長時間の座位と末梢血管機能：潜在的なメカニズムと方法論的考察

長時間の座位と末梢血管機能：潜在的なメカニズムと方法論的考察

https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/japplphysiol.00730.2022

https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/japplphysiol.00730.2022

エリザベス・J・ペカス
,
マイケル・F・アレン
であり、また
パク・ソンヨン
Published Online:21 MAR 2023https://doi.org/10.1152/japplphysiol.00730.2022
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座位は、潜在性動脈硬化症や心血管疾患の発症リスクの増加と関連しており、その原因の一部は、座位によって誘発される大血管や微小血管の機能障害や分子のアンバランスにあると考えられています。このような主張を裏付ける証拠は数多く存在するが、これらの現象に寄与するメカニズムはまだほとんど解明されていない。本総説では、末梢血行動態と血管機能に影響を及ぼす座位誘発の潜在的なメカニズムに関する証拠と、能動的および受動的な筋収縮法を用いてこれらの潜在的なメカニズムをどのようにターゲット化できるかを論じる。さらに、実験環境に関する懸念と、今後の研究のために考慮すべき集団についても言及する。長時間の座位試験を最適化することで、座位によって誘発される一過性のアテローム促進環境という仮説をよりよく理解できるだけでなく、座位によって誘発される血管機能の減衰を救うための方法を強化し、メカニズム的ターゲットを考案することができ、それは最終的に動脈硬化や心疾患発症を回避する役割を果たすかもしれません。
はじめに
米国では、座りがちな行動、特に座位で過ごす時間が増加傾向にあります。現在、大人も子供も日常生活のかなりの時間を座って過ごしており、大人は1日6～8時間、若者は1日7時間近く座っています（1-4）。仕事やレジャーでテクノロジーに大きく依存している我が国では、座位時間が持続するか、あるいは増加する可能性があると予想するのはもっともなことである。このことは、座位時間が代謝障害、心血管疾患、全死亡の独立した危険因子であることが確認されており（5、6）、懸念される。
長時間の座位は、一度に1時間以上中断することなく座ること（7、8）であり、心血管系に独特の課題を与えます。最近のメタアナリシスと総説では、長時間の座位により下肢にかなりの血管障害が生じる可能性があると指摘されています（9、10）。これらの心血管系の障害は、股関節や膝関節の「動脈屈曲」や静水圧の上昇によって局所的な血行動態が変化し、大血管や微小血管の機能や循環分子の座位による障害に総合的に寄与することが示唆されている（7、8、10-15）。重要なことは、マクロおよび微小循環の障害は、下肢動脈硬化性疾患の発症の一因として分類され（16-18）、最近、座位時間のみが潜在性動脈硬化症および下肢血管疾患と関連していることが明らかになった（19、20）。したがって、座位による血管機能の障害を予防することは、動脈硬化のリスクを低減するために関心のある分野であると考えられる。
予防的な運動戦略や、骨格筋の収縮を伴う長時間の座位を、歩行（21）、そわそわ（22）、サイクリング/ペダル（8、23）、簡単な抵抗運動（24、25）、脚の受動運動（8）などの活動で分割することは、健常者や疾患集団において座位による血管機能の障害を防ぐ効果があるとされている。これらの知見は、座位による血管機能の変化を回避することで、下肢動脈硬化の発症を相当程度予防できる可能性があるため、非常に有望である。しかし、長時間の座位で血管が保護されるメカニズムについては、まだ十分に解明されていない。そこで、本総説では、1）大血管機能、微小血管機能、循環分子の不均衡を含む末梢血行動態の座位による変化の潜在的メカニズム、2）血管機能および循環分子の長期座位による障害に対する筋収縮による潜在的保護メカニズム、3）今後の研究のための実験環境および研究集団に関する示唆に焦点を当てます。
