腸内時計による肝臓のリズム代謝のリプログラミング

肝臓学ジャーナル
2023年5月23日オンライン公開
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腸内時計による肝臓のリズム代謝のリプログラミング
著者リンク open overlay panelMin Chen 1 #, Yanke Lin 1 #, Yongkang Dang 1, Yifei Xiao 1, Fugui Zhang 1, Guanghui Sun 1, Xuejun Jiang 1, Li Zhang 1, Jianhao Du 1, Shuyi Duan 2, Xiaojian Zhang 2, Zifei Qin 2, Jing Yang 2, Kaisheng Liu 3, Baojian Wu 1
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引用元
https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.04.040Get 権利と内容
要旨
背景と目的
腸の栄養処理と吸収の時間的振動は、局所時計によって調整される。このことから、腸時計は日周栄養シグナルを介して末梢リズムの形成に大きな影響を与えるという仮説が導かれる。ここでは、肝臓のリズムと代謝を制御する腸内時計の役割について検討する。
研究方法
Bmal1-iKO（腸特異的Bmal1ノックアウトマウス）、Rev-erbα-iKOおよびコントロールマウスを用いて、トランスクリプトーム解析、メタボローム解析、代謝測定、組織学、qPCRおよび免疫ブロッティングを実施した。
結果
Bmal1-iKOは、マウス肝臓のリズムを刻むトランスクリプトームの大規模なリプログラミングを引き起こすが、その時計への影響は限定的であった。腸管Bmal1が存在しない場合、肝時計は反転摂食や高脂肪食による同調に抵抗する。重要なことは、Bmal1-iKOは、暗期における脂肪生成から糖新生に移行することで日周肝代謝をリモデリングし、グルコース産生の上昇（高血糖）とインスリン不応性をもたらすことである。逆に、Rev-erbα-iKOでは、明期には糖新生から脂肪新生に転換するため、脂肪新生が亢進し、アルコール性肝障害への感受性が高くなる。これらの時間的転換は、肝SREBP-1cのリズムの乱れに起因しており、このリズムは、局所時計の制御下で腸管FADS1/2によって生産される腸由来の多価不飽和脂肪酸によって維持されている。
結論
本結果は、肝臓のリズムと日内代謝を決定する上で、腸内時計が極めて重要な役割を果たすことを立証し、腸内リズムを標的とすることが、代謝の健康を改善する新しい道であることを示唆している。
影響と意義
今回の研究成果により、腸内時計が末梢組織時計の中で最も重要な役割を担っていることが明らかになった。腸の時計修飾物質が肝臓の代謝を調節し、代謝パラメータを改善することが示された。この知見は、臨床医が腸の概日リズム要因を取り入れることで、代謝性疾患の診断と治療を改善するのに役立つと思われる。

グラフィカルな抄録
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はじめに
概日時計は、進化的に保存された固有のタイミングシステムであり、行動や生理に24時間前後のリズムを生み出し、生物が地球の自転によって生じる環境の日周的変化（顕著な例として、暗-明サイクル）を予測することを可能にする。1 哺乳類では、概日時計はほぼすべての組織、すべての細胞に存在し、自立的に（あるいは細胞自律的に）機能し、さまざまな時計中核遺伝子（Bmal1、Clock、Pers、Crys、Rev-erbα/β、Rors、Dbp、E4bp4など）の転写-翻訳フィードバックループの連動に依存しています。 2 メインループでは、BMAL1/CLOCKヘテロダイマーがPersとCrysの転写を活性化し、そのタンパク質産物がBMAL1/CLOCKの作用に対抗する、いわゆる負のフィードバック機構が働いています2。脳の視交叉上核（SCN）には中枢時計があり、末梢組織の時計を調整している3。光は中枢時計にとって主要な指標であり、網膜の直接神経を通じて中枢時計を同調させるが、摂食は末梢時計を同調させる強力な指標である4。食物同調に関しても、末梢時計の間に階層性が存在し、肝臓時計は上位のランクを占め、肺などの下位ランクの組織における概日リズムの同調を制御する5。
代謝の概日制御は、ヒトの血漿および唾液中の全同定代謝物の約15％が概日的に振動し、ほとんどの代謝遺伝子（例えば、炭水化物や脂質の代謝、ヘムやATPの生合成に関わるもの）が周期的に発現することから、広く浸透しています7。代謝遺伝子の概日パターンは、PPARα/γ、SREBP、CHREBPなどの制御因子の振動に起因しており、時計仕掛けの分子構成要素の直接的または間接的な制御下にある[8], [9], [10] 代謝経路の時間的整理は健康上の利点に不可欠である。その概日リズムの慢性的な乱れは、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、脂質異常症などの様々な代謝性疾患につながる。11,12 注目すべきは、概日代謝は栄養チャレンジ（例．このことは、代謝性疾患を管理するための時系列栄養学的アプローチに関する広範な研究および開発を促進している[16], [17], [18] 。
