炎症性腸疾患の女性における妊娠中の疾患活動性の予測因子-デンマークのコホート研究

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炎症性腸疾患の女性における妊娠中の疾患活動性の予測因子-デンマークのコホート研究
Thea Vestergaard, Mette Julsgaard, Julie F. Røsok, Søren V. Vestergaard, Rikke B. Helmig, Sonia Friedman, Jens Kelsen
初出：2022年12月14日
https://doi.org/10.1111/apt.17348
この論文のHandling EditorはRichard Gearry教授で、完全な査読の後、出版が許可されました。
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概要
背景と目的
妊娠中の炎症性腸疾患（IBD）活動性は、有害な妊娠転帰と関連している。我々は、妊娠中の疾患活動性を予測する主要な臨床的特徴を明らかにすることを目的とした。

方法
2008年1月から2021年の間に、デンマークの三次IBDセンターの患者登録および出生登録に記録されたIBD女性の単胎妊娠をすべて同定した。母体および乳児のデータは医療記録から抽出した。人口統計学、妊娠6ヶ月前および妊娠3期すべてにおける疾患活動性のPhysicians Global Assessment（PGA）、妊娠転帰が記録された。

結果
609件の妊娠において、603件（99.0％）の生児が観察された。283名（46.5%）に1期以上の疾患活動性が認められました。UCの表現型は疾患活動性のリスクの増加と関連していた（調整済みOR = 2.6 [1.8-3.9]、p < 0.001）。妊娠前6か月以内の疾患活動性（女性169人［27.7％］）は、妊娠中の継続的な疾患活動性のリスク増加と関連していた（調整済みOR＝5.3［3.5-8.2］、p＜0.001）。以前の妊娠中の疾患活動性は、その後の妊娠におけるフレアーのリスク増加と関連していた（3.2［1.5-6.6］の調整済みOR；p＝0.002）。妊娠期間中の持続的な臨床的寛解は、正常な出産期間、出生体重、胎児発育制限（FGR）および死産の低リスクの確率の増加と関連した。

結論
疾患活動性の予測因子には、UC の表現型と同様に、前回の妊娠時および/または妊娠前の疾患活動性が含まれる。IBDが寛解している女性では、妊娠の有害事象のリスクは高くない。

1 はじめに
妊娠中の疾患活動性は死産、早産、低体重児出産のリスクを高めるため、妊娠中にIBDの寛解状態を維持することは重要です。1-3 妊娠中の免疫寛容状態は、IBD患者にとって有益な場合もありますが、妊娠自体が再燃の触媒として作用する場合もあるようです4、5 妊娠前のカウンセリングにより、治療順守の可能性が高まり、妊娠中の再発リスクも低減します6-8。しかし、これまでの研究から、IBD女性の最大66％が妊娠中のある時点でフレアを経験する可能性があり、疾患活動性を予測し、それを予防するためには臨床的な警戒が必要であることがわかっています。しかし、臨床アルゴリズムにおけるリスク層別化の指針として、どのような臨床基準を用いるべきかは明らかではありません。

疾患活動性に合併した妊娠歴があると、次の妊娠でも同じような疾患経過をたどることが懸念されることがあります。既存の文献では、疾患活動性を有する過去の妊娠が、その後の同様の妊娠の危険因子とみなされるべきかどうかについての確実な指針は得られていない。興味深いことに、ヒト白血球抗原（HLA）クラスII抗原の2つの遺伝子座の母子間格差は、IBD女性の症状の改善と関連しており、同じ2つの遺伝子座の格差がある場合、その後の妊娠で同一の疾患経過が観察され、父親由来のHLA抗原による免疫寛容効果を示唆しています12。

妊娠時に疾患活動性を経験していると、妊娠中のある時点で再燃しやすくなる可能性もありますが、妊娠までの数ヶ月間の疾患活動性がリスク評価に関わるかどうかは明らかにされていません13, 14。逆に、寛解期に妊娠すると疾患活動性のリスクが減少するようです6, 10。

