NutriNet-Santéコホートにおける食品添加物乳化剤と心血管疾患リスク：前向きコホート研究

2023年9月8日 12:57

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研究内容
NutriNet-Santéコホートにおける食品添加物乳化剤と心血管疾患リスク：前向きコホート研究

https://www.bmj.com/content/382/bmj-2023-076058

BMJ 2023; 382 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2023-076058（掲載 06 9月 2023）
引用 BMJ 2023;382:e076058
論文
指標
回答
査読
Laury Sellem、博士研究員1、Bernard Srour、ジュニア・プロフェッサー1、Guillaume Javaux、統計学者1、Eloi Chazelas、博士研究員1、Benoit Chassaing、シニア・サイエンティスト2、Emilie Viennois、サイエンティスト3、Charlotte Debras、ポスドク科学者1、クララ・サラメ、ポスドク科学者1、ナタリー・ドルーヌ＝ペコロ、オペレーション・コーディネーター1、ユネス・エセディク、コンピューター科学者1、ファビアン・サボ・ド・エデレニ、主任統計学者1、セドリック・アガセ、主任栄養士1、 Alexandre De Sa、管理栄養士1、Rebecca Lutchia、管理栄養士1、Erwan Louveau、大学院生1、Inge Huybrechts、上級科学者4、Fabrice Pierre、上級科学者5、Xavier Coumoul、教授6、Léopold K Fezeu、准教授1、 Chantal Julia、教授17、Emmanuelle Kesse-Guyot、上級科学者1、Benjamin Allès、科学者1、Pilar Galan、上級科学者1、Serge Hercberg、教授17、Mélanie Deschasaux-Tanguy、科学者1、Mathilde Touvier、上級科学者1。
著者の所属
文責 B Srour b.srour@eren.smbh.univ-paris13.fr (またはTwitterの@BernardSrour)
2023年8月16日受理
要旨
目的食品添加物である乳化剤への曝露と心血管疾患（CVD）リスクとの関連を評価すること。

デザイン前向きコホート研究。

2009～21年のフランスのNutriNet-Santé研究。

参加者追跡開始後2年間に少なくとも3回の24時間食事記録を記入したCVD有病者なしの成人（18歳以上）95人442例。

主要評価項目食品添加物である乳化剤の摂取量（連続（mg/日））とCVD、冠動脈性心疾患、および脳血管疾患のリスクとの関連について、多変量比例ハザードCoxモデルを用いて、乳化剤の摂取量が標準偏差（SD）増加するごとにハザード比を算出し、95％信頼区間とともに評価した。

結果平均年齢は43.1歳（SD 14.5）、参加者の79.0％（n=75 390）は女性であった。追跡期間中（中央値7.4年）、1995件のCVD発症、1044件の冠動脈性心疾患、974件の脳血管疾患イベントが診断された。セルロース（E460〜E468）の摂取量が多いほど、CVD（標準偏差1増加のハザード比1.05、95％信頼区間1.02〜1.09、P=0.003）および冠動脈性心疾患（1.07、1.02〜1.12、P=0.004）のリスクが高いことが明らかになった。特に、セルロースE460の摂取量が多いほど、CVD（1.05、信頼区間1.01～1.09、P=0.007）および冠動脈性心疾患（1.07、信頼区間1.02～1.12、P=0.005）のリスクが高かった。 005）、カルボキシメチルセルロース（E466）の摂取量が多いほど、CVD（1.03、1.01～1.05、P＝0.004）および冠動脈性心疾患（1.04、1.02～1.06、P＝0.001）のリスクが高かった。さらに、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリド（E471およびE472）の摂取量が多いほど、すべての転帰のリスクが高かった。これらの乳化剤のうち、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドの乳酸エステル（E472b）は、CVD（1.06、1.02～1.10、P=0.002）および脳血管疾患（1.11、1.06～1.16、P<0. 001）、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドのクエン酸エステル（E472c）はCVD（1.04、1.02～1.07、P＝0.004）および冠動脈性心疾患（1.06、1.03～1.09、P＜0.001）の高いリスクと関連していた。リン酸三ナトリウム（E339）の高摂取は、冠動脈性心疾患のリスク増加（1.06、1.00～1.12、P=0.03）と関連していた。感度分析でも一貫した関連が示された。

結論この研究では、CVDリスクと、工業用食品に広く使用されている食品添加物乳化剤5種および2群の摂取との間に正の関連が認められた。

臨床試験登録 ClinicalTrials.gov NCT03335644。

序論
欧州および北米では、成人の食事エネルギー摂取量の30～60％が超加工食品-化粧品用食品添加物や料理にはほとんど使用されない成分を用いて調合されることの多い高度に加工された製品-でまかなわれており、このため過去数年間にかなりの研究が行われてきた123。最近の疫学研究では、超加工食品の高摂取と、肥満、死亡率、およびがん、心血管疾患（CVD）、2型糖尿病などの非感染性疾患の高リスクとの関連性が指摘されている。

特に乳化剤は、その乳化・増粘特性によって食感を改善し、保存期間を長くするため、工業用食品に最もよく使用される添加物のひとつである6。食品産業における乳化剤の使用量に関する世界的な推定値は存在しないが、NutriNet-Santé前向きコホート研究の最近の記述的研究によると、フランスの成人が最も摂取している食品添加物10種類のうち7種類が乳化剤に分類され（全変性でんぷん、レシチン、キサンタンガム、ペクチン、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリド、カラギーナン、グアーガム）、変性でんぷんは参加者の90%以上が摂取していた7。さらに、Open Food Facts（オープン・フード・ファクト）8という世界中の食品に関する情報とデータを含むデータベースから推定すると、食品または飲料工業製品の53.8％以上に少なくとも1つの食品乳化剤5が含まれている。

