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Toll様受容体：アトピー性皮膚炎の病態機序における役割

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Front. 免疫学, 05 9月 2023
炎症
第14巻-2023年｜https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1239244
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クロストーク： 炎症性皮膚疾患における皮膚細胞と免疫細胞

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Toll様受容体：アトピー性皮膚炎の病態機序における役割

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2023.1239244/full?utm_source=S-TWT&utm_medium=SNET&utm_campaign=ECO_FIMMU_XXXXXXXX_auto-dlvrit



玉川 嶺岡 理沙*（たまがわ みねおか りさ
京都府立医科大学大学院医学研究科皮膚科学教室
皮膚は物理的なバリアとして機能し、自然免疫系の第一線を担っている。Toll様受容体（TLR）が感染症のみならず、非感染性の炎症性疾患の病態に関与していることを示す証拠が増えつつある。興味深いことに、TLRは細菌やウイルスなどの外因性の脅威と、炎症、細胞壊死、組織損傷に関連する内因性の危険シグナルの両方を認識することが証明されている。アトピー性皮膚炎（AD）は慢性再発性炎症性皮膚疾患であり、皮膚バリア機能の障害、非特異的刺激に対する皮膚過敏性の増大、経皮感作を伴う。ADにおける皮膚バリア機能の障害により、潜在的なアレルゲンや病原体などの様々な刺激が皮膚に侵入し、TLRシグナル伝達を含む自然免疫系が活性化され、適応免疫反応の発現につながる。本総説では、ADの発症におけるTLRシグナルの役割について、特に皮膚バリア機能と炎症に重点を置いて、現在の理解を要約する。

1 はじめに
自然免疫系による病原体認識に関して、細菌やウイルスが示す特徴的な分子パターンは、パターン認識受容体（PRR）と呼ばれる病原体センサーによって認識される(1-3)。主なPRRには、Toll様受容体（TLR）、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン様受容体、レチノイン酸誘導性遺伝子-I様受容体などがある。TLRに関しては、10種類のTLRが見つかっており、ヒトの様々な細胞に発現している（図1）(1-3)。TLRシグナルは、核内因子-kB（NF-kB）、インターフェロン制御因子、およびそれらの標的遺伝子の活性化を誘導し、その結果、多数の抗菌性および炎症性メディエーターが放出される(1-3)。

図1
www.frontiersin.org
図1 TLRの発現とシグナル伝達。TLRは細胞表面（TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、およびTLR6）またはエンドソーム（TLR3、TLR7、TLR8、およびTLR9）で発現する。細菌やウイルスなどからのTLRリガンドは認識され、TLRシグナル伝達経路を刺激する。そして、TLRシグナル伝達は、NF-kB、インターフェロン調節因子、およびそれらの標的遺伝子の活性化につながり、様々な抗菌性および炎症性サイトカインの産生を誘導する。

アトピー性皮膚炎（AD）は一般的な慢性炎症性皮膚疾患であり、一般人口の2〜20％が罹患しているが、その頻度は年齢や民族によって異なる(4, 5)。ADの主な症状には、皮膚の乾燥、強いそう痒、再発性の湿疹がある。ADの病態機序は、皮膚バリア機能の低下、非特異的刺激に対する皮膚過敏性の亢進、および経皮感作と関連している(4)。ADでは、刺激物質、イエダニ、花粉、食物、微生物、汗、接触アレルゲン、掻破など、さまざまな合併因子が皮膚炎症の発現を誘発する(6)。近年、TLRシグナル伝達を含む自然免疫系がADの病態メカニズムに関与していることが示されている。本総説では、ADにおける皮膚バリア機能と炎症におけるTLRの役割についてまとめる。

2 TLRシグナル伝達の刺激
2.1 皮膚におけるTLRの発現
皮膚は表皮、真皮、皮下層から構成されている。皮膚では様々なタイプの細胞がTLRを発現している。表皮では、ケラチノサイトがTLR 1-6、9、10を、ランゲルハンス細胞がTLR 1-6、8、10を発現している(7)。メラノサイトはTLR 2-4、7、9を発現している(7)。真皮では、マスト細胞（TLR 1-7および9）および線維芽細胞（TLR 1-10）を含む常在細胞もTLRを発現している（7）。