妊娠中に疾患活動性を経験するもう一つの潜在的な危険因子は、IBDの表現型です。UCとCDで妊娠の影響が異なる可能性はいくつかの研究で報告されており、UCではCDよりも妊娠中の疾患活動性のリスクが有意に高く、このためIBDの特定のサブタイプではより綿密な臨床フォローアップが必要であると主張されています9, 15。

本研究では、UCおよびCDの女性において、妊娠中の疾患活動性を予測する危険因子を特定し、妊産婦ケアを行う際に特に注意を払うべき臨床的特徴を明らかにすることを第一の目的としました。また、妊娠中に疾患活動性を示すIBD女性の妊娠転帰を明らかにすることを第二の目的としました。

2 材料と方法
2.1 研究対象者
本コホート研究は、3次IBDセンターであるオーフス大学病院（AUH）の肝臓・消化器内科の外来診療所で実施された。研究期間は2008年1月1日から2021年3月30日であった。

病院の管理データベースから、IBDのすべてのサブタイプを含むクローン病（CD）（DK50）または潰瘍性大腸炎（UC）（DK51）のいずれかの紹介診断を受けたすべての女性を特定しました。カルテのレビューから、IBDと診断されずに受診した女性を除外し、一度にCDとUCの両方と診断された患者では、最新のコードを使用しました。これらのうち、出産時に付与される国際疾病分類第10版（ICD-10）の診断コード（DO8）により把握されるIBD診断後の出産に限定した。適応症の異なる経膣分娩と帝王切開（CS）を含むすべてのタイプの単胎出産を対象とした。多胎妊娠は、複数の胎児を妊娠している女性はより複雑な妊娠をしている可能性があるため、含まれなかった16。参加者は、デンマークに住むすべての個人に割り当てられた市民登録番号によって識別され、医療記録と出生記録データとの関連付けが可能であった。

2.2 医療記録の調査によるデータの収集
各個人のすべてのデータは、日常診療の医療記録に前向きに記録され、すべてのデータは医療記録のレビューを通じて入手した。

ベースラインとして、IBDの発症年、IBD関連手術の既往などの情報を収集した。IBDの疾患分類は、モントリオール分類システムを使用しました。

妊娠ごとに、母親の年齢、身長、妊娠前の体重、妊娠中の喫煙状況（有/無）、分娩数、処方箋を必要とする薬、妊娠前または妊娠中の6ヶ月間の腹腔内手術について登録しました。また、ステロイドや免疫抑制剤を含む治療を必要とする可能性のある併存疾患や、別の病態により出生体重や出生成績に影響を及ぼす可能性のある疾患も登録した。

各妊娠期間中、胎児発育制限（FGR）を第2期および第3期に超音波検査でモニターした。FGR は、当該妊娠時期の予想体重を 15％以上下回る胎児体重の逸脱と定義された17。

疾患活動性の有無を評価する際、PGA（Physician's Global Assessment）を採用し、疾患活動性があるかどうかを二値で定義しました。PGAは、プロスペクティブ研究でしばしば使用される、任意に設計された疾患活動性の多成分測定法である14、18-20。PGAは、内科治療のエスカレーション、有効な疾患活動性指標（Harvey Bradshawまたは簡易臨床大腸炎活動指数）の患者の記入、および可能な場合は炎症のバイオマーカー（C反応性タンパク質[CRP]と便中カルプロテクチン[FC]）を取り入れて担当消化器医師の評価に基づいて行われた。PGAは、すべての評価に一貫性を持たせるために、一人の消化器専門医のみが実施し、妊娠前（6ヶ月）、妊娠時、妊娠の各期間において適用された。消化器内科との接触が少ない妊娠では、助産師が妊婦健診で登録した観察結果を病院内の共有カルテから容易に検索でき、PGAの妥当性を強化した。出産時には、分娩時の妊娠年齢、出生体重、体長、5分後のAPGARスコア、先天性奇形、帝王切開（CS）、CSの適応を登録した。死産は、妊娠23週以降に陣痛が始まり、死亡した子どもを出産した場合に登録した。妊娠23週以前の出産は、流産に分類されるため除外した。