欧州食品安全機関による安全性と1日摂取許容量の評価にもかかわらず、最近の実験研究では、食品添加物である乳化剤が腸内細菌叢と腸内炎症に悪影響を及ぼす可能性が示唆されている9101112131415。特に、健常人を対象とした最近の無作為化対照試験では、同等の無添加食と比較して、カルボキシメチルセルロース（欧州コードE466）を15g/日（超生理的用量）短期摂取すると、食後の腹部不快感が増加し、腸内細菌叢の組成と局在性、および腸内代謝産物の産生が急速に変化することが明らかになった16。

大規模な疫学的コホート研究であるNutriNet-Santéでは、消費された特定の工業用食品のブランドに関する詳細な情報を収集し、100,000人以上のフランス人成人を対象として、食品添加物（乳化剤を含む）への定量的曝露を個別に推定した7。この研究は、長期的な健康転帰に対する食品添加物の役割に関する仮説を立てるために極めて必要な、病因論的研究の基礎を提供するものである。本研究では、NutriNet-Santé前向きコホート研究に参加したフランス人成人において、食品添加物である乳化剤の摂取量（総量および特定物質）とCVDリスクとの関連を評価した。

研究方法
研究対象者
本研究は、2009年5月に開始された前向きNutriNet-Santé e-コホートに基づくもので、ボランティアの公開登録が継続されており、栄養と健康の関連を調査することを主な目的としている18。参加者は、マルチメディアキャンペーンを通じてフランスの成人（18歳以上）の一般集団から募集される。参加者を登録するには、NutriNet-Santéウェブベース・プラットフォーム（https://etude-nutrinet-sante.fr/）で個人アカウントを作成する必要がある。登録後、参加者は食事摂取量、健康状態（個人歴、家族歴、処方薬など）、身体測定データ（身長、体重など）1920、身体活動（国際身体活動調査票による7日間の評価）21、ライフスタイル、社会人口統計データ（生年月日、性別、教育レベル、職業、喫煙状況、子供の数など）に関する5つのアンケートに回答する22。

食事データの収集
2週間（平日2日、週末1日）に無作為に割り付けられ、ウェブベースの24時間食事記録を3セット（非連続）繰り返し用いて、組み入れ時およびその後6ヵ月ごとに通常の食事摂取量を評価した。NutriNet-Santéのウェブベースの自己記入式24時間食事記録は、訓練を受けた管理栄養士23との面接や、血液および尿中バイオマーカー（果物、野菜、魚、βカロチン、ビタミンC、オメガ3脂肪酸、タンパク質、カリウムの真の摂取量を適切に推定する）との比較において、良好な結果を示している。 2425 この解析では、各参加者の追跡調査の最初の2年間に完了したすべての24時間食事記録の平均として、通常のベースライン食事摂取量を算出した。

指定された食事記録期間中、参加者は常に研究ウェブサイトの専用インターフェイスにアクセスし、24時間以内に摂取したすべての食品と飲料（3回の主食（朝食、昼食、夕食）およびその他の食事の機会）を報告することができた。食事評価には、個々の添加物摂取量を決定するために、工業製品の商品名と銘柄の詳細が含まれた。フランス食品成分データベース（3500品目以上）27を使用して、エネルギー、アルコール、大栄養素、微量栄養素の1日平均摂取量を推定した。これらの推定値には、食品および栄養の専門家によって検証されたフランス料理のレシピを用いた複合料理からの寄与も含まれていた。総エネルギー摂取量を過少に報告した回答者は、Goldbergが開発したオリジナルの方法からBlack28が提案した方法に基づいて特定し、除外した29。過大報告を考慮するために、いくつかの品質管理操作も行った（補足のeMethod1を参照）。

乳化剤の摂取
食品添加物の摂取量は、摂取した工業製品の市販ブランドまたは名称が記録された参加者の食事記録に提供されたデータに基づいて定量化した。食品添加物の摂取量を定量化する方法については、以前に説明されている。7 簡潔に言えば、定性的評価のために、特定の食事記録で消費され報告された各食品を3つのデータベースと照合し、あらゆる食品添加物の存在を確認した： OQALI30は、フランス国立農業・食品・環境研究機構（Institut National de la Recherche pour l'Agriculture, l'alimentation et l'Environnement）およびフランス食品安全当局（Agence Nationale de Sécurité Sanitaire de l'Alimentation, de l'Environnement et du Travail）が管理する国家データベースで、食品供給の質を特徴づけるものである。定量的評価については、特定の食品に含まれる添加物を定量化するアドホックな実験室測定法（n=2677の食品-添加物のペアを分析した、 Mérieux社、Eurofins社、およびフランス競争政策・消費者問題・不正管理総局の公的研究所が実施）、欧州食品安全機関が提供する一般的な食品カテゴリーにおける用量、またはコーデックス食品添加物一般規格（Codex General Standard for Food Additives）32の一般的な用量を測定した（詳細は補足のeMethod2を参照）。すなわち、各参加者が申告した各食品または飲料の消費日を用いて、最も近い組成データと製品を照合することで、潜在的な再製造を考慮した。