長時間の座位が末梢血行動態に及ぼす影響
血流力学とは、循環系全体の血流の分布と力を意味します。血管内皮は、動脈血流によって生じる摩擦力（別名、シアストレス）を絶えず受けている（26, 27）。内皮はこれらの力に反応し、生化学的シグナルを介して情報を伝達し、血管の恒常性を維持するために必要な表現型の変化を制御する（26, 27）。これらの内皮を介した反応は、せん断応力パターンの性質に依存している。一方向の層状せん断応力は、一酸化窒素（NO）やプロスタサイクリンなどの抗悪性腫瘍性血管拡張分子の合成を刺激する（28）。逆に、層流剪断応力が乱れた領域では、エンドセリン-1（ET-1）や血管接着分子のような強力な動脈硬化促進物質や分子の産生を刺激する（28）。さらに、低動脈せん断応力は、内皮由来の活性酸素種（ROS）を増加させ、内因性抗酸化機構を鈍らせ、酸化還元バランスに酸化促進的な変化を生じさせる可能性がある（29、30）。動脈硬化性プラークは、動脈分岐部近傍に多く存在することが報告されているが、これは、血管作動性代謝物の不均衡、炎症シグナルの増強、より大きな活性酸素と関連する不利な局所血行動態環境を助長する分岐部の構造の複雑さによるところが大きいかもしれない（29-34）。局所的な血行障害に繰り返し、あるいは長期間さらされることで、下肢の動脈硬化性疾患の原因となる可能性がある（10）。特に、座位は、股関節と膝関節の90度の角度が作り出す「曲がった動脈」の形態により、動脈の分岐と同様の環境を模倣する可能性がある。Walshら(11)は、座位での角度に似た3時間の脚の屈曲が、まっすぐな手足と比較して、膝窩動脈に血行障害をもたらすことを明らかにした（図1A）。したがって、座位姿勢に伴う「曲がった動脈」の位置が、座位による血行動態の変化に大きく寄与している可能性がある。
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長時間の座位による血行動態の障害はよく報告されている。Thosarら（21, 35）は、健康な若い男性を対象に、長時間の座位（3時間）が表在大腿動脈の血行動態に及ぼす影響をドップラー超音波で調査した2つの研究を行った（表1）。著者らは、わずか1時間の座位で、表在性大腿動脈の平均せん断速度および前向きのせん断速度が低下することを示した（21、35）。これらの調査と同様に、我々は、2.5時間の長時間の座位で総大腿動脈の平均せん断速度と血流の減少を認めた(8)。さらに、座位による血行動態の変化は、膝窩動脈や後脛骨動脈のせん断速度や血流の減少など、他の下流動脈にも一貫して見られる（14、36、38、39）（表1）。これらの知見はほぼ一致しているが、せん断速度がせん断応力を推定するものであり、ドップラー超音波の限界であることに注意する必要がある。Houらによる最近の研究（13）では、座位による動脈の変形（すなわち、動脈の屈曲）が生体内の外腸骨動脈シアストレスにどのように影響するかを理解するために計算機モデリング技術を用いた（表1）。座位で30分経過すると、仰臥位と比較して、外腸骨動脈の広い範囲が、高い振動シア指数、低いシアストレス、横壁シアストレス（平均壁シアストレスベクトルに直交する心周期の平均壁シアストレス成分を示す）の変化にさらされた（13）。これらの研究から、座位に伴う長時間の下肢動脈屈曲が血行動態を悪化させ、一過性の動脈硬化促進環境を作り出す要因になると推察される（10）。したがって、動脈の血行動態を改善する方法を考案することで、長時間の座位での動脈硬化の進行を防ぐことができるかもしれない。
表1. 長時間の座位が末梢血行動態、大血管機能、微小血管機能、血管作動性分子に与える影響