Small for Gestational Age（SGA）は、出生時体重が同じ妊娠年齢の新生児の10パーセンタイル以下と定義された。低出生体重児（LBW）は、出生時の妊娠年齢に関係なく、2500g以下の出生体重と定義された17。

WHOの基準に従い、重大な奇形は、個体に重大な医学的問題を引き起こすか、特定の治療や手術を必要とする奇形と定義された。軽微な奇形は、身体の主要な機能を損なわない、外見上の異常な身体的特徴と定義された。

2.3 統計情報
参加者とその妊娠の特徴は、IBDタイプ（UCまたはCD）で層別した分割表で集計された。出産に関するデータは、IBDのタイプおよび疾患活動性（有または無）で層別化し、表形式にした。出産に関する特定のエンドポイントを計算する際には死産を除外したが、有病率と疾患活動性の予測に関する残りの分析には、死産に起因する妊娠を含めた。

出生時体重のみがガウス分布に従うため、すべての連続共変量は中央値および四分位範囲（IQR）として表示した。

対になっていないデータのグループは、分散が等しい場合は単純なt検定で、そうでない場合はWelchの補正を使ってp値を求めて比較された。非ガウス分布の非対称データ群を比較する場合は、ノンパラメトリックなMann-Whitney U検定を適用した。

妊娠中の疾患活動性をアウトカム（従属変数）とし、以下の各変数を曝露（独立変数）とする単変量ロジスティック回帰を実施した。妊娠6カ月以内のフレアリング、疾患の種類（潰瘍性大腸炎）、パリティ（多産）、母親のBMI、出産時の母親の年齢（歳）、疾患期間（年）、妊娠中の喫煙。

次に、すべての変数を多変量回帰に含め、各変数と疾患活動性のリスクとの関連を他のすべての変数で調整した。

最後に、後続妊娠中の疾患活動性をアウトカム（従属変数）、前回妊娠中の疾患活動性を曝露（独立変数）とし、上記と同じ変数（パリティを除く）で調整し、調査期間中に少なくとも2回妊娠した女性で、初回と2回の妊娠に限定して多変量ロジスティック回帰を繰り返した。

統計と解析は、GraphPad Prism 9と統計計算のためのRを使用して行われた。

図はすべてbiorender.comで作成した。

2.4 倫理的配慮
本研究は、Danish Data Protection Agency (j.nr: 1-16-02-370-18) および Denmark Central Region の Ethics Committee (j.nr: 1-10-72-289-18) によって承認されている。

3 結果
13年の研究期間中に、442人の妊婦がIBDに関連して外来を受診した。そのうち64名（14.5％）が除外された。44名はIBDと診断された後に出産しておらず、18名は医療記録のレビューでIBDの診断が確認できなかったため除外され、2名は双子を出産していた。このように、研究対象には378人の女性が含まれ、合計609回の妊娠に貢献しました（図1）。

詳細は画像に続くキャプションをご覧ください。
図1
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3.1 患者の特徴および妊娠転帰
UCとCDの母親は、それぞれ352人（57.7%）と257人（43.3%）の乳児を出産した。UC の女性では CD よりも 5-ASA、コルチコステロイド、ブデソニドの使用が多く、CD の女性ではチオプリンと生物学的製剤の使用が多く見られた。喫煙は CD の女性でより一般的であった。母体の人口統計学的および臨床的特徴を表1に示す。