腸は解剖学的に門脈を介して肝臓とつながっており、腸由来の産物（栄養素、ホルモン、代謝産物など）を肝臓に直接送り込むことで、肝機能に大きな影響を与えます19,20。広範な腸管切除、腸管バリアーの損傷、小腸の機能的排除は、いずれも重度の肝機能障害、さらには肝硬変を引き起こす可能性があります21,22。炎症性腸疾患などの腸疾患は、肝性脂肪症や原発性硬化性胆管炎などの様々な肝疾患と関連しています23,24。腸の主な機能は栄養素の輸送と吸収であるが、腸は脂肪酸やトリグリセリドなどの栄養素（および関連化合物）の代謝と生合成にも役割を果たしている25。そもそも体内の栄養素処理は腸で行われることを考えると、腸の栄養素処理のいくつかの側面（例：、 そもそも体内の栄養処理は腸で行われ、腸の栄養処理（大栄養素の輸送、トリグリセリドの再合成、リポタンパク質の生成など）の一部は、局所時計の制御下で概日パターンに従うことが示されていることから、腸由来の概日栄養シグナルが肝臓に伝わり、その時計を改造してそのリズム性を形成することができると考えられています。そこで、腸と肝臓の時計がクロストークする可能性について、いくつかの重要な疑問が提起された： 腸の時計は肝臓の時計と同様に摂食の合図に反応するのだろうか？腸時計は肝時計と同様に摂食の合図に反応するのか。腸時計が肝時計や末梢時計のリズムに与える影響は？腸時計が制御する代謝の合図は、どのように肝の概日リズムを導くのか？
ここでは、腸内時計が肝臓のリズムに及ぼす影響を明らかにし、その代謝的意義を検証することを目的とした。その結果、腸管Bmal1を特異的に欠損させたマウス（Bmal1-iKO）では、肝リズムのトランスクリプトームが大規模にリプログラミングされるが、その時計への影響は限定的であることがわかった。腸管Bmal1欠損マウスでは、肝臓の時計は反転摂食や高脂肪食による同調に抵抗する。重要なことは、Bmal1-iKOは、肝臓の脂質とグルコースの日周代謝ホメオスタシスを破壊し、腸から供給される多価不飽和脂肪酸による肝SREBP-1c発現の調節に依存していることである。腸管Bmal1と同様に、腸管Rev-erbαも肝臓の代謝を律動的に制御するが、その方向は逆であり、概日リズムの維持における負のフィードバックとの関連性が示唆される。この結果は、肝臓のリズムと日内代謝の形成に腸の時計が極めて重要な役割を果たしていることを明らかにし、腸のリズムを標的とすることが、代謝の健康状態を改善する新しい道であることを示唆しています。
セクションの抜粋
材料と方法
すべての材料と方法は、補足資料と方法に詳述されている。
腸管Bmal1が肝臓のリズムトランスクリプトームをリモデリングする
腸内時計が肝臓のリズムに与える潜在的な影響を評価するために、以前の報告で述べたように、Bmal1が腸内で特異的に欠失したマウス（Bmal1-iKOマウス、腸内時計機能の喪失を示す）を作成した26。Bmal1-iKOマウスとコントロール（Bmal1-flox）マウスから明暗サイクルを通して4時間ごとに肝臓サンプルを採取し、その後トランスクリプトーム解析を実施した。リズミカルな転写物および関連するパラメータ（すなわち、位相と振幅）を決定した。
考察
Manellaらの先行研究により、肝臓は摂食に応答する末梢組織（心臓、肺、腎臓、WAT、大腿四頭筋など）のリズムを調整する重要な臓器とされている。29 したがって、肝臓は食物同調に関して末梢組織の中でトップレベルに位置することが提案される。
財政的支援
本研究は、中国国家重点研究開発プログラム（2020YFC2008300および2020YFC2008304）、河南省科学技術協会の若手エリート科学者支援プログラム（2022HYTP045）、中国国家自然科学基金（82273040）、深セン市科学技術基金（JCYJ20200109144410181）による支援を受けた。
著者貢献
研究デザインに参加した： M.C.、Y.K.L.、Z.F.Q.、J.Y.、 K.S.L. および B.J.W.
実験を実施した： M.C.、Y.K.L.、Y.K.D.、Y.F.X.、F.G.Z.、G.H.S.、X.J.J、L.Z 、 J.H.D. and S.Y.D.
データ解析を行った： M.C., Y.K.L., Y.K.D., Y.F.X., F.G.Z., G.H.S., X.J.J., X.J.Z. and B.J.W.
原稿の執筆または執筆に貢献した： M.C.、B.J.W.
競合する利益
著者らは、利益相反が存在しないことを宣言している。
データの利用可能性
この研究に関連するすべてのデータは、原稿または補足データに記載されている。
参考文献(78)
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哺乳類における概日周期と代謝周期の構成要素間のクロストーク
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