骨はどのように体の他の部分とコミュニケーションをとっているのか？
骨格はメッセージを送受信する動的な器官であるという新しいビジョンが、骨粗しょう症などの治療法の可能性を示唆する
ヒトの骨格と他の臓器
骨はさまざまな方法で体の他の部分とコミュニケーションをとっています。知って得するマガジン
骨です。私たちを直立させ、内臓を保護し、手足を動かし、床に肉がついた水たまりのように倒れないようにしてくれます。若いうちは、骨は私たちと共に成長し、遊びで骨折しても簡単に治ります。しかし、高齢になると弱くなる傾向があり、転倒して骨折したり、機械的な交換が必要になったりします。
骨の役割は、構造的なものだけであれば、十分なのです。
しかし、そうではありません。骨は、神経や細胞が正常に働くために必要なミネラルであるカルシウムやリンの貯蔵場所にもなっているのです。骨髄は毎日数千億個の血液細胞を生産しています。血液細胞は酸素を運搬し、感染症と戦い、傷口の血液を固めます。
しかし、それだけではありません。過去数十年の間に、科学者たちは、骨が腎臓や脳、脂肪や筋肉組織、さらにはお腹の中の微生物など、体の他の部分と複雑な化学的会話を交わしていることを発見しました。
まるで、家の骨組みや垂木がトースターと通信しているのを突然発見したようなものです。
骨細胞が他の臓器に信号を送る方法、他の臓器からの分子メッセージを解釈して反応する方法など、科学者たちはまだすべてを解明しているわけではありませんが、骨細胞がどのように他の臓器に信号を送るのか、また、どのように他の臓器から来る分子メッセージを解釈して反応するのか。すでに医師や科学者は、このような細胞同士の会話を利用して、骨を保護したり強化したりする新しい治療法を開発しようと考え始めている。
イースト・ランシングにあるミシガン州立大学の生理学者ローラ・マッケイブは、「これは全く新しい研究分野です」と言う。最近の研究では、骨はかつて考えられていたよりもはるかに動的なものであることを科学者たちに確信させている、とマッケイブは言う。つまり、彼女の教え子がよく言っていたように、「骨は石ではない」のである。
骨が何かを語るという初期の証拠
骨はユニークな組織です。骨には、骨格に強度を与える硬いマトリックスを作る細胞だけでなく、それを分解する細胞も含まれており、子供の成長に合わせて骨の形を変えたり、生涯を通じて自己修復したりすることができます。骨を作るのは「骨芽細胞」、骨を壊すのは「破骨細胞」と呼ばれる細胞です。この2つの働きのバランスが崩れると、骨が少なくなりすぎたり、多くなりすぎたりするのです。例えば、骨粗鬆症は骨が弱く脆くなる病気ですが、これは骨合成が古い骨の分解に追いつかない場合に起こります。
骨には、骨芽細胞、破骨細胞のほかに、骨細胞という細胞があります。骨細胞は骨細胞の90％以上を占めるが、20年ほど前まではあまり研究されていなかった。同僚たちは、骨細胞はおそらく、力学的な力を感知して骨のリモデリングを調節するような、ありふれた役割しか果たしていないだろうと、彼女に時間を無駄にしないように言ったのである。あるいは、ただそこにいるだけで、たいしたことはしていないのかもしれない。
現在、インディアナ大学のボーンワルドは、とにかく骨細胞について調べてみることにした。骨細胞は、彼女や他の研究者が発見したように、実際、力学的負荷を感知するのである。しかし、ボーンワルドは、「彼らはもっと多くのことをする」と言います。彼女は最近、腎臓、膵臓、筋肉における骨細胞の重要性について、『Annual Review of Physiology』誌に寄稿しています。
骨細胞の種類
3つの主要な細胞タイプが、体のニーズやリソースに応じて骨を作ったり分解したりしながら、骨の絶え間ないリモデリングを管理しています。Openstax / ウィキメディア・コモンズ / Knowable Magazineより引用
2006年に報告された、骨細胞と他の臓器とのコミュニケーションに関する最初の発見は、骨細胞がFGF23と呼ばれる成長因子を作るというものであった。この分子は血流にのって腎臓に運ばれます。FGF23が過剰になると（遺伝性のくる病）、腎臓から尿中にリンが過剰に放出され、体内の必須ミネラルが不足し始めるのです。その結果、骨が軟化し、筋肉が弱くなったり硬くなったり、歯に問題が生じたりするのです。