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我々のグループや他の研究者は、長時間の座位による静脈プーリングの増加が、これらの血行障害を予防するための潜在的なターゲットである可能性を示唆したが（7、8、37-40）、最近の研究では、静脈プーリングに対処するだけでは血行動態の維持に十分ではないことが明らかになった（37）。HoriuchiとStoner（37）は、圧迫ストッキングを用いて座位による静脈プーリングを防止する研究を行ったが、このストッキングは座位による下肢動脈血流の減少を回避することはできなかった。このことから、静脈プーリングの抑制だけでなく、動脈の血行動態を改善することを直接目標とする方法が必要であることがわかります。私たちのグループでは、骨格筋の間欠的な収縮を利用して、長時間の座位による血行動態の変化を防いでいる（8, 21, 22, 24, 25）。森島ら（22）は、3時間の長時間の座位において、間欠的な骨格筋収縮（すなわち、「そわそわ」1分オン／4分オフ）が、そわそわしない対照肢と比較して、より高いレベルの平均膝窩動脈ずり速度をもたらすことを示した（図1B）。我々は、これらの保護効果の基礎となる主要な貢献メカニズムは、筋求心性の活性化であると仮定する。III群（機械感受性）およびIV群（代謝感受性）の求心性神経は、骨格筋の収縮時に中枢および末梢の心血管系反応を刺激する主要なメカニズムである（50、51）。これまでのヒトの研究では、受動的な脚の動きでIII群求心性神経を、能動的な脚の動きでIII群とIV群の両方の求心性神経を活性化してきた（52、53）。我々は最近、健康な若年成人の長時間の座位を解消するために、受動的および能動的な脚の運動刺激を適用し、受動的な脚の運動のみが適度な保護効果を誘発するのに対し、能動的な脚の運動は動脈血動力を維持できることを発見した（8）。我々は、長時間の座位で動脈血行動態を維持するためには、活発な筋収縮時に生じる代謝産物によって促されるIV群求心性の活性化が必要であると結論付けた。しかし、運動後循環閉塞（PECO）を伴う筋肉内代謝物注入などの方法により、局所骨格筋代謝物（カリウム、アデノシン、水素イオンなど）の寄与について調査することが、IV群求心性活性化を完全に確認するために必要とされる。
座位での文献の多くは、血行動態の変化を仮説の「曲がった動脈」の形態に起因するものとしているが、我々や他の研究者は、筋交感神経活動（MSNA）の活性化も興味深い寄与メカニズムであると提案している（7、8、10、21）。臥位から座位への姿勢変化は、成人においてMSNAを増加させることが報告されており（54）、Padillaら（55）は、下肢MSNAの増加が、逆行性せん断速度や振動性せん断指数の増加といったせん断速度パターンの乱れと関連していることを示している。MSNAと座位姿勢の関係や血行動態の変化を考慮すると、我々や他の研究者は、MSNAの増加が長時間の座位時の血行動態の乱れ、下肢血流の減少、末梢血管抵抗の増加に関与しているのではないかと推測している（7、8、10、38）。興味深いことに、サイクリングによる低強度の骨格筋収縮は、MSNAを減少させることが示されている（56）。このことは、長時間の座位時に断続的な低強度の骨格筋収縮を利用することで、層流シアストレスを増加させ、乱流、逆行流、座位時のMSNAの寄与を低減し、同時に座位による血行障害から保護できると考えられる (56). 今後の研究では、間欠的な骨格筋収縮の有無にかかわらず、長時間の座位時におけるこれらの要因の複雑な相互作用を理解するために、MSNAと下肢の血行動態の利用を取り入れる必要があり、また、これまでの研究によるフィジリング、カーフレイズ、サイクリングのような間欠的な骨格筋収縮の強度を考慮する必要がある（8、22、42）。MSNAに加えて、今後の研究では、自律神経系の機能に関するさらなる洞察を与える可能性のある心膣圧反射感度を調査することを検討する必要がある。O'Brienら(57)は、座りっぱなしの時間を分割することが、座りっぱなしの総時間よりも心膣圧反射感度の強い予測因子であることを示した。このことは、自律神経調節における活動休止の有無による長時間の座り込みを理解するのに心膣圧反射感度が重要な追加要素になるかもしれない。