参加者の食事記録から定量された利用可能な食品添加物のうち、Codex食品添加物一般規格データベース32の機能分類「乳化剤」または「乳化塩」、あるいはCodexに含まれていない場合は米国または英国の規制（例えば、E404、E418、E468）6に従って、261種類の添加物の中から乳化剤または乳化塩として分類された61種類の食品添加物を特定し、摂取量の合計を総乳化剤摂取量とみなした（表2を参照）。さらに、化学構造の類似した個々の乳化剤を8つのグループに分類した：全リン酸塩（E339、E340、E341、E343、E450、E451、E452）、全乳酸塩（E481、E482）、全脂肪酸ポリグリセリルエステル（E475、E476）、全脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド（E471、E472、E472a-b-c-e）、総セルロース(E460, E461, E464, E466, E468)、総カラギーナン(E407, E407a)、総アルギン酸塩(E400, E401, E402, E404, E405)、及び総変性でんぷん(このカテゴリーの欧州連合コード E14xx)。

CVDの確認
参加者は、1年ごとの健康状態質問票（6ヵ月ごとに送付される特定の健康チェック質問票）を通じて、または研究ウェブサイトの専用インターフェース上でいつでも自発的に、主要な健康イベントを申告するよう求められた。参加者には、健康イベントの申告を裏付ける医療記録（例えば、診断のための補完的検査、入院、解剖病理学的報告書など）の送付を求めた。医師の専門家委員会は、参加者の医療記録を確認し、参加者の医師または医療施設から追加情報を収集した後、各主要健康事象を検証した。1年以上研究サイトへの反応がない場合、医師専門委員会は参加者の家族または主治医に連絡した。イベント確認の主な情報源となったこのプロセスに加え、参加者のコホートデータを国民健康保険の医療管理データベースにリンクさせた（国家評議会による認可No.2013-175）。最後に、フランス全国死因別死亡登録（CépiDC）を用いて、CVDイベントおよび競合イベントと考えられる他の死因に関連する死亡率を同定した。

CVDを有する参加者はICD-10-CM（国際疾病分類-臨床修正第10版）コードを用いて同定した。心筋梗塞（コードI21）、急性冠症候群（I21.4）、血管形成術（Z95.8）、狭心症（I20.0）などの冠動脈疾患、脳卒中（I64）、一過性脳虚血発作（G45.8、G45.9）などの脳血管疾患を含む。

統計解析
本研究では、NutriNet-Santéコホートの参加者のうち、最初の2年間の追跡期間中に少なくとも3回の24時間食事記録を記入し、ベースライン時にCVDの診断を受けていない人を対象とした。総乳化剤摂取量の性差による研究サンプルの特徴を、Kruskal-Wallis順位和検定またはPearsonのχ2検定を用いて比較した。さらに、個々の乳化剤の摂取量間の関係を可視化するために相関行列を作成した（補足図1参照）。

乳化剤の摂取量（連続）とCVD、冠動脈性心疾患および脳血管疾患のリスクとの関連を、多変量比例ハザードCoxモデルを用いて評価した。Coxモデルでは、摂取量の追加標準偏差（SD）あたりのハザード比と95％信頼区間が計算された。許容可能な統計的検出力を確保するため、個々の乳化剤に関する解析は、対象者の少なくとも5％が摂取しているものに限定した。比例ハザードの仮定は、survival Rパッケージに実装されているシェーンフェルド残差法（補足図2参照）を用いて検証し3334、乳化剤の摂取量とハザード比の間の対数直線性は、制限付き三次スプラインを用いて評価した（補足図3参照）35。原因別ハザード比は、追跡期間中に発生した死亡および調査対象以外のCVDイベント（冠動脈性心疾患および脳血管疾患に特化した解析）を競合リスクとして扱うように計算した。共変量の値が欠損している場合は、Hmisc Rパッケージ（補足のeMethod3を参照）に実装されているように、加法回帰による多重代入、ブートストラッピング、予測平均マッチング（n=20の代入データセット）を用いた36。

調整戦略は有向非循環グラフに従って定義された（補足図4参照）。メインモデルは、年齢（タイムスケール）；性別；体格指数（BMI、連続）；身体活動（International Physical Activity Questionnaireのカテゴリー変数：高、中、低）；喫煙状況（非喫煙者、元喫煙者、時折喫煙者、常用喫煙者）；喫煙本数（箱年）（連続）；教育レベル（高卒未満、高卒後2年未満、高卒後2年以上）；CVD家族歴（あり／なし）；1日アルコール摂取量（連続、g／日）；果物・野菜（連続、g/日）、赤肉・加工肉（連続、g/日）、全粒穀物食品（連続、g/日）の摂取量、NOVA分類37で定義された超加工食品の割合（連続、重量％）、食事記録の数（連続）。さらに、有向非循環グラフで直接の交絡因子とみなされていなくても、食事全体の栄養の質の指標として、またはCVDリスクと強い関連があるとして、アルコールを含まないエネルギー（連続、kcal/日）、飽和脂肪酸（連続、g/日）、ナトリウム（連続、mg/日）、総繊維（連続、g/日）、総糖類（連続、g/日）の摂取量について各モデルをさらに調整した。