ボーンワルドが骨細胞の研究に没頭していた頃、生理学者のジェラルド・カーセンティは、骨のリモデリングとエネルギー代謝の間に関係があるのではないかと考え、研究を始めた。現在、ニューヨークのコロンビア大学に籍を置くカーセンティは、骨の破壊と再形成はエネルギーを大量に消費するプロセスであることから、この2つの関係があるのではないかと考えていた。
2000年の研究で、カーセンティはレプチンというホルモンがこの2つの生物学的プロセスに関係しているかどうかを調査した。レプチンは脂肪細胞から分泌され、食欲を抑制するホルモンとしてよく知られている。また、レプチンは骨と同時期の進化で出現した。カーセンティはマウスを使った実験で、レプチンの脳内での作用が、骨のリモデリングにブレーキをかけることを発見した。
カーセンティは、このようにレプチンを利用することで、太古の骨のある生物は、食べ物が少ないときに食欲と同時に骨の成長を抑え、日常生活に必要なエネルギーを節約することができただろうと考えている。
カーセンティ教授のグループは、遺伝子変異により脂肪細胞、ひいてはレプチンを持たない子供数人の手と手首の骨のX線写真を撮って、この考えを支持するものを発見した。どのケースでも、本当の年齢を知らない放射線技師は、その骨を実年齢より数カ月から数年老けていると判断したのである。レプチンがない場合、彼らの骨は先に進み、より高い密度など、より高齢の骨に典型的な特徴を獲得していたのである。
これは骨が他の臓器の声を聞いている例であったが、2007年、カーセンティは、骨も体のエネルギーの使い方について何か言っているのではないかと提唱した。オステオカルシンと呼ばれる骨から作られるタンパク質を欠いたマウスは、血糖値の調節がうまくいかないことを発見したのだ。
さらに研究を進めると、オステオカルシンは性ホルモンの分泌を促進することで男性の生殖能力を高めること、脳内の神経伝達物質のレベルを変化させることで学習・記憶を向上させること、運動時の筋肉機能を高めることなども発見された。彼は、これらのメッセージや、骨が参加するその他の会話について、2012年の『Annual Review of Physiology』誌に記載した。
カーセンティ教授は、これらの機能はすべて、脊椎動物（背骨のある動物）が生存のために進化させたストレス反応に関連していると考えている。「骨は危険な生理機能を定義する器官なのかもしれません」と彼は言う。
カーセンティは、オステオカルシンの作用によって、初期の脊椎動物は、オスもメスも、捕食者を見たとき、テストステロンの作用によってエネルギーレベルを上げ、筋肉の機能を高めることによって反応することができたと提唱している。そして、その脅威と遭遇した場所を記憶し、それを避けることができるようになるのである。
カーセンティーの研究室の研究者たちは、彼が開発した遺伝子組み換えのオステオカルシン欠損マウスを使ってこれらの研究を行い、いくつかの研究室が様々な方法で彼の結果を再現している。しかし、米国と日本の研究室では、オステオカルシンを作らない別の系統のマウスを使って研究しているが、生殖能力、糖処理、筋肉量に同じような広範な影響は見られなかった。科学者たちはまだこの格差を説明できておらず、危険反応仮説はやや議論の余地が残っている。
オステオカルシンが脊椎動物の進化に大きな役割を果たしたかどうかはともかく、この研究は他の科学者を刺激し、骨が身体の他の部位に耳を傾け、語りかけるあらゆる方法を検討するきっかけとなった。
筋肉と骨のクロストーク
骨と筋肉は運動のパートナーであり、物理的な相互作用があることは古くから知られている。筋肉は骨を引っ張り、筋肉が強く大きくなると、骨もそれに応えて大きく強くなる。そうすることで、筋肉と骨がうまく連携し、動物の身体的欲求を満たすことができるのです。