2.2 外来性リガンド
TLRは、細菌やウイルスが示す一般的な病原体由来の分子パターンを認識し、これを病原体関連分子パターンと呼ぶ(3)。トリアシルおよびジアシルリポペプチドの認識には、それぞれTLR2とTLR1およびTLR6の二量体化が必要である。TLR3は二本鎖RNA（dsRNA）を検出する。TLR4は細菌のリポ多糖を認識する。TLR5は細菌の鞭毛を構成するフラジェリンを認識する。TLR7とTLR8はともに一本鎖RNAを検出する。TLR9は非メチル化シトシン-リン酸-グアニン（CpG）DNAを検出する。TLRは細胞表面（TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6）またはエンドソーム（TLR3、TLR7、TLR8、TLR9）で発現する(3)。

細菌、真菌、ウイルスなどの微生物は皮膚表面に存在し、皮膚常在微生物叢と呼ばれる皮膚特有の集団を構成している(8)。このような微生物はTLRシグナルを刺激することができ、皮膚免疫反応や炎症反応と関連している（図1）。一般的な皮膚常在菌には、プロピオニバクテリウム・アクネス（Propionibacterium acnes）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermitis）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）などがある(8)。黄色ブドウ球菌によるコロニー形成は、AD患者において最も一般的な皮膚感染症である(8)。黄色ブドウ球菌は、TLR2やTLR4を含むいくつかのPRRによって感知される(1, 2)。TLR2に作用することで、プロピオニバクテリウム・アクネスは毛包ケラチノサイトやマクロファージからのサイトカイン放出を誘導し、炎症を引き起こす可能性がある(9)。ヒトのADAM17欠損動物モデルであるAdam17fl/flSox9-Creマウスは、自然発生的なdysbiosisを伴ってAD様の皮膚病変を発症したことが報告されている(10)。皮膚病変にはコリネバクテリウム・マスティティディス、黄色ブドウ球菌、コリネバクテリウム・ボビスが順次出現した。さらに、これらの細菌種に特異的な抗生物質が皮膚病変を改善した。これらの知見は、マイクロバイオームにおける皮膚のディスバイオーシスがADの病態機序に関連していることを示唆している。

デモデクス・ダニは毛包や皮脂腺に生息する(11)。デモデクス・ダニはヒトのすべての民族に生息し、高齢になるまで人口の約100％が感染する(11)。酒さ皮膚ではデモデクス・ダニの密度が増加することが報告されている(11, 12)。酒さ皮膚では、異常な組成の皮脂がデモデクス・ダニの増殖を誘発し、皮膚の炎症を引き起こす可能性がある(11, 12)。さらに、昆虫の外骨格に存在する多糖類であるキチンは、ケラチノサイトのTLR2を刺激することが知られている（13）。

マラセチアはヒトの皮膚にも存在し、ADを含む様々な皮膚疾患の病因になると考えられている(6)。Parkらは、マラセチア属のいくつかの臨床分離株からウイルス性dsRNAセグメントを同定し、ウイルス核酸が樹状細胞のTLR3依存性免疫応答を誘導することを明らかにした(13)。これらの知見は、マラセチアに含まれるウイルス性要素が、TLR3シグナルを介して皮膚炎症の発症に関連している可能性を示唆している。

皮膚微生物に加えて、腸内細菌叢もADの病態機序に深く関与している（14、15）。腸内細菌叢とその産物はTLRによって認識される（図1）(14)。AD患者では、腸内細菌叢に変化がみられる。AD患者では、ビフィドバクテリウムや乳酸桿菌などの善玉微生物が減少する一方（16, 17）、クロストリジウムやブドウ球菌などの割合が非アレルギー患者よりも高い（16, 18）。Zachariassenらは、皮膚炎やサイトカイン発現の増加など、ADの高応答性表現型と低応答性表現型が、腸内細菌叢とともに無菌マウスに移行することを示した(19)。