表1. 2008年から2021年までデンマークで609回の妊娠をしたIBDの女性378人の特徴
妊娠回数 潰瘍性大腸炎 クローン病 p値
n = 352 n = 2577
モントリオール分類, n (%)
直腸炎 127 (36.1) ー
左側 71 (20.2)
広範 154 (43.8) ・・・。
結腸・・・53 (20.6)
回盲部・・・18 (7.0)
回盲部-179 (69.6)
上部消化管-14 (5.4)
炎症性-137 (53.3)
狭窄性-71 (27.6)
瘻孔性-43 (16.7)
肛門周囲-32 (12.5)
出生前の医学的曝露, n (%)
チオプリン 70 (19.9) 104 (40.5) <0.001
5-ASA
局所 147 (41.8) 9 (3.5) <0.001
全身投与 162 (46.0) 12 (4.7) <0.001
副腎皮質ステロイド
局所 56 (15.9) 4 (1.6) <0.001
全身性 31 (8.8) 13 (5.1) 0.11
ブデソニド/ブデソニドMMX 12 (3.4) 10 (3.9) 0.92
生物学的製剤 51 (14.5)a 77 (30.0)a <0.001
抗TNF製剤 45 (12.8) 64 (24.9) <0.001
ベドリズマブ 4 (1.1) 12 (4.7) 0.01
ウステキヌマブ 2 (0.6) 2 (0.8) 1.00
Certolizumabc - 1 (0.4) 0.87
子宮内発育制限、n(%)
FGR > 15
第2期 8名 (2.3) 8名 (3.1) 0.71
第3トリメスター 41 (11.6) 40 (15.6) 0.20
妊娠中の疾患活動性、n (%)
受胎後6ヶ月以内 100 (28.4) 69 (26.8) 0.74
妊娠中いつでもフレアリング 197 (56.0) 86 (33.5) <0.001
妊娠第一期 120 (34.1) 54 (21.0) 0.001
第二期 139 (39.5) 57 (22.2) <0.001
第3期 127 (36.1) 53 (20.6) <0.001
糞便性カルプロテクチン、中央値[IQR］
第1期 104 [30-577] 105 [30-278] 0.04
第二期 91 [30-515] 69 [30-230] 0.002
第3期 106 [30-664] 89 [30-264] <0.001
母親の特徴, n (%)
母親のBMI、中央値[IQR] 22.4 [20.6-25.3] 22.2 [20.4-26.0] 0.89
母親の年齢、中央値[IQR] 31.4 [28.8-34.0] 30.5 [28.0-33.5] 0.02
罹病期間、年、中央値[IQR] 6 [2-11] 9 [5-13] <0.001
分娩時の妊娠週数、中央値［IQR］40［39-41］40［39-41］0.01
パリティ
初産婦, n (%) 158 (44.9) 132 (51.4) 0.13
多産婦、n（%）194（55.1）125（48.6）0.13
妊娠中の喫煙、n(%) 6 (1.7) 17 (6.6) 0.003
妊娠前の併存疾患b 15 (4.2) 8 [3.1] NA
略語 ASA, acetylsalicylic acid; FGR, foetal growth restriction; IBD, inflammatory bowel disease; IQR, interquartile range; GI, gastrointestinal; MMX, multi matrix; TNF, tumour necrosis factor.略語：ASA、アセチルサリチル酸、FGR、胎児成長制限、炎症性腸疾患、IQR、四分位値、MMX、マルチマトリックス。
a 2名の女性は妊娠中に生物学的製剤の投与群を変更したため、それぞれの群にカウントされています。抗TNF製剤の切り替えを行った場合は、抗TNF製剤群に1回のみカウントしています（5名）。
b 妊娠前の併存疾患は、妊娠転帰に影響を及ぼす可能性のある疾患または当該疾患の治療と定義した。
c セルトリズマブは胎盤を通過しないため、他の抗TNF治療薬とは区別して提示した。
死産は6人（1％）であった（表S2）。SGAの有病率は8.8％（n＝53）であった。LBWは5.0％の有病率で観察された。37GW未満の早産児の有病率は8.0％であった。5分後のApgar <7は2名（0.3％）に認められ、奇形は51名（8.5％）に認められた。このうち24人（4.0％）が重大な奇形と判定され、主に心臓血管と泌尿器系の奇形が含まれていた。27名（4.5％）は軽症で、主に筋骨格系や泌尿生殖器系の奇形が含まれていました。