しかし、それだけではなく、化学的な会話も行われていることが分かっています。例えば、骨格筋の細胞はミオスタチンというタンパク質を作って、細胞が大きくなりすぎないようにしています。このミオスタチンは、骨量を抑制する働きもあることが、ネズミを使った実験やヒトの観察からわかっています。
運動中、筋肉はβ-アミノイソ酪酸（BAIBA）と呼ばれる分子を作り、エネルギー消費の増加に対する脂肪とインスリンの反応に影響を与える。ボーンワルドは、BAIBAが活性酸素と呼ばれる細胞代謝の危険な副産物から骨細胞を保護することを発見した。通常、骨や筋肉が萎縮する固定化された若いマウスでは、BAIBAを余分に摂取することで骨と筋肉の両方が健康に保たれたのです。
骨はどのように体の他の部分と会話しているか
骨は物理的な力と化学的なメッセンジャーによって、他の臓器と連絡を取り合っているのです。括弧内は関連するメッセンジャーの名前です。取材協力：A.ダンス／Knowable Magazine
さらにボーンワルドらは、運動によって増加するもうひとつの筋肉分子であるイリシンが、培養中の骨細胞の生存を助け、無傷の動物での骨のリモデリングを促進することも発見した。
この関係は、一方通行ではない。骨細胞は、筋肉の成長を促進するプロスタグランジンE2を定期的に作り出しているのです。骨細胞は、筋肉を動かすと、この分子メッセンジャーの産生が増加する。
骨は腸から何を得ているか
人間の体には、人間の細胞とほぼ同数の微生物細胞が存在し、腸に生息する何兆個もの細菌やその他の微生物、すなわちマイクロバイオームが、まるでもうひとつの臓器のように機能しています。食べ物の消化を助け、悪玉菌が定着するのを防ぐ。そして、骨を含む他の臓器に語りかけるのである。
ニューヨーク州イサカにあるコーネル大学のバイオメカニクス専門家クリストファー・ヘルナンデス氏は、「これまでのところ、骨とマイクロバイオームの会話は一方通行で、骨が微生物にメッセージを返しているところは誰も観察していない」と言う。しかし、骨格は腸から多くの有益なことを学ぶことができる、とマッケイブは言う。例えば、ある人が厄介な食中毒にかかったとする。この場合、感染症を撃退するために全力を尽くす必要がある。「骨を作る時期ではないのです」とマッケイブは言う。
骨とマイクロバイオームの関係を示す最初のヒントは、2012年に行われた、微生物をまったく使わない無菌環境で飼育したマウスの研究から得られた。このマウスは、骨を破壊する破骨細胞の数が少なく、骨量も多かった。このマウスに腸内細菌をすべて与えると、短期的には骨量が正常に戻りました。
しかし、長期的な影響は少し違っていた。腸内細菌が放出する短鎖脂肪酸という分子が、肝臓と脂肪細胞にIGF-1という成長因子を多く作らせ、骨の成長を促進させたのである。
腸内細菌は、骨に影響を与えるもう一つのシグナル、首の付け根にある副甲状腺から出る副甲状腺ホルモン（PTH）も調節しているようである。PTHは、骨の生成と分解の両方を調節している。しかし、PTHが骨の成長を促進するのは、マウスの腸内が微生物で満たされている場合に限られる。具体的には、微生物が酪酸という短鎖脂肪酸を作ることで、この特殊な会話を促進するのです。(ちなみに、骨細胞で作られるFGF23は副甲状腺にも作用し、PTHの分泌を抑制する)。
近年、科学者たちは腸内細菌群の重要な役割を数多く発見しているが、それらが骨格に影響を与えることは当然ではなかったとボーンワルド氏は言う。「骨に影響があるなんて、まったく驚きです。今では、骨細胞と腸内細菌の間で、たくさんの複雑な会話が行われていることは明らかで、研究者たちは、その複雑さと、それが健康全般に何を意味するのかを探求し始めているところだと、マッケイブは言う。
医師はこの会話に参加できるのか？
マッケイブによれば、これらの臓器間メッセージの最もスリリングな点は、身体のさまざまな部位に作用する薬を使って骨を助ける新しい方法を示唆していることである。「治療法としてもっと創造的になれるかもしれません」とマッケイブは言う。
疾病対策予防センターは、50歳以上のアメリカ人の約13パーセントが骨粗鬆症に苦しんでいると推定している。骨の破壊を遅らせる薬や骨の形成を早める薬がいくつかあるが、副作用があるため、ほとんど使われていないとミネソタ州ロチェスターのメイヨー・クリニックの内分泌学者スンジープ・コスラ氏は言う。だから、新しいアプローチが必要なのだという。