2.3 内在性リガンド
内因性リガンドはTLRを刺激し、非感染性疾患において炎症を誘発する(1)。内因性リガンドの多くは、炎症、細胞壊死、組織損傷の結果として放出されることが知られている(1)。熱ショックタンパク質や高移動度グループボックス1(HMGB1)核タンパク質のようなシャペロンは死んだ細胞から放出され、ヒアルロン酸やビグリカンは炎症時に細胞外マトリックスから放出される(20)。さらに、低密度リポタンパク質、脂肪酸、ω-2-カルボキシエチルピロールによるTLR刺激は、脂質異常症や酸化ストレスと関連することが報告されている(21)。このような内因性リガンドは、細胞表面で機能するTLR2およびTLR4に作用する(1)。さらに、TLR3、TLR7、TLR8、TLR9は自己由来の核酸に反応する(1)。

3 ADにおける皮膚バリア機能の障害
3.1 皮膚バリア機能
皮膚の最外層である表皮は、皮膚バリア機能の維持に重要な機能を持つ(22-24)。角質層、顆粒細胞、刺状細胞、基底細胞からなる。角質層には、皮脂、細胞間脂質、天然保湿因子という、皮膚のバリア機能に重要な3つの因子が含まれている(22)。皮脂は皮脂腺から分泌される脂肪に由来する。皮脂と汗の混合物が皮膚表面を覆い、皮脂バリアを形成して水分の蒸散を防いでいる。細胞間脂質は、セラミドや脂肪酸などの脂質で、角質細胞間の隙間を埋めている(23)。これらは角質細胞の接着結合の役割を果たし、皮膚の水分保持を助ける。水分保持を担う天然保湿因子は、角質層に存在するアミノ酸とその代謝物につけられた名前である(23)。これら3つの因子は、皮膚のバリア機能を維持し、皮膚の水分を保持するために機能している。

3.2 ADにおけるフィラグリンレベルの低下
顆粒層細胞にはケラトヒアリン顆粒があり、その主成分はリン酸化されたヒスチジンに富む高分子タンパク質であるプロフィラグリンである（22, 24）。角化期には、プロフィラグリンは角質層でフィラグリンモノマーに分解される(22, 24)。これらのフィラグリンモノマーは凝集してケラチン線維を形成し、角質層の細胞骨格形成と物理的強度の維持に寄与する。さらに、角質層の最表層でアミノ酸に分解される。これらのアミノ酸とその代謝産物を総称して天然保湿因子と呼ぶ。これらの因子は角質層の保湿に関わっている。いくつかの研究から、地域差はあるが、ヨーロッパのAD患者の15〜50％がフィラグリン遺伝子変異を有することが報告されている(25-27)。フィラグリン遺伝子変異は、正常なプロフィラグリンの産生を妨げ、皮膚のバリア機能を損なうと考えられている。

3.3 ADにおけるプロテアーゼレベルの上昇
皮膚バリア形成に重要な他の分子には、セリンプロテアーゼである組織カリクレインがある(28)。ヒトでは、15種類の組織カリクレインが報告されている。ケラチノサイトでは、カリクレイン5（トリプシン型セリンプロテアーゼ）とカリクレイン7（キモトリプシン型セリンプロテアーゼ）の発現レベルが特に高い(29)。正常皮膚では、これらのカリクレインは細胞接着分子を基質として角質層の脱角を促進すると考えられる(30)。興味深いことに、AD患者の病変部位では、数種類のカリクレインの過剰発現が検出されている(31)。ヒトカリクレイン7トランスジェニックマウスでは、慢性皮膚炎の自然発症が観察された(32)。一方、リンパ上皮カザール型インヒビター（LEKTI）は、表皮におけるカリクレイン5やカリクレイン7などのセリンプロテアーゼの活性を厳密に制御している(33)。LEKTI欠損マウスでは、フィラグリン分解促進後に角質層バリア機能低下と皮膚炎症が誘導される(34)。LEKTIタンパク質をコードするSPINK5遺伝子に変異が生じるとネザートン症候群になることからもわかるように、LEKTIは皮膚バリア機能に重要な分子であることが知られている(35)。この疾患の患者では、AD様の症状と高い血清IgE値が認められる(36)。