CVD、冠動脈性心疾患、脳血管疾患のリスクと少なくとも1つの統計的に有意な関連を示したすべての乳化剤について感度分析を行った。主要モデルから得られたP値を多重検定のために調整するために偽発見率を用いた38。感度分析では、モデル1を主成分分析によって得られた健康的な食事パターンと西洋的な食事パターンでさらに調整した（補足のeMethod4参照）。モデル2は主モデルに基づき、少なくとも1つの有病者の代謝異常（すなわち、2型糖尿病、高トリグリセリド血症、高血圧）の診断または治療、あるいはその両方についてさらに調整した。モデル3は主モデルに基づき、さらにベースラインからの体重変化率で調整した。モデル4は主モデルに基づき、追跡開始後2年間にCVDと診断された参加者を除外した。モデル5は主モデルをベースとし、最初の2年間の平均値の代わりに、各参加者の追跡期間を通じて入手可能なすべての24時間食事記録の平均値（参加者1人当たり62件以下）を使用した。最後に、脳卒中、心筋梗塞、血管形成術、急性冠症候群、一過性脳虚血発作、狭心症、重度のCVD（すなわち、一過性脳虚血発作と狭心症を除くCVD全体）という特定の転帰と、少なくとも1つの統計的に有意な関連があるすべての乳化剤について解析を行った。乳化剤の摂取とCVDリスクとの関連について、特定の相互作用（例えば、BMIや年齢との相互作用）や性的二型性に関するエビデンスは、メカニズムに関する文献には見いだされなかった。

統計検定はすべて両側検定とし、P<0.05を有意とした。すべての統計解析はRバージョン4.1.2,40で行ったが、制限付き三次スプライン法はSASバージョン9.4で行った。

患者および一般市民の参加
この論文で展開された研究課題は、NutriNet-Santéコホート参加者、および一般市民の強い関心事に対応している。このコホートは、患者や公衆の参加が一般的になる前に開始されたにもかかわらず、私たちのチームが実施する研究は、タイムリーな社会的公衆衛生の栄養トピックを扱っている。NutriNet-Santéコホートの研究者たちは、一般市民や患者を対象としたプレゼンテーションを定期的に行い、メディアのインタビューに参加して、最新の結果を共有し、栄養と健康の専門分野に対する一般の人々の現在の関心を調査し、コホートへの登録を促している。

結果
記述的特徴
総計95,442人の成人（18歳以上）が本研究に組み入れられ（図1）、そのほとんどが女性であった（n=75 390, 79.0％）。表1に参加者のベースライン特性を示す。平均年齢は43.1歳（SD 14.5）、食事記録の平均数は6.0（SD 3.0）であった。補足eFigure5は、各参加者の食事記録数の分布を示す。ベースライン時、乳化剤の摂取量が最も少なかった参加者と比較して、乳化剤の摂取量が最も多かった参加者は、より若く、BMIが高く、喫煙経験がなく、学歴および身体活動レベルが高く、エネルギー、飽和脂肪、ナトリウム、糖、繊維の摂取量が多く、アルコールの摂取量が少なかった。また、果物、野菜、全粒穀物の摂取量が少なく、赤肉や加工肉、超加工食品の摂取量が多かった（表1）。

図1
図1
2009-21年のNutriNet-Santéコホートからの参加者のフローチャート（n=95 442）

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表1 NutriNet-Santéコホートからの研究参加者のベースライン特性（2009-21年、総乳化剤の摂取量の性別4分の1に基づく）。数値は特に断りのない限り平均値（標準偏差）。
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乳化剤の総摂取量に主に寄与したのは、変性デンプン（E14xx、33.5%）、炭酸水素ナトリウム（E500、26.9%）、ペクチン（E440、6.4%）、二リン酸塩（E450、5.1%）、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリド（E471、5.0%）であった（図2）。全体として、個々の乳化剤の摂取量間の相関は限られていた（補足図1参照）。表2は、個々の乳化剤と乳化剤群の詳細な摂取量を示している。合計32種類の乳化剤は、対象者の5％未満しか摂取していなかったため、CVDリスクとの関連については個別に検討しなかった： E400、E468、E444、E482、E491、E492、E402、E433、E472、E967、E445、E477、E418、E406、E965、E1505、E461、 E473, E551, E472a, E464, E404, E405, E343, E332, E335, E425, E435, E541, E900, E999, E1520である（表2）；しかし、これらは乳化剤の合計に寄与している。食品添加物の乳化剤は、果物や野菜の加工品（脱水スープなど）（乳化剤総摂取量の18.8％に寄与）、ケーキやビスケット（14.7％）、乳製品（9.9％）に多く含まれていた（図3、補足表1）。総セルロースの最も重要な食事摂取源は、ケーキとビスケット（43.4％）と加工ジャガイモと塊茎類（20.1％）であり、総モノグリセリドと総ジグリセリド脂肪酸の摂取源は、油脂とソース（例えば、包装マヨネーズ）（22.5％）とケーキとビスケット（22.0％）であった。