長時間の座位が大血管機能に与える影響
大循環には太い動脈と静脈があり、血液を全身に運び、分配しています。これらの血管の主要な機能構成要素には、内皮と平滑筋が含まれる。正常な生理学的条件下では、内皮は血行動態の変化に反応し、特にNOやET-1のような血管作動性シグナル分子を産生し、これらは内皮と平滑筋の両方に作用して血管緊張（すなわち、血管拡張と血管収縮）を調節する（26、27、58）。内皮と平滑筋の構造と機能は、アテローム性動脈硬化症などの疾患状態では変化することが知られており、大血管のホメオスタシスを著しく損なうことがある。
大血管機能障害の基礎となるメカニズムは十分に確立されていないが、内皮機能障害は、血管作動性分子の調節障害、過剰な活性酸素、および炎症シグナルカスケードのアップレギュレーションによって特徴づけられることが多い（59）。さらに、これらの因子は、石灰化、細胞外マトリックスタンパク質（エラスチンやコラーゲン）の変化、動脈コンプライアンスの低下など、血管平滑筋のレベルでの構造的・機能的変化を誘発する可能性もある（60）。平滑筋のこれらの変化は慢性的であり、数年かけて現れることが多いにもかかわらず、内皮機能の変化は動脈硬化性病変が認められる前に検出されることがあり、内皮機能不全が動脈硬化性疾患の早期発症の重要な要因である可能性が示唆されています（61～63）。興味深いことに、わずか数時間の長時間の座位の急性発作は、特に下肢の大血管内皮機能を障害することが分かっている（7、8、21、22、35、36、38、39、43）（表1）。内皮機能障害は古典的に心血管疾患や動脈硬化の「特徴」と呼ばれていることを考慮すると、大血管内皮機能の座位誘導減衰に持続的にさらされることが、座位時間と心血管疾患発症の関係を促進する要因である可能性があると考えられる（5、6）。
Flow-mediated dilation（FMD）は、内皮機能の非侵襲的評価として「ゴールドスタンダード」と考えられており、上肢および下肢の大血管内皮機能を評価するために、長時間座位の文献で用いられてきた主要な評価法である。簡単に説明すると、FMDはドップラー超音波システムを用いて、短時間の動脈閉塞（すなわち反応性充血）後の動脈シアストレスの増加に対する動脈径の変化（最初のベースライン径からの変化率）を評価するものである（64、65）。我々や他の研究者は、長時間の座位が続くと、表在性大腿動脈、膝窩動脈、後脛骨動脈のFMDが減弱することを常に示してきた(7、8、15、22、36、38、39、43). このような座位による内皮機能の低下は、特に個人が起きている時間のかなりの時間を座位で過ごすことを考慮すると、下肢をより動脈硬化になりやすくする可能性があると考えられている（1-4、10）。
下肢の内皮機能を低下させる主な要因として、血流分子や細胞内シグナル伝達因子の局所的な血行障害による変化が一般的に提案されている（7、8、22、35、38、39）。議論されているように、座位姿勢は、下肢導管動脈における低剪断速度および振動剪断速度の多さと関連している（14、21、35、36、38、39、66）。これまでの研究で、振動性および低せん断応力は内皮細胞由来の活性酸素を増加させ、内皮一酸化窒素合成酵素（eNOS）の発現およびNO産生をダウンレギュレートすることが示されている（29、30、67）。一方、層流シアストレスは、理論的には、内皮の抗酸化機構のアップレギュレーション、eNOS由来のNO産生、血管収縮分子および炎症性分子の減少を刺激することにより、これらの効果に対抗することができる（67-71）。