3.4 ADにおけるタイトジャンクションの障害
タイトジャンクションは、皮膚バリア機能の維持に不可欠な役割を持つ構造である（22, 24）。角質層の内側にある顆粒層は3層の細胞からなり、第2層の細胞はタイトジャンクションを介して互いに強固に接着し、水分、イオン、可溶性タンパク質の移動を防いでいる(24)。タイトジャンクションは、膜貫通タンパク質、例えばオクルディン、クローディン、接合接着分子タンパク質、およびゾヌラ・オクルデンスを含む細胞質足場タンパク質で構成されている(22)。クローディン-1の発現は、非アトピー被験者と比較してAD患者の皮膚で大きく減少している(37)。さらに、クローディン-1の多型とAD感受性との関連も示されている(37)。これらの所見は、タイトジャンクションの障害がAD患者にみられる皮膚バリア機能障害と関連していることを示唆している。

3.5 ADの皮膚バリア機能におけるTLRシグナルの役割
AD患者の皮膚では、著しい黄色ブドウ球菌のコロニー形成を伴うマイクロバイオームの著しい不均衡が認められる(8)。黄色ブドウ球菌は、TLR2を含むいくつかのPRRによって感知される(38)。TLR2アゴニストである黄色ブドウ球菌由来のペプチドグリカンは、ヒトのケラチノサイトにおいて、タイトジャンクションタンパク質であるクローディン-1、クローディン-23、オクルディン、ゾヌラエ・オクルデンス-1の発現を上昇させる(38)。さらに、TLR2アゴニストは、テープストリッピングで傷ついた皮膚のバリア機能の回復を促進する(38)。さらに、TLR2の欠損はテープストリッピング後の皮膚バリア回復を遅らせる(38)。AD患者では、表皮のTLR2発現が非アトピー患者よりも低く、経表皮水分喪失と逆相関している(38)。Yukiらもまた、タイトジャンクション関連のバリア機能がTLR2アゴニストによって上昇し、そのメカニズムはTLRシグナル伝達アダプタータンパク質MyD88のノックダウンによって抑制されることを報告している（39）。フィラグリン関連のバリア機能に関しては、ケラチノサイトの細胞外小胞を介したプロフィラグリン／フィラグリン産物の除去が、細胞内の遊離フィラグリンモノマー含量を調節し、層化中の早期の細胞死を防ぐために行われた（40）。このような現象は、TLR2を介した黄色ブドウ球菌の感知によって増強された(40)。これらの知見は、TLR2シグナル伝達が皮膚バリア機能のアップレギュレーションに関与していることを示唆している。

TLR3シグナル伝達もまた、皮膚バリア形成と関連している(41)。例えば、ATP-binding cassette subfamily A, member 12; glucocerebrosidase; acid sphingomyelinase; serine palmitoyltransferase; glucosylceramide synthase; and transglutaminase 1の遺伝子である(41)。さらに、TLR3の活性化は、プロフィラグリンを含むケラチノサイトのラメラ小体やケラトヒアリン顆粒を増加させる(41)。Borkowskiらは、TLR3の欠損が紫外線B曝露後の皮膚バリア機能の回復を遅らせることを示した(42)。これらの知見は、TLR3シグナルが皮膚損傷後の皮膚バリア機能の回復に寄与していることを示している。