図2
図2
2009-21年のNutriNet-Santéコホート参加者（n=95 442）における、乳化剤総摂取量に対する個々の乳化剤の寄与率（％）。その他の乳化剤には、三リン酸塩（欧州コードE451）、アラビアガム（E414）、ポリリン酸塩（E452）、キャロブビーンガム（E410）、セルロース（E460）、リン酸三カルシウム（E341）が含まれる、 FA類のモノグリセリドおよびジグリセリドのモノアセチルおよびジアセチル酒石酸エステル（E472e）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（E464）、FA類のポリグリセリンエステル（E475）、FA類のモノグリセリドおよびジグリセリドの乳酸エステル（E472b）、ポリデキストロース（E1200）、ステアロイル-2-ラクチル酸ナトリウム（E481）、アルギン酸ナトリウム（E401）、ホスファチジン酸のアンモニウム塩（E442）、FAのモノグリセリドおよびジグリセリドのエステル（E472）、エステル化リシノール酸のポリグリセリンエステル（E476）、モノグリセリドおよびFAsのジグリセリドのクエン酸エステル（E472c）、二酸化ケイ素（E551）、リン酸三カリウム（E340）、メチルセルロース（E461）、カルボキシメチルセルロース（E466）、リン酸三ナトリウム（E339）、 FAsのモノグリセリドおよびジグリセリドの酢酸エステル（E472a）、寒天（E406）、FAsのショ糖エステル（E473）、FAsのプロピレングリコールエステル（E477）、ジェランガム（E418）、トリステアリン酸ソルビタン（E492）、加工Euchema海藻（E407a）、ミツロウ（E901）、アルギン酸カリウム（E402）、マルチトール（E965）、クエン酸トリエチル（E1505）、キシリトール（E967）、ロジンのグリセリンエステル（E445）、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（E433）、クエン酸二水素カリウム（E332）、アルギン酸カルシウム（E404）ステアロイル-2-ラクチル酸カルシウム（E482）、こんにゃく粉（E425）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（E468）、スクロースアセテートイソブチレート（E444）、酒石酸ナトリウム（E335）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（E435）、モノステアリン酸ソルビタン（E491）、アルギン酸（E400）、プロピレングリコール（E1520）、キリアエキス（E999）、リン酸アルミニウムナトリウム（E541）、リン酸水素マグネシウム（E343）、アルギン酸プロピレングリコール（E405）、ジメチルポリシロキサン（E900）。FAs=脂肪酸

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表2 2009-21年のNutriNet-Santéコホート研究参加者の1日当たりの乳化剤摂取量（n=95 442）
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図3
図3
2009～21年のNutriNet-Santéコホート（n=95 442）の研究参加者における乳化剤の総摂取量および摂取群の食事摂取源。乳化剤群は、総リン酸塩（E339、E340、E341、E343、E450、E451、E452）、総乳酸塩（E481、E482）、FAsの総ポリグリセリンエステル（E475、E476）、FAsの総モノグリセリドおよびジグリセリド（E471、 E472、E472a、E472b、E472c、E472e）、総セルロース（E460、E461、E464、E466、E468）、総カラギーナン（E407、E407a）、総アルギン酸塩（E400、E401、E402、E404、E405）、および総変性デンプン（E14xx）。補足eTable1も参照。FAs=脂肪酸; NA=該当なし

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乳化剤摂取とCVDリスクとの関連
平均7.0年（中央値7.4、四分位範囲3.5-10.2）の追跡調査後、2009年から2021年の間に1995件のCVDイベントが診断された（666 509人年）。シェーンフェルド残差は比例ハザードの仮定に違反する証拠を示さず（補足図2参照）、制限三次スプラインプロット（補足図3参照）は観察された関連性の直線性をグローバルに支持した。

図4は、乳化剤の摂取とCVDリスクとの主な関連を示し（乳化剤は、少なくとも1つの関連が研究結果の1つと統計的に有意であった場合に示されている）、補足のeTable2は、すべての関連を詳細に示している。総セルロース（E460-E468）の摂取量が多いほど、CVD（標準偏差1増加のハザード比1.05、95％信頼区間1.02-1.09、P=0.004）および冠動脈性心疾患（1.07、1.02-1.12、P=0.004）のリスクが高かった。特に、セルロース（E460）の摂取量が多いほど、CVD（1.05、信頼区間1.01～1.09、P=0.007）および冠動脈性心疾患（1.07、信頼区間1.02～1.12、P=0.005）のリスクが高かった。 005）、カルボキシメチルセルロース（E466）の摂取量が多いほど、CVD（1.03、1.01～1.05、P＝0.004）および冠動脈性心疾患（1.04、1.02～1.06、P＝0.001）のリスクが高かった。さらに、脂肪酸の総モノグリセリドおよびジグリセリド（E471およびE472）の摂取量が多いほど、3つの転帰すべてのリスクが高くなった： CVD（1.07、1.04～1.11、P<0.001）、冠動脈性心疾患（1.08、1.03～1.14）、P=0.001）、脳血管疾患（1.07、1.01～1.13、P=0.02）。この乳化剤群の中では、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドの乳酸エステル（E472b）が、CVD（1.06、1.02～1.10、P=0.004）および脳血管疾患（1.11、1.06～1.16、P<0.001）の高いリスクと関連していた。脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドのクエン酸エステル（E472c）は、CVD（1.04、1.02～1.07、P=0.004）および冠動脈性心疾患（1.06、1.03～1.09、P<0.001）の高いリスクと関連していた。最後に、リン酸三ナトリウム（E339）は冠動脈性心疾患の高いリスクと関連していた（1.06、1.00〜1.12、P=0.03）。本研究で検討された他の乳化剤（カラギーナンやレシチンを含む）と心血管系の転帰のいずれとの関連も観察されなかった（P>0.5、補足eTable2参照）。