ヒトのin vivoでの実験では、上腕動脈の振動および逆行性せん断速度（前腕カフによる25～75mmHgの圧迫）の増加が、内皮由来の血管活性物質と酸化還元関連メカニズムの不均衡によるものと思われるが、導管動脈の内皮機能を低下させることが示されている（72、73）ことから、これらの要因を支持するものである。したがって、長時間の座位で良好な流量およびシアストレスプロファイルを生成する方法を決定することは、座位による大血管内皮機能の低下を防ぐのに役立ち、内皮機能障害の基礎となる分子およびシグナル伝達因子の変化など、シア媒介メカニズムに関するさらなる洞察を与える可能性がある。
これまで、主に局所加温や間欠的な筋収縮を伴う座位中断を利用して、局所筋代謝を高め、長時間の座位で大血管内皮機能を最終的に維持する好ましいシアストレスプロファイルをアップレギュレートする研究がなされてきた（8、21、22、24、25、39）。例えば、我々は、長時間の座位で大血管内皮機能を保護するためには、間欠的な筋収縮が必要であることを明らかにした。これは、部分的には、局所筋代謝と動脈シアストレスのアップレギュレーションによるものと考えられるが（図2A）、MSNA減少または心肺圧反射感度の改善も潜在的な寄与因子である（8）。しかし、平均剪断速度および逆進剪断速度の増大が内皮機能に及ぼす保護作用のメカニズムは、まだ十分に検討されていない。PadillaとFadel（10）は、ET-1濃度の上昇が、座位による内皮機能低下の主要因である可能性を示唆した。彼らは、ET-1濃度の上昇が活性酸素をアップレギュレートし、NOバイオアベイラビリティのマーカーである血漿硝酸塩と亜硝酸塩の総量を減少させると仮定し、内皮が層状せん断応力にさらされるとこれらのET-1濃度が低下する可能性があると提案した（10、74）。この考え方を支持するものとして、Climieら（25）は、長時間の座位時に30分ごとに3分間行うレジスタンス運動は、座位によるET-1濃度の上昇を抑制することができるが、血漿NOバイオアベイラビリティには変化がないことを明らかにした。彼らの知見と一致するように、我々は、長時間の座位中に机の下のフットエリプティカルで30分ごとに2分間アクティブペダリングを行うと、ET-1濃度が低下するが、NOバイオアベイラビリティには変化がないことを発見した（8）。さらに、ET-1のこれらの減少は、対照の長時間座位（筋収縮なし）と比較して、血管拡張因子と血管収縮因子のバランスに好ましい変化をもたらすことを報告した（8）。我々は、平均動脈剪断速度を断続的に増加させることにより、抗動脈硬化性表現型の維持（すなわち、血管拡張因子と血管収縮因子のバランスの維持）が可能であると仮定している。これらの知見を総合すると、PadillaとFadelによる仮説（10）を支持し、ET-1濃度の上昇と血管作動物質の不均衡が、長時間の座位による大血管内皮機能の減衰の鍵となるメカニズムであると考えられる（8、10、25）。
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大血管内皮機能の座位による変化に加えて、動脈コンプライアンスの急性変化を考慮することが重要である。動脈硬化は、多くの病的後遺症に起因する慢性的な症状であるが(60)、急性の長時間の座位に対する脈波伝播速度（PWV）で評価されている。頸動脈-大腿部PWVは、心臓血管生理学の分野で中心動脈硬化の非侵襲的な「ゴールドスタンダード」評価と考えられています（75）。頸動脈-大腿部PWVは、若年成人において3時間の長時間の座位後に急性的に増加（約Δ 0.3-0.4 m/s）すると報告されており（図2B）（36、42）、末梢動脈硬化の指標である頸動脈-足首PWVは、血圧上昇を伴う過体重/肥満成人において長時間の座位中に増加すると示されている（41）（表1）。これらの研究では、PWVの変化はむしろ些細なものである可能性が示唆されており（36、41、42）、臨床的に影響のある変化とみなすには、PWV≧1.0m/sの変化が必要な場合があります（76）。