まず、腸から始めるのがよいでしょう。プロバイオティクスや、発酵乳ケフィアのような培養微生物を含む食品は、健康なマイクロバイオームを構築するのに役立ちます。McCabe教授のグループは、特定のプロバイオティクス細菌であるラクトバチルス・ロイテリが、通常、抗生物質治療の後に起こる骨量の減少からマウスを守ることを発見した。別のグループは、骨粗鬆症になりやすい閉経後の女性に3種類の乳酸菌を組み合わせて投与したところ、1年間の研究期間中に骨量の減少が見られなかったのに対し、プラセボ群では減少が見られたという。
ヘルナンデス氏は、骨の弾力性を向上させる別の治療法について研究している。この研究は、抗生物質を使ってマウスの腸内細菌叢を変化させる（排除はしない）という一連の実験から発展した。その結果、マウスの骨量が減少することが予想されましたが、結果は意外なものでした。"骨の密度や大きさは変わりませんでしたが、骨の強さが変わったのです。"と彼は言っています。抗生物質を投与された動物の骨は、弱くもろくなっていたのです。
さらに詳しく調べてみると、マウスに抗生物質が投与されると、腸内細菌がビタミンKを通常と同じように作らなくなり、大腸、肝臓、腎臓に届くビタミンKの量が少なくなることがわかった。その結果、骨中のミネラルの結晶の形が正確に変化してしまうのだ。ヘルナンデス氏は現在、ビタミンKの供給源（腸内細菌由来か、葉物野菜などの食事由来か）が骨の結晶化に重要であるかどうかを調べている。もし、腸内細菌のビタミンKが必要なら、プロバイオティクスや糞便移植が有効かもしれない、と彼は言う。
一方、カーセンティーの研究は、全く別の戦略を思いついた。彼が早くから観察していたように、脂肪細胞からのレプチンは、脳を介して骨の形成を遅らせるのである。レプチンに反応して脳は信号を送り、最終的には骨細胞のβアドレナリン受容体を活性化し、骨を作る骨芽細胞を止め、骨を削る破骨細胞を刺激する。
このβ-アドレナリン受容体は、心臓を含む体のさまざまな部位に存在し、血圧を下げるために、この受容体をブロックする薬がよく使われる。コスラ氏は、これらの薬物が骨粗鬆症の予防にもなるかどうかを調べるために、閉経後の女性155人を対象に数種類のβ遮断薬を試験した。半分の女性にはアテノロールを、残りの半分にはプラセボを2年間投与するのである。そして、股関節と脊椎下部の骨密度の変化を観察するのである。
コスラにはもう一つの考えがある。それは、骨が老化すると老化した骨細胞が蓄積され、炎症を起こすという事実である。その炎症が、骨の蓄積と分解に影響を与え、骨粗鬆症のアンバランスの一因になっているのだ。
セノリティクスとは、このような古い細胞を自殺させる薬であり、コスラ氏は最近、その可能性をまとめた論文を『Annual Review of Pharmacology and Toxicology』に共著で発表している。例えば、高齢のマウスを使った研究では、この種の薬剤は骨量と強度を増加させた。コスラ氏は、70歳以上の女性120人を対象に、骨の成長を促進し、破壊を最小限に抑えるセノリットの効果を調べる試験も進めている。
骨と体内の他の部分との間の会話について、科学者はまだ多くを学ばなければならない。時間が経てば、骨格だけでなく、他の会話者も健康で丈夫に保つための治療法が、この研究によって生み出されるかもしれません。
しかし、すでに明らかなのは、骨格は単に機械的に支えられているわけではないということです。骨は体の要求に応じて常に自己改造を行い、体の他の部分と常にコミュニケーションを取っているのです。骨は幅広い影響力を持つ忙しい組織であり、日常の最も基本的な動作の裏側で働いているのです。
今度ヨーグルトを食べるとき、体を鍛えるとき、膀胱を空にするときは、微生物のシグナルに反応し、筋肉と会話し、リンの供給が途絶えないようにしてくれている骨に感謝する時間を持つようにしましょう。
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