図4
図4
2009-21年のNutriNet-Santéコホート参加者（n=95 442）における乳化剤摂取量とCVDリスクとの関連。標準偏差1増加に対するハザード比。乳化剤のグループは、FAの総モノグリセリドおよびジグリセリド（E471、E472、E472a、E472b、E472c、E472e）および総セルロース（E460、E461、E464、E466、E468）と定義した（欧州コード）。CVDリスクと統計的に有意な関連が少なくとも1つある乳化剤を示した。補足eTable2には、乳化剤の摂取量とCVDリスクとの関連を、対応するハザード比および95％信頼区間とともに示した。多変量Cox比例ハザードモデルは、年齢（時間軸）；性別；肥満度（連続値）；身体活動（International Physical Activity Questionnaireのカテゴリー変数：高、中、低）；喫煙状況（非喫煙者、元喫煙者、時折喫煙者、常用喫煙者）；喫煙本数（箱年）（連続）；教育レベル（高卒未満、高卒後2年未満、高卒後2年以上）；食事記録数（連続）；CVDの家族歴（あり/なし）；アルコールを含まないエネルギー摂取量（連続、kcal/日）；アルコール摂取量（連続、g/日）、飽和脂肪酸摂取量（連続、g/日）、ナトリウム摂取量（連続、mg/日）、総繊維摂取量（連続、g/日）、糖質摂取量（連続、g/日）、果物および野菜摂取量（連続、g/日）、赤肉および加工肉摂取量（連続、g/日）、全粒穀物摂取量（連続、g/日）、超加工食品の割合（連続、重量比）。乳化剤摂取量（mg/日）の標準偏差は、総乳化剤3170.8、総アルギン酸塩52.0、E401 35.3、総カラギーナン75.7、E407 73.2、E407a 14.1、総リン酸塩502. 総リン酸塩は6、E339は58.4、E340は96.5、E341は227.2、E450は349.7、E451は122.3、E452は86.2、総セルロースは93.4、E460は69.4、E464は32.8、E466は32.0、287. 5、FAsの総モノグリセリドおよびジグリセリド、E471は208.6、E472bは103.7、E472cは57.6、E472eは28.3、FAsの総ポリグリセリンエステルは63.5、E475は61.5、E476は15.7、総ラクチレートは23.1、E481は22. 7（E481）、総変性澱粉は1147.1、E322は78.3、E331は280.5、E410は69.7、E412は233.8、E414は428.1、E415は221.1、E440は310.6、E442は42.6、E500は2116.7、E901は0.6。CVD=心血管疾患；FAs=脂肪酸

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多重検定の可能性を補正した後も、セルロースE460と冠動脈性心疾患およびCVDのリスク（いずれも調整後P=0.06）、脂肪酸の総モノグリセリドおよびジグリセリドと脳血管疾患のリスク（調整後P=0.1）、リン酸三ナトリウム（E339）と冠動脈性心疾患のリスク（調整後P=0.3）以外のすべての関連は有意であった。全体として、モデル1～6（補足eTable3参照）の感度分析は、主要モデルの結果と一致しており、本研究で観察された統計的に有意な関連は、主要分析と感度分析ですべて同じ方向であったことから、ランダムに有意な関連が生じるリスクは低いことが示唆された。CVDの定義（重症CVD）から一過性脳虚血発作と狭心症イベントを除外しても、観察されたCVDリスクとの関連はすべて有意であった（補足eTable4参照）。

考察
この前向きコホート研究では、セルロース乳化剤（特にE460とE466）および脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリド（特にE472bとE472c）の総摂取量の増加とCVDリスクとの間に正の関連が示された。総セルロース（具体的にはE460およびE466）および総モノグリセリドおよび脂肪酸ジグリセリド（具体的にはE472c）ならびにリン酸三ナトリウム（E339）の摂取量が多いほど冠動脈性心疾患のリスクと正の相関があり、総モノグリセリドおよび脂肪酸ジグリセリド（具体的にはE472b）の摂取量が多いほど脳血管疾患のリスクと正の相関があった。

食品添加物である乳化剤の安全性は、他のすべての食品添加物と同様に、欧州の欧州食品安全機関などの当局によって、広範な文献評価に基づく包括的な報告書で定期的に評価され、必要に応じて一日摂取許容量を定めている。欧州食品安全機関の最新の評価に基づき、クエン酸ナトリウム（E331）41 、脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリド（E471）42 の摂取量を規制するために、一日摂取許容量を設定する必要はないとみなされた、 42 セルロース（E460、E461、E464、E466、E468）、43 脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリド（E471）42 または脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドの乳酸エステル（E472b）。 44 脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドの酒石酸エステルの1日許容摂取量は、2020年には240mg/kg体重/日に設定されたが44 、NutriNet-Santéの研究参加者の誰もそのような摂取量に達していない7。重要なことは、欧州食品安全機関の報告書から得られる結論は、評価時点で入手可能な科学的証拠からしか導き出せないということである。それにもかかわらず、食品添加物である乳化剤14 に対する研究の関心が高まっていることから、実験的研究から新規かつ懸念される知見が得られた。このことは、これらの食品添加物に対する低用量での長期摂取の安全性を、個別摂取または複合摂取により評価する、より定期的な評価の必要性を示唆している。

他の研究との比較
本研究は、長期間にわたる成人の大規模グループにおいて、食品添加物である乳化剤の摂取とCVDリスクとの関連を調査し、観察したものである。乳化剤の健康への影響に関する現在の理解は、in vitroおよびin vivoの実験的研究から得られている。例えば、ブタの小腸粘液を用いた研究では、カルボキシメチルセルロース（E466）が腸バリアを損傷し、腸の炎症につながることが示された45。同様に、カルボキシメチルセルロースの高摂取は、腸内細菌の組成の変化や結腸がんのリスク上昇に関連している11464748。ヒトを対象とした最近の短期介入研究では、カルボキシメチルセルロースを11日間にわたり15g/日（本研究では3.9mg/日）の超生理学的用量で摂取すると、無添加の食事と比較して腸内炎症のマーカーが増加し、腸内細菌叢の多様性が低下した16。同様の炎症促進作用は、in vitroの糞便微生物叢に対する脂肪酸モノグリセリドおよび脂肪酸ジグリセリド（E471）でも観察されている49。しかし、カラギーナン誘発性大腸炎が、動脈硬化に対する保護作用を有する可能性のあるAkkermansia muciniphila（5051）の個体数の減少につながる可能性が、実験的研究で示唆されている52。特に、腸内細菌のアンバランスは、代謝および神経学的疾患と関連している54。食物繊維がCVDに予防的な役割を果たすことを考えると、これは直感に反するように思われるかもしれないが55、この知見は、セルロースを添加した工業製品では、植物と比較して食品マトリックスが破壊され、ヒトの健康への影響が異なることに関連している可能性がある。本研究は観察研究であるため、乳化剤とCVDリスクとの因果関係を確認することはできなかった。しかし、食事中の超加工食品の割合や、砂糖、ナトリウム、飽和脂肪酸、エネルギー、食物繊維、人工甘味料の摂取など、CVDリスクと因果関係があると思われるいくつかの食事の特徴を調整することによって、乳化剤の役割を可能な限り分離した。今後、短期間のヒト介入研究、長期の疫学研究、前臨床実験が行われれば、因果関係の信憑性を高めるための新たな論拠が得られるであろう。