カリクレインとLEKTIに関しては、TLR1/2、3、5、および2/6リガンドが、培養ヒトケラチノサイトにおいてLEKTIの発現を誘導することが報告されている(43)。一方、トリプシンおよびキモトリプシン様セリンプロテアーゼ活性は、TLR3アゴニストによる刺激後、ヒトケラチノサイトでアップレギュレートされる(43)。カリクレイン6、カリクレイン10、カリクレイン11、カリクレイン13のmRNA発現レベルもTLR3アゴニストによって上昇する(43)。TLRシグナル伝達は、ケラチノサイトにおけるカリクレインとLEKTIの発現を制御している可能性がある。

4 ADにおける皮膚炎症
4.1 ADにおける免疫と炎症反応
ADでは、皮膚バリアーの障害により、非特異的な刺激や潜在的なアレルゲンや病原体が皮膚に侵入し、免疫反応や炎症反応を活性化する可能性がある(4-6)。最近の研究では、胸腺間質リンパポエチン（TSLP）、インターロイキン（IL）-33、IL-25などの上皮細胞由来サイトカインが、2型自然リンパ球（ILC2）を含む免疫細胞に作用し、2型免疫を誘導し、ADの病態に深く関与していることが明らかにされている（4, 5）。さらに、ADの慢性期にみられる組織のリモデリングには、2型ヘルパーT細胞（Th2細胞）だけでなく、Th17細胞、Th1細胞、Th22細胞も関与していることが報告されている。IL-31やTSLPなどのサイトカインもかゆみに関与しており、炎症の悪循環を引き起こす可能性がある(5)。

4.2 ADの炎症におけるTLR1/TLR2の役割
TLR1の一塩基多型はADへの感受性に関与していることが示唆されている(44)。ハウスダストダニアレルゲンはADの合併因子となりうる。Jangらは、高濃度のイエダニ感作を受けたヒトAD皮膚病変において、TLR1、TLR6、IL-25、IL-33のmRNAおよびタンパク質発現の上昇が検出されたことを報告している（45）。さらに、ハウスダストマイト抽出物は、培養ヒトケラチノサイトにおいてTLR1、TLR6、IL-25、IL-33の発現をアップレギュレートする(45)。さらに、TLR1をノックダウンすると、IL-25とIL-33の放出が阻害される(45)。これらの知見から、ダニアレルゲンによるTLR1の活性化は、IL-25およびIL-33の放出を介して、2型免疫応答への分極化を誘導する可能性が示唆される。

4.3 ADの炎症におけるTLR2/TLR6の役割
黄色ブドウ球菌を含む微生物が、ADの病態メカニズムに関与している可能性があると考えられている(8)。Iwamotoらは、AD皮膚病変のランゲルハンス細胞において、黄色ブドウ球菌を感知するTLR2の発現レベルが健常皮膚に比べ低いことを報告している(46)。正常皮膚のランゲルハンス細胞をTLR2リガンドで刺激すると、成熟し遊走活性が増加する(46)。一方、AD皮膚由来のランゲルハンス細胞は、TLR2リガンドに対する反応性が低い(46)。これらの所見は、AD皮膚由来のランゲルハンス細胞では、TLR2を介したシグナルが障害されていることを示唆している。

さらに、TLRと高親和性IgE受容体（FcϵRI）多型との関連も報告されている（47）。TLR2遺伝子(TLR2)のrs4696480ホモ接合体およびFc_3F5RIα鎖遺伝子(FCER1A)のrs2252226マイナーアレルを持つAD患者では、rs2252226とrs4696480の複合遺伝子型を持つ患者よりも重篤な皮膚症状が観察される(47)。これらの所見は、ADの病態機序にTLR-Fc_3F5RI相互作用が関与していることを示唆している。