しかし、このようなPWVのわずかな上昇に繰り返しさらされると、心血管系に影響を及ぼす可能性があるという仮説がある（36）。この仮説に同意しがちであるが、長時間の座位が急性に起こることによって構造的な変化が起こるとは考えにくいため、長時間の座位がPWVに急性に影響を与えることを理解するには、PWVに即効性があると考えられるメカニズムにおける瞬間瞬間の変化を調べることが必要となる。動脈コンプライアンスを評価する今後の研究では、中枢および末梢のPWV評価が、MSNA、血行動態、血圧、および末梢血管抵抗におけるこれらの潜在的な変化に敏感であることを考慮すべきであり、今後の研究に含めることが興味深い。
長時間の座位が微小血管機能に及ぼす影響
骨格筋微小循環の主な役割は、局所的な代謝需要を満たすために血流と酸素供給を調節することである(77-80)。これらのプロセスは、骨格筋抵抗血管（すなわち、送り動脈および細動脈）と毛細血管網の複雑な相互作用に依存している。抵抗血管の内皮は生化学的シグナルに応答して血管の緊張を調節し、結果として組織への血流を調節し、毛細血管網は局所代謝にしたがって伸長し、適切な調整を行う。加齢や疾患は、骨格筋微小循環のこれらの調節機能に悪影響を及ぼし、この調節異常が起こる潜在的なメカニズムは、多面的で十分に理解されていないが、低グレードの炎症が酸化促進シグナルカスケードをアップレギュレートするなどのいくつかの要因が提案されている (16, 81, 82). 我々や他の研究者は、長時間の座位など一過性のアテローム性環境に繰り返しさらされることで、これらの好ましくない環境が助長され、微小血管機能の障害や下肢動脈硬化の病態に関与しているのではないかと考えている（7、8、83）。
長時間の座位に関する文献の大部分は、大血管内皮機能の変化に焦点を当てたものであったが、最近、微小循環に関する研究が行われている。長時間座位による微小循環の反応は、ドップラー超音波と近赤外分光法（NIRS）を用いて、それぞれ間接的、直接的に評価されてきた。ドップラー超音波は、導管動脈の反応性充血に応じた平均血流と血流速度の曲線下面積（AUC）の定量化に使用されており、この研究により、上肢と下肢で3～6時間の長時間座位により微小血管反応性が鈍化することが示された（36、38、39、43、47、83）（表1）。これらの知見と一致して、脚の受動運動中のドップラー超音波による微小血管反応性を評価する研究では、微小血管の障害が1.5～3時間の長時間の座位後に存在することが明らかになっている（23、44）（表1）。近赤外光を用いて組織の酸素化状態を定量化する連続波NIRSは、我々のグループや他の研究者によって、長時間座位に対する下肢微小循環を直接評価するために使用されている（7、8、45、46）（Table 1）。これらの研究から、2.5〜3時間の座位で反応性充血時の組織酸素化指数（TOI）回復率およびTOI AUCが低下し（7、8、45）、8時間の座位を通して末梢への酸素供給量が低下することが明らかになった（46）。
我々のグループや他の研究者は、長時間の座位の前後で、能動的・受動的な骨格筋の収縮を利用し、座位による微小血管障害を予防または逆転させる試みを行っている。長時間座位（3時間）前の高強度運動（23）、長時間座位（6時間）後の10分歩行（約1,000歩）（38）などの方法は、それぞれ座位による微小血管機能の低下を予防、回復することが示されている。さらに、長時間の座位（3時間）を修正スクワットで中断すると、TOI回復勾配とAUCで評価されるように微小血管機能を保護できる（45）。同様に、我々は、長時間の座位（2.5時間）を中断して、机の下のフットエリプティカルのアクティブペダリングでTOI回復スロープを保護できることを発見しました（図3）（8）。さらに、我々の研究に特有なことですが、長時間の座位（2.5時間）中に、同じ机の下のフットエリプティカルを使って断続的に受動的に脚を動かすことも、TOI回復勾配を救うことができることがわかりました（図3）（8）。