本研究の長所と限界
本研究の長所は、前向き計画とサンプル数の多さである。NutriNet-Santé試験は、詳細かつ反復的な24時間の食事記録、複数の食品成分データベース（OQALI、30 Open Food Facts、8 Global New Products Database、31 European Food Safety Authority、およびCodex General Standard for Food Additives32）へのリンク、アドホックな実験室測定、および経時的な工業食品の改良を考慮した動的マッチングを用いて、食品添加物の摂取量を定性的および定量的に正確に評価することができた7。フラミンガム研究のような長期的な歴史的コホート（20年）に比べると限定的ではあるが、追跡期間（中央値7.0年、最長12.4年）は、UK Biobankのような他のコホート研究56や、Prevención con Dieta Mediterránea試験のような心血管疾患予防に関する栄養介入研究の期間57と同様であった。

とはいえ、この研究にはいくつかの限界があった。例えば、コホートに占める女性の割合が高いこと（79.3％）、教育的背景が高いこと、NutriNet-Santé試験参加者は一般フランス人集団に比べて全体的に健康志向の行動が多いことなどであり、これは結果の一般化可能性を制限する可能性がある。このような性差のアンバランスは、ボランティアベースの研究、特に食事と健康に関連した研究ではよく見られることである58。女性の方が乳化剤の摂取量が少なく（女性の平均摂取量4187mg/日、男性4509mg/日、P<0.001）、CVDの絶対リスクが低いため、この研究は観察された関連性の強さを過小評価している可能性が高い。さらに、標準的な方法で評価したエネルギー摂取量の過少申告によりコホートの約17％が除外された28。この割合は、他の研究で観察された割合と一致していた-例えば、米国国民健康栄養調査（American National Health and Nutrition Examination Survey）研究では25.1％、ノルウェーの乳がん検診プログラムでは18％であった60）。フランス食品安全庁（French Food Safety Agency）が2016年に実施した全国を代表する食品消費に関する個人および国民研究3（Individual and National Studies on Food Consumption 3）研究61では、本研究で適用したブラック法で成人参加者の18％が過少報告であることが判明した。さらに、食事記録はエネルギーおよび主要栄養素の血液および尿中バイオマーカーと照合して検証されたにもかかわらず、乳化剤の摂取量は、特異的なバイオマーカーがないため、血液または尿検査と照合して検証されていない。さらに、食品表示が免除されている食品（例えば、ベーカリーペストリー）では摂取量が過小評価されている可能性があり、卵のレシチンのような食品中に天然に存在する非添加由来の乳化剤は、我々の知る限り、食品中の乳化剤の存在を推定する食品組成データベースが利用できないため、捕捉されていない。このような潜在的な測定誤差が、関連性を不明確な方向へ偏らせた可能性はあるが、これはヌル（前向きデザインによる非差異的誤差）である可能性が高い。さらに、個々の乳化剤を個別に調査するには参加者数が十分でないものもあった。しかしながら、摂取された乳化剤の入手可能なすべての摂取量は、総乳化剤および乳化剤群に対する暴露の計算に含まれた。最後に、観察された関連における残留交絡を完全に否定することはできないが、この懸念は、広範な潜在的交絡因子を考慮した多変量Coxモデルを使用することにより軽減されている。

政策的意味合いと結論
この大規模前向きコホートの結果は、添加乳化剤がCVDリスクの上昇と関連している可能性を示唆している。これらの知見は将来の疫学的コホートで再現されるべきであり、実験的アプローチによってその機序をさらに解明すべきである。関連性の大きさは中程度であったが、これらの食品添加物が何千もの広く消費されている超加工食品に偏在的に使用されていることを考えると、これらの知見は公衆衛生上重要な意味を持つ可能性がある。この結果は、消費者を保護するための食品業界における食品添加物使用に関する規制の再評価に貢献するであろう。一方、いくつかの公衆衛生当局は、本質的でない論争の的となる食品添加物への暴露を制限する方法として、超加工食品の消費を制限することを推奨している6263。