Yuらは、AD患者の末梢血単核球（PBMC）では、胸腺および活性化制御ケモカイン（TARC）/C-Cモチーフ・ケモカイン・リガンド17（CCL17）の基底mRNA発現レベルが健常対照者のPBMCと比較して上昇していること、一方、AD患者ではCCL8および単球走化性タンパク質-4（MCP-4）/CCL13の基底mRNA発現レベルが低下していることを示した（48）。TLR2リガンドで刺激した後、AD患者のPBMCでは、活性化制御、正常T細胞発現・分泌（RANTES）/CCL5、MCP-2/CCL8、MCP-4/CCL13、肺・活性化制御ケモカイン（PARC）/CCL18、マクロファージ由来ケモカイン（MDC）/CCL22のmRNA発現レベルが健常対照のものよりも高かった(48)）。さらに、Jangらは、TLR6の欠損がハウスダストマイトアレルゲンによるIL-25またはIL-33の発現上昇を抑制することを報告している(48)）。これらの知見は、TLR2およびTLR6がIL-25およびIL-33の放出を介し、2型免疫応答への分極化を誘導する可能性を示唆している。

4.4 ADの炎症におけるTLR3の役割
TLR3は、AD患者と健常人の両方のケラチノサイトに発現している(7, 49)。角層のTLR3発現レベルは、AD患者の患部皮膚では、AD患者または健常対照者の患部皮膚と比較して上昇していた(49)。興味深いことに、角層のTLR3発現レベルは、総強度スコア、紅斑スコア、滲出/痂皮スコア、浮腫/丘疹スコア、剥脱スコア、苔癬化スコア、および乾皮症スコアと相関していた(49)。さらに、AD患者の角層における水分量は、TLR3の発現レベルと逆相関していた(49)。さらに、TLR3(50-52)とその転写因子であるインターフェロン制御因子(53)は、特に上皮細胞において、ADモデルを含むいくつかのマウスモデルにおいて、サイトカインおよびケモカインの放出を介したアレルギー性炎症のメカニズムに深く関与している。

炭酸脱水酵素は、二酸化炭素を可逆的に水和させ、重炭酸塩とプロトンを生成する酵素であり、pHと浸透圧バランスの調節につながる(54)。炭酸脱水酵素IIのmRNAとタンパク質の発現は、TLR3アゴニストや、ADで上昇することが見られる2型サイトカインIL-4とIL-13で処理すると、ヒト初代ケラチノサイトで増加した(54)。これらの所見は、炭酸脱水酵素IIがADのTLR3関連経路に関与している可能性を示唆している。

TLR3シグナル伝達はかゆみのメカニズムにも関連している(7, 55)。末梢では、肥満細胞やケラチノサイトを含む皮膚常在細胞が、神経成長因子（NGF）やサイトカインを含む様々なメディエーターを放出し、かゆみ感覚を引き起こす。TLR3が欠損すると、NGFの発現が抑制され、乾燥皮膚における掻破行動が抑制される(55)。さらに、ケラチノサイト由来のTSLPは一次感覚ニューロンに作用し、かゆみの発生につながる(56)。TLR3の刺激が上皮細胞によるTSLPの産生を引き起こすことから(57)、ケラチノサイトから放出されたTSLPは、ADの病変部においてTLR3シグナルを介して一次感覚ニューロンを刺激する可能性がある。脊髄では、TLR3、TLR4、TLR7を含むTLRが、後根神経節および三叉神経節の感覚ニューロンに発現している（55、58、59）。TLR3は後根神経節の小さな一次感覚ニューロンに発現している。TLR3を欠損させると、ヒスタミン依存性および非依存性のかゆみが抑制される(55)。これらの知見は、TLR3シグナル伝達がかゆみの発生と関連していることを示唆している。

4.5 ADの炎症におけるTLR4の役割
AD患者の多くは、イエダニやダニに対してIgEを産生する(6)。Trompetteらは、マダニの成分であるDerp2がTLR4アダプター類似分子としてリポ多糖に関連したTLR4シグナルを増強することを報告した(60)。さらに彼らは、マウスにDerp2とリポ多糖を経鼻投与すると総IgE値が上昇し、気管炎が誘発されること、TLR4欠損マウスではそのようなIgE誘発は見られなかったことを報告している(60)。Th2免疫応答に加えて、Th22細胞がADの皮膚病変に浸潤し、表皮肥厚を媒介するIL-22を放出する(5)。Yoonらは、テープストリッピングによって内因性TLR4リガンドが誘導され、ケラチノサイトからIL-23が放出されることを報告した。このサイトカインは樹状細胞を極性化し、CD4+ T細胞におけるIL-22応答を促進した(61)。これらの所見は、TLR4が介在する自然免疫シグナルがアレルギー反応を誘導または増強することを示している。