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私たちや他の研究者は、長時間の座位における受動的および能動的筋収縮の微小循環に対する保護効果は、循環血管活性代謝物および酸化還元恒常性を維持する血行動態プロファイルの好ましい変化など、いくつかのメカニズムの複雑な相互作用によるものではないかと考えている（8、23、38、45）。興味深いことに、血行動態と血管作動性代謝物の役割は、受動的筋収縮と能動的筋収縮の間でいくつかの相違を示すことがわかった。我々の以前の研究では、受動的な運動時に平均動脈せん断速度の検出可能な増加が見られ、これは微小血管の機能を保護する役割を果たすと思われた（8）。受動的な脚の動きによって微小血管が保護されるにもかかわらず、能動的な脚の動きによってより多くの保護がなされた(8)。これは、骨格筋の代謝と中枢の血行動態（血圧、心拍数、収縮力の増加など）が寄与し、受動的な脚の動きと比較して、平均動脈せん断速度がより強く増加したためと推測され、このせん断速度の大きな増加が、循環NO生物利用能と血管拡張物質と血管収縮物質のバランスを保つメカニズムだと考えられている（8）。これらの知見と同様に、Climieら（25）は、長時間の座位を積極的な筋収縮で解消することで、強力な内皮細胞産生血管収縮物質であるET-1濃度の座位による上昇を抑制できることを明らかにし、Gartenら（23）は、予防的有酸素運動セッションにより、受動脚運動誘発充血が維持されることを示している（このことは、NO利用可能性の維持を示すもの）。興味深いことに、Gartenらは、彼らの研究の両条件（コントロールと事前の運動）において、血漿酸化状態の変化を伴わなかったことを指摘し、酸化ストレスが座位による微小血管機能の減衰に直接関与していない可能性を示唆した(23)。これらの研究を総合すると、血管拡張物質の放出を促す局所骨格筋代謝の増加は、微小血管機能をサポートし、それ以外の抗アテローム性環境を促進する上で重要な役割を果たすことが示唆される（8、84、85）。
残念ながら、微小循環の非侵襲的な評価には、いくつかの実験的な考慮事項があり、それを認識する必要がある。閉塞後反応性充血に対する導管動脈のAUC反応（血流速度および/または流量）は、微小血管機能の代用マーカーとしてよく用いられている（36、38、39、43、47、83）が、解析プロセスは大規模で、エッジ検出ソフトウェアへのアクセスや超音波検査の経験によって誤差が大きくなる場合がある（86）。さらに、導管動脈AUCの最も信頼できる方法論的アプローチ（ピーク値または平均値、正規化値など）についてのコンセンサスがないため、さらに実験的に考慮する必要がある（86）。受動的下肢運動法は、健常者と臨床患者の両方で微小血管機能を定量化するために頻繁に使用されてきた(23, 44, 87)。この評価法は技術的な難易度も低いため、超音波検査の経験が少なく、ソフトウェアへのアクセスも限られている研究者にとって、より魅力的な方法であると考えられている（87）。しかし、導管動脈のAUCと受動的下肢運動による充血の評価は、微小血管反応性を間接的に定量化するものであることに注意することが重要である。そのため、微小循環の直接的な評価は、今後の研究課題として検討されるべきである。我々や他の研究者は、NIRSを用いて閉塞後の反応性充血に対する微小血管の反応を評価し、再灌流スロープ（すなわちTOI回復スロープ）とTOI AUCを報告している(7, 8, 45) 。これらはNIRSの指標としてよく知られているが、脂肪組織の厚さによって信号が変化することがあり、今後の研究でデータ解析を行う際には共変量として使用する必要がある(86)。さらに、マイクロダイアリシス、レーザードップラー流量計、光干渉断層計などの他の技術も、微小循環をより包括的かつ直接的に評価するために、今後の研究で使用されるべきです。