このテーマについて既に知られていること
乳化剤は、食感を改善し、保存期間を延長するために工業的に加工された食品に広く使用されている食品添加物である。
健康な人を対象とした研究では、食品添加物である乳化剤が腸内細菌叢とメタボロームに悪影響を及ぼすことが示唆されている。
このような影響は、慢性的な腸の炎症を引き起こし、発癌や心血管疾患（CVD）に対する感受性を高める可能性がある。
この研究で追加されたこと
2つの乳化剤グループ（総セルロース、脂肪酸の総モノグリセリドおよびジグリセリド）、特に4つの乳化剤（E460、E466、E472b、E472c）の摂取量の多さは、独立してCVDリスクと正の相関があった。
これらの結果は、食品添加物である乳化剤がヒトにおけるCVDリスクの増加と関連していることを示唆している。
これらの食品添加物は、広く消費されている何千もの超加工食品に偏在して使用されていることから、これらの知見は公衆衛生上重要な意味を持つ。
倫理声明
倫理的承認
NutriNet-Santéコホートに含まれる各個人から電子的インフォームド・コンセントが提供される。本研究は、https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03335644、ヘルシンキ宣言のガイドラインに従って実施され、フランス保健医療研究所の施設審査委員会（IRB-Inserm）およびフランス情報自由委員会（CNIL No.908450/909216）の承認を得ている。

データ利用声明
公的機関の研究者は、collaboration@etude-nutrinet-sante.fr、機関情報およびプロジェクトの簡単な説明を含む共同研究依頼を提出することができる。すべての依頼は、NutriNet-Santé 研究の運営委員会により審査される。共同研究が受理された場合、データアクセス契約が必要となり、管轄行政当局からの適切な認可が必要となる場合がある。現行の規則に従い、個人情報にアクセスすることはできない。

謝辞
Thi Hong Van Duong、Régis Gatibelza、Jagatjit Mohinder、Rizvane Mougamadou、Aladi Timera（コンピュータ科学者）、Julien Allègre、Nathalie Arnault、Laurent Bourhis、Nicolas Dechamp（データ管理者、統計学者）に感謝する； Paola Yvroud（健康イベント検証者）、Maria GomesおよびMirette Foham（参加者サポート）はNutriNet-Santé研究への技術的貢献、NutriNet-Santéコホートのボランティア。著者が国際がん研究機関（IARC）または世界保健機関（WHO）のスタッフであると明記されている場合、本論文で表明された見解については著者のみが責任を負い、必ずしもIARCまたはWHOの決定、方針、見解を代表するものではない。

脚注
貢献者 LSとBSは同等に貢献し、共同筆頭著者である。EC、NDP、YE、FSE、CA、ADS、RL、MTが添加物組成データベースを作成し、消費量と組成データを照合した。CAは栄養士業務を調整した。FSEはデータ管理業務を調整した。NDP、YE、EC、MTが技術的作業を監督した。LS、BS、MTが研究をデザインした。LSとGJが統計解析を行った。BSとMTは統計解析を監督した。LSは原稿の最初のバージョンを起草した。BSはその後の原稿を修正した。MTは執筆を監督した。すべての著者がデータ解釈に貢献し、重要な知的内容について各原稿を修正し、最終版を承認した。最終的な内容についてはBSとMTが第一義的な責任を負い、保証人である。

資金提供： NutriNet-Santé研究は、Ministère de la Santé, Santé Publique France, Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale (INSERM), Institut National de la Recherche pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement, Conservatoire National des Arts et Métiers, University Sorbonne Paris Nordの支援を受けた。ECはUniversity Sorbonne Paris Nord - Galilée Doctoral Schoolの博士課程の助成を受けた。CDはフランス国立がん研究所（INCa）の博士課程助成金の支援を受けた。このプロジェクトは、欧州連合（EU）の研究・イノベーションプログラム「ホライゾン2020」（助成金協定第864219号）の下、欧州研究会議（ERC）、フランス国立がん研究所（INCa_14059）、フランス保健省（arrêté 29.11.19）、IdExパリ大学（ANR-18-IDEX-0001）から資金援助を受けており、ベッテンコート・シュラー財団（Bettencourt-Schueller Foundation）研究賞2021を受賞した。このプロジェクトは、NACRe（フランス栄養・がん研究ネットワーク）パートナーシップラベルを授与された。BCの研究室は、欧州連合（EU）の研究・イノベーションプログラム「ホライゾン2020」の下でのERCからの開始助成金（助成金契約番号ERC-2018-StG- 804135 INVADERS）、およびINSERMの国家プログラム「マイクロバイオート」の支援を受けている。本研究は著者の見解のみを反映したものであり、含まれる情報のいかなる使用についても資金提供者は責任を負わない。研究者は資金提供者から独立している。資金提供者は、研究計画、データの収集、分析、解釈、報告書の執筆、論文投稿の決定には一切関与していない。責任著者は、記載されたすべての著者がオーサーシップ基準を満たし、他に基準を満たす著者が漏れていないことを証明する。

競合利益：すべての著者は、ICMJE統一開示フォーム（https://www.icmje.org/disclosure-of-interest/）に記入し、次のことを宣言している：資金提供者は上記のとおりである；投稿された研究に対していかなる営利団体からも支援を受けていない；過去3年間に投稿された研究に関心を持つ可能性のあるいかなる組織とも金銭的関係はない；投稿された研究に影響を与えたと思われるその他の関係や活動はない。

BSとMT（保証人）は、原稿が報告された研究の正直で正確かつ透明性のある説明であること、研究の重要な側面が省略されていないこと、計画された研究との食い違いが説明されていることを確認する。

実績と査読：非委託。外部査読あり。

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この記事は、クリエイティブ・コモンズ表示非商用（CC BY-NC 4.0）ライセンスに従って配布されたオープンアクセス記事です。このライセンスは、原著作物が適切に引用され、その使用が非営利的であることを条件に、他の人がこの作品を非商用的に配布、リミックス、翻案、構築し、その派生作品を異なる条件でライセンスすることを許可するものです。参照：http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。

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