一方、TLR4がADの発症を制御する可能性を示唆する報告もある(62, 63)。新生児では、ADの発症はTLR4を介したIL-10産生の減少と関連しており、生後早期のTLR4を介した免疫調節がADの発症に影響を及ぼす可能性が示唆された(62)。Linらは、ハプテンの反復経皮塗布によって誘発されるADマウスモデルにおいて、TLR4シグナル伝達の免疫調節機能を報告した。TLR4欠損マウスは、ハプテンチャレンジ後、野生型マウスよりもAD症状が重く、炎症性サイトカインの発現レベルも高かった(63)。さらに、TLR4欠損マウスでは、野生型マウスに比べてTSLPの皮膚発現が増加した(63)。さらに、TLR4欠損マウスでは、ハプテンチャレンジ後、リンパ節への樹状細胞の移動が増加した(63)。したがって、成人AD患者の免疫反応におけるTLR4シグナルの役割は、実験条件によって異なる可能性がある。

腸内細菌に関しては、以前のコホート研究で、小児における大腸菌とTLR4 SNP rs10759932の間に有意な乗法的相互作用があることが示された(64)。さらに、rs10759932のTT遺伝子型を持つ小児においてのみ、大腸菌のコロニー形成が感作リスクの低下に関連していた(64)。さらにWestらは、ADを発症している幼児では便サンプル中のルミノコッカス属菌が健常者と比べて減少しており、TLR2誘導性のIL-6および腫瘍壊死因子（TNF）-αと逆相関していたことを報告している。腸内細菌科（プロテオバクテリア門の一属）は、TLR4誘導性TNF-αと負の相関を示した(65)。これらの所見を総合すると、腸内細菌は生後早期からTLRシグナルを介してADの発症に影響を与える可能性があることが示唆される。

5 結論
結論として、TLRは白血球や皮膚常在細胞を含む様々な種類の細胞に発現している。TLRは細菌やウイルスなどの外因性の脅威だけでなく、炎症、細胞壊死、組織損傷に関連する内因性の危険シグナルも感知する。AD患者の皮膚では、数種類の細胞がTLRシグナルを介して多数のメディエーターを放出し、皮膚のバリア形成と炎症に深く関与している。これらの知見は、自然免疫の概念に基づくADの新規TLRシグナルに基づく治療法の確立につながる可能性がある。

著者貢献
RT-Mが論文を執筆し、投稿を承認した。

資金提供
著者は、本論文の研究、執筆、および/または発表のために金銭的支援を受けたことを表明する。本研究の一部は、日本学術振興会科研費JP21K08330の助成を受けた。

謝辞
加藤紀人氏、植田真由美氏にはTLR研究の指導をいただいた。

利益相反
RT-Mは、マルホおよび田辺三菱製薬から研究助成を受けている。

注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体、出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本論文で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

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キーワード：アトピー性皮膚炎、バリア、炎症、自然免疫、角質層、皮膚、toll様受容体

引用 アトピー性皮膚炎の病態機序におけるToll様受容体の役割。Front. Immunol. 14:1239244. doi: 10.3389/fimmu.2023.1239244

受理された： 2023年6月13日；受理：2023年8月22日；
発行：2023年9月5日

編集者

キム・ヒョンジェ、ソウル大学、大韓民国
査読者

Tej Pratap Singh, ペンシルバニア大学, 米国
中原真紀子（九州大学、日本
Copyright © 2023 玉川-嶺岡. これはクリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣例に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。

*通信欄 玉川嶺岡理沙、risat@koto.kpu-m.ac.jp。

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