長時間の座位が血管作動性分子に与える影響
これまで、血管の機能評価に関する文献は、主に全身的な血管の機能評価に焦点が当てられてきました。これらの研究によって得られた知見にもかかわらず、これらの機能障害に対する分子メカニズムの貢献は、比較的未解明なままである。アテローム性動脈硬化症は、血管作動性代謝物の変化や、炎症性・酸化性シグナルカスケードのアップレギュレーションと関連しているため、これらの側面を考慮することは重要であろう。長時間の座位がこれらの分子因子にどのような影響を与えるかに関する情報は、長時間の座位によって仮説の一過性のアテローム性環境がどのように生成されるかをよりよく理解するのに役立つであろう（7、8、83）。
私たちや他の研究者は、長時間の座位による全血や血漿の循環バイオマーカーを調査し、酸化状態、炎症分子、血管活性代謝物、内皮微粒子、接着分子などの評価を行っている（表1）。Thosarら（88）とDeckerら（44）は、抗酸化物質（ビタミンC、1,000-1,500mg）の摂取により、1.5-3時間の長時間の座位における急性酸化ストレスの潜在的役割を調査した。彼らは、ビタミンC摂取により、男性で下肢微細血管機能における座位誘発性の変化が抑制されるが女性ではできないことを指摘した（44、88）。しかし、ビタミンCの摂取の有無にかかわらず、座位による全血スーパーオキシド濃度の変化は認められなかった（44）。さらに、長時間の座位（3時間）を調査した研究では、健康な若い男性において、血漿の酸化還元状態のマーカー（マロンジアルデヒドとスーパーオキシドジスムターゼ）や炎症（インターロイキン6）には変化がないことが示されている（23、48）。一方、長時間の座位時の循環血管活性代謝物を調査した研究では、健康な集団と臨床集団でいくつかの一貫性のない結果が示されています。我々とClimieら（25）は、長時間の座位（5時間）でET-1濃度が上昇し、長時間の座位（2.5時間）で血漿総硝酸・亜硝酸濃度が低下し（8、25）、血管作動性代謝物のバランス（図4）が不利に変化すると報告したが（8）、Evansら（49）、Taylorら（24）では、骨格筋間欠収縮とは関係なしに、長時間座位（3～7時間）でET-1の濃度に変化はないことが明らかになった。さらに、他の研究により、長時間の座位（3時間）は、活発な骨格筋収縮の中断とは無関係に循環内皮微粒子のレベルを低下させることが明らかにされている（49）。一方、血管および細胞接着分子は、座位の中断があってもなくても長時間の座位（5時間）では変化がないことが明らかにされている（25）。
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長時間の座位による循環バイオマーカーに関する文献は限られており、それらの複雑な相互作用については不明な点が多く残されています。例えば、炎症マーカー、血漿酸化状態、血管作動性代謝産物に注目した研究がなされているが、これらの分子の上流因子に関する研究はほとんど行われていない。今後は、心血管系疾患のリスク上昇に関連することが知られている内皮微粒子や血管接着分子（25, 89）についても、より深く調査する必要がある（90）。さらに、マイクロRNAや細胞外小胞など、他の分子因子の調査も重要であろう。これらの因子を調べることで、炎症、酸化ストレス、血管作動性代謝物に関する下流因子に最終的に影響を与える可能性のある細胞内シグナル伝達の変化について、さらなる洞察を得られるかもしれない。
さらに、長時間の座位によるこれらの循環因子の産生は、年齢、健康状態、食習慣、身体活動レベルなど、いくつかの修正可能および非修正可能な変数によって変化すると考えられる。例えば、健康な若い集団は、低レベルの急性生理的ストレス（例えば、長時間の座位）にさらされても、ホメオスタシス制御が損なわれないことが多く、このため、これらの循環バイオマーカーの真