妊娠中の1期以上のPGAによって定義される疾患活動性は、妊娠中寛解している女性と比較して、出生時体重の低下と関連しており（表S1）、またCSおよびFGRの有病率も高かった（表3）。妊娠中ずっと寛解していた女性は3490gの中央値の子供を出産したが、疾患活動性を経験した女性は3330gの中央値の子供を出産し、160gの統計的に有意な差が生じた（p＜0.01）。

妊娠中に疾患活動性を示した女性は、第1期および第2期の糞便カルプロテクチン測定値の中央値が、UCとCDでそれぞれ同程度であった。しかし、第3期では、UCとCDでそれぞれ661と323の中央値で、統計的に有意な差が見られた。モントリオール病分類を用いた指標は、妊娠中の疾患活動性の有無にかかわらず、ほぼ同じであった（それぞれ表1、表2）。

表2. 281名の妊娠中に疾患活動性を示した女性の特徴（IBDタイプ別に層別化
妊娠回数 潰瘍性大腸炎 クローン病 p値
N = 195 N = 86
モントリオール分類, n (%)
直腸炎 82 (42.1)
左側 34 (17.4)
広範 79 (40.5)
大腸 - 18 (20.9)
回腸 - 4 (4.7)
回盲部-60 (69.8)
上部消化管 - 5 (5.8)
炎症性-43 (50.0)
狭窄性-25 (29.1)
瘻孔性-16 (18.6)
肛門周囲-16 (18.6)
出生前の医学的曝露, n (%)
チオプリン 36 (18.5) 27 (31.4) 0.025
5-ASA
局所 117 (60.0) 8 (9.3) <0.001
全身投与 81 (41.5) 4 (4.7) <0.001
副腎皮質ステロイド
局所 55 (28.2) 4 (4.6) <0.001
全身性 28 (28.2) 4 (4.7) 0.67
ブデソニド/ブデソニドMMX 11 (5.6) 9 (10.5) 0.23
生物学的製剤 35 (17.9) 41 (47.1) <0.001
抗 TNF-alfa 32 (16.4) 30 (34.9) 0.001
ヴェドリズマブ 4 (2.1) 8 (9.2) 0.01
ウステキヌマブ 2 (1.0) 2 (2.3) 0.76
Certolizumabc 0 (0) 1 (1.1) 0.67
便性カルプロテクチン、中央値[IQR]b
第1期 342 (114-1492) 398 (165-845) 0.73
第2期 464 (132-1243) 348 (199-838) 0.54
第3期 661（170-1495）323（141-503）0.01
略語 ASA, aminosalicylic acid; FGR, foetal growth restriction; IBD, inflammatory bowel disease; IQR, interquartile range; GI, gastrointestinal; MMX, multi matrix; TNF, tumour necrosis factor.の略。
a 2名の女性は妊娠中に生物学的製剤の投与群を変更したため、それぞれの群にカウントされています。抗TNF製剤を変更した場合は、抗TNF製剤群に1回のみカウントされています（5名）。
b 便性カルプロテクチンは、その妊娠期間中に疾患活動性を経験した女性のみを対象としています。
c Certolizumabは胎盤を通過しないため、他の抗TNF治療薬とは区別して表示した。
表3. 妊娠中の疾患活動性で層別したIBD女性の特徴と出生時の転帰
妊娠数 IBD が妊娠中に再燃した時期 IBD が妊娠中ずっと寛解していた時期 p値
n = 281 n = 322
疾患の種類
潰瘍性大腸炎 195 (69.4) 153 (47.5) <0.001
クローン病 86 (30.6) 169 (52.5) <0.001
母親の特徴
母親の出生時年齢、年、中央値[IQR] 30.8 [28.0-33.4] 31.2 [28.7-34.1] 0.15
母親のBMI、中央値[IQR] 22.1 [20.1-25.2] 22.5 [20.7-26.0] 0.11
喫煙, n (%) 12 (4.3) 10 (3.1) 0.59
妊娠期間
初産婦, n (%) 129 (45.9) 159 (49.4) 0.44
多産婦、n（%）152（54.1）163（50.6）0.44
出産成績
妊娠週数、中央値[IQR] 40 [39-41] 40 [39-41] 0.01
出生時体重、g、中央値[IQR] 3330 [2950-3780] 3490 [3169-3840] <0.001
FGR > 15
第2トリメスター 13 (4.6) 3 (0.9) 0.01
妊娠第3期 48 (17.1) 32 (9.9) 0.01
帝王切開 107 (38.1) 103 (32.0) 0.14
略語 FGR：胎児発育制限、IBD：炎症性腸疾患、IQR：四分位範囲。
表4. 単変量未調整および多変量調整ロジスティック回帰における、さまざまな予測因子と妊娠中のIBDの疾患活動性との関連性
特徴 一変量ロジスティック回帰 多変量ロジスティック回帰a
OR 95% CI p-value OR 95% CI p-value
受胎後 6 ヶ月以内のフレアリング 5.28 3.58-7.93 <0.001 5.33 3.52-8.21 <0.001
病気の種類（潰瘍性大腸炎） 2.53 1.81-3.54 <0.001 2.64 1.81-3.88 <0.001
パリティ（多胎妊娠） 1.13 0.82-1.56 0.4 1.19 0.81-1.74 0.4
母体BMI 0.97 0.93-1.00 0.093 0.97 0.93-1.01 0.12
母親の出生時年齢、年 0.96 0.93-1.00 0.059 0.98 0.93-1.03 0.3
病気の期間、年 0.92 0.89-0.95 <0.001 0.95 0.92-0.98 0.002
妊娠中の喫煙 1.27 0.55-2.97 0.6 1.70 0.64-4.52 0.3
略語 OR、オッズ比；CI、信頼区間。
a オッズ比は多変量ロジスティック回帰で他の各変数で調整した。
表5. 多変量ロジスティック回帰で他の予測因子で調整した前回の妊娠中の疾患活動性とその後の妊娠中の疾患活動性の関連性
特性 OR 95% CI p値
以前の妊娠中のフレアリング 3.15 1.53-6.57 0.002
妊娠（その後の妊娠）後6ヶ月以内のフレアリング 7.23 3.18-17.7 <0.001
病気の種類（潰瘍性大腸炎） 2.12 1.00-4.61 0.054
母体BMI 0.94 0.86-1.02 0.12
母体の出生時年齢、年 0.92 0.83-1.02 0.13
疾病期間（年） 0.98 0.91-1.04 0.5
妊娠中の喫煙 2.62 0.11-34.1 0.5
略語 OR、オッズ比；CI、信頼区間。
妊娠中の疾患活動性を予測する4つの危険因子
4.1 以前の妊娠における疾患活動性
IBD診断後の最初の妊娠で疾患活動性を経験した女性（n=56）は、前回の妊娠を通じて寛解していた女性（n=23）に比べて、次の妊娠で疾患活動性を再経験する可能性が高く、調整後のORは3.2（95％CI：1.5-6.6、p=0.002）でした（Table 5、Figure 2）．ORはUCとCDで同様であった（データは示していない）。

詳細は画像に続くキャプションに記載
図2
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4.2 妊娠前の疾患活動性
609人中169人（28％）が妊娠前（妊娠前6ヵ月以内）にフレアを経験し、そのうち126人（75％）は妊娠中にもフレアを経験した。寛解期の女性（n = 440 [72%]）と比較して妊娠前にフレアを経験した女性は、妊娠中にフレアを経験する調整済みORが5.3（95% CI: 3.5-8.2; p < 0.001）増加した（表4、図2B）。

4.3 受胎時の疾患活動性
妊娠時に疾患活動性を有していた女性（n＝33）のみを対象としたサブグループ解析では、妊娠前の6ヶ月間に疾患活動性を有していたが妊娠時に寛解していた女性（n＝136、OR＝0.4、95％CI：0.1〜0.9、p＝0.03）に比べ、妊娠時のある時期に疾患活動性になる確率が高い（OR=2.8、95％CI：1.2〜7.3）ことがわかった(図2B)。

4.4 クローン病対潰瘍性大腸炎
UC（n=352）は、CD（n=257）と比較して、妊娠中に疾患活動性を経験するリスクが有意に高かった（調整後OR=2.6［1.8-3.9］、p<0.001）（表4、図2C）。

5 結論
IBDの女性に対する妊娠前のカウンセリングは、良好な妊娠を達成する可能性を改善することが示されており、米国消化器病学会や欧州クローン病・大腸炎機構からの重要な推奨事項の一つとなっています1、6、21、22本研究は、診察時および出生前モニタリングをより厳密に行う際の臨床判断に考慮すべきいくつかの危険因子を臨床家に提供するという点において、他に類を見ません。

本研究では、妊娠中の疾患活動性がFGR、低出生体重児、早産、CSなどの有害転帰と関連するという先行研究結果を確認しました。23-26 これらの知見は、妊娠中の疾患活動性の発生を予測できることの重要性を示しています。

生物学的製剤の使用については、CDの女性ではUCの女性に比べて2倍使用量が多く、これは先行研究と一致しています。20、27-29疾患活動性のある女性のみを考慮すると、CDの女性ではUCの女性に比べてさらに3倍使用量が多くなっています。これは、UCとは対照的にCDではレメディー、つまり外用薬の保有数が少ないことを続けていること、そしてCDの慢性化の程度と全身性の炎症性により、生物学的製剤がより広く使用されるようになることを反映していると思われます。

我々は、過去の妊娠の情報をもとに、その後の妊娠におけるIBDの経過を予測する可能性を検討しました。重要な知見として、以前の妊娠でフレイルを経験した場合、その後の妊娠でフレイルを経験するリスクは3倍となりました。同様に、以前の妊娠で寛解を維持していた場合、その後の妊娠で寛解を維持できる確率も3倍でした。歴史は繰り返すという重要な考え方は、妊娠中の疾患活動性がその後の妊娠における疾患活動性の更新の予測因子であるとした2つの小規模な研究とも一致しています11, 12。

また、妊娠前（妊娠前6ヶ月未満）の疾患活動性は、妊娠中のある時点で疾患活動性を再発させる予測因子であることも確認しました。つまり、妊娠前にフレアを経験した女性は、妊娠中に再発するリスクが5倍高かったのです。アメリカやヨーロッパのガイドラインでは、妊娠前に少なくとも3ヶ月の寛解を推奨しており、この推奨は我々のデータでも明確に立証されています1,21。特に、妊娠前6ヶ月間の疾患活動性を妊娠までに寛解させることができれば、IBDの女性は寛解状態で妊娠を継続する可能性が高くなります。この特別な疑問はこれまで取り上げられたことがなく、妊娠前に疾患活動性を効果的に治療することの重要性を示しています。

妊娠中の疾患活動性の予測因子としてのIBDの表現型については、UCの場合、CDと比較して、妊娠中のフレアリングのリスクが有意に高いことがわかりました。これは、他のいくつかの研究結果とも一致し、UC 患者が妊娠する場合、より厳密な疾患管理を行う必要があると考えられます。30 モントリオール病分類については、UC と CD のいずれのサブタイプも、他のタイプよりも疾患活動性を経験する傾向があることが証明され ました。これは、妊娠中の疾患活動性を予測する際に、疾患の局在は重要な因子でないとしたPedersenらと一致する。

本研究で注目すべきは、UCとCDにおける奇形の有病率がそれぞれ9.0％と7.4％であり、過去の研究結果を上回っていることである。20, 28-31 先天奇形は、小形と大形に均等に分布し、異なるICDクラスに分類された。さらに、デンマークデータ保護庁は、20年間（1997-2016）の間に先天性奇形が4.3％から8.1％に全国的に増加したと報告しており、実際の奇形の増加を否定することはできないが、診断と登録の改善が可能な説明かもしれない33。

本研究にはいくつかの強みがある。第一に、研究対象者の大きさと 10 年以上にわたるデータの収集である。次に、一人の医師が医療記録を徹底的に調査することで、データの妥当性を確認し、誤判定バイアスを最小化し、観察者間のばらつきのリスクを排除していることである。最後に、デンマークの登録は全国規模で行われ、デンマークの全人口をカバーしているため、データの欠落が非常に少なく、選択も最小限に抑えられています。

重要な限界としては、研究対象が第三次医療施設に由来するため、より複雑なIBDに偏る可能性があることです。

もう一つの重要な点は、フレアリングの影響を受けた妊娠の後に二人目の妊娠をした場合、疾患活動性に対する認識が高まるため、ORが誤って増加する危険性があることである。

さらに、本研究のように転帰が共通である場合、ORはより高く、したがってリスク比として解釈することはできないことを強調しておく。

結論として、妊娠前6ヶ月以内に疾患活動性を合併した妊娠歴および/または妊娠時の疾患活動性、およびUCの表現型は、妊娠中の疾患活動性を経験する予測因子である。これらの結果は、IBD女性における妊娠計画を容易にし、妊娠中のIBD女性のモニタリングを最適化するものである。

著者の貢献
Thea Vestergaard: コンセプト立案（主）、データキュレーション（主）、正式解析（同等）、方法論（同等）、プロジェクト管理（主）、執筆-原案（主）。Mette Julsgaard: 概念化(同)、方法論(同)、監督(同)、執筆 - 原案(支援)。Julie Folge Røsok: データキュレーション(同)、調査(同)、プロジェクト管理(同)、執筆-レビューおよび編集(同)。Søren Viborg Vestergaard: 概念化(同); データキュレーション(支援); 正式分析(主導); 方法論(同); 検証(同); 執筆 - 査読および編集(同). Rikke Bek-Helmig: Rikke Bek-Helmig: 概念化 (支援); データキュレーション (支援); 方法論 (支援); 監修 (支援); 執筆 - 査読および編集 (支援). S. Friedman: S. Friedman: 概念化(同); 方法論(同); 監修(同); 執筆 - 査読と編集(同). Jens Kelsen: 概念化(同)、方法論(同)、監修(主)、執筆-原案(同)、執筆-レビューおよび編集(同)。

謝辞
個人的利害の表明 本研究を進めるにあたり、オーフス大学病院臨床疫学部のMette Nørgaard教授から重要な助言と示唆を得たことに感謝する。

資金情報
この研究は、デンマーク・オーフス大学、Colitis-Crohn Organization Denmark、Danish Rheumatism Association（Rp7177, R163-A5679）、Aase & Ejnar Danielsenの財団、Louis-Hansenの財団（19-2B-4251）およびA.P. Moeller Foundation of the Advancement of Medical Scienceによる無制限の助成を受けて行われました。外部資金提供者は、本研究のいかなる側面にも、また原稿の執筆にも関与していない。

利益相反
Mette JulsgaardはTillotts社のアドバイザリーボードを務め、武田薬品から他の医師主導型研究に対する研究助成を受け、Ferring社と武田薬品からコンサルタント料を受け、MSD、Ferring社と武田薬品からスピーカー料を受け取っています。Jens KelsenはGilead、武田薬品、Janssenのアドバイザリーボードを務め、Pfizerから講演料を受領している。その他の著者は利害関係を明らかにしていない。

著作権
論文の保証人 Thea Vestergaard。

TVは、研究のコンセプトとデザイン、資金調達、研究監督、データ取得、統計解析、データの解釈、原稿の起草、重要な知的内容のための原稿の重要な改訂に責任を負いました。JKとMJは、研究のコンセプトとデザイン、研究監督、データの解釈、原稿の起草、重要な知的コンテンツのための原稿の重要な改訂に責任を負いました。JRは、データの取得、データの解釈、重要な知的コンテンツのための原稿の重要な改訂に責任を負った。また、本試験のコンセプトとデザイン、統計解析、データ解釈、重要な知的コンテンツのための原稿の重要な改訂に責任を負ったのはSVであった。RBHとSFは、研究のコンセプトとデザイン、データの解釈、重要な知的コンテンツのための原稿の重要な改訂に責任を負った。最終的な原稿はすべての著者が承認した。

参考資料
参考文献
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