象とした大規模な多施設共同研究を実施することを目指している。

著者について Rotz博士は、Case Western Reserve大学Cleveland Clinic Lerner医科大学小児科の助教授である。

参考文献

  1. de Haas EC, Oosting SF, Lefrandt JD, Wolffenbuttel BH, Sleijfer DT, Gietema JA. がんサバイバーにおけるメタボリックシンドローム。Lancet Oncol. doi:10.1016/S1470-2045(09)70287-6.

  2. Monteiro R、Azevedo I. 肥満とメタボリックシンドロームにおける慢性炎症。Mediators Inflamm. 2010;2010doi:10.1155/2010/289645

  3. Ariffin H, Azanan MS, Abd Ghafar SS, et al. 小児急性リンパ性白血病の若年成人サバイバーは、慢性炎症と細胞の老化の証拠を示している。Cancer. 2017年11月1日;123(21):4207-4214.doi:10.1002/cncr.30857

  4. Rotz SJ, Dandoy CE. 小児腫瘍学におけるマイクロバイオーム。Cancer. 6月13日2020;doi:10.1002/cncr.33030

  5. Saari A, Virta LJ, Sankilampi U, Dunkel L, Saxen H. Antibiotic exposure in infancy and risk of being overweight in the first 24 months of life（乳児期の抗生物質曝露と生後24ヶ月の太り過ぎリスク）。Pediatrics. 2015年4月;135(4):617-26. doi:10.1542/peds.2014-3407

  6. Org E, Blum Y, Kasela S, et al. METSIMコホートにおける腸内細菌叢、血漿代謝物、およびメタボリックシンドローム形質間の関係。Genome Biol. 2017年4月13日;18(1):70. doi:10.1186/s13059-017-1194-2

  7. Turnbaugh PJ, Hamady M, Yatsunenko T, et al. 肥満と痩せの双子におけるコア腸内細菌叢. Nature. 2009年1月22日;457(7228):480-4。

  8. Rosen GP, Nguyen HT, Shaibi GQ. 小児がんサバイバーにおけるメタボリックシンドローム：メカニズム的レビュー。Pediatr Blood Cancer. 2013年12月;60(12):1922-8. doi:10.1002/pbc.24703

2022年7月27日 / 小児科 / 血液・腫瘍内科
タグ：小児がん、腸内細菌叢、メタボリックシンドローム、Seth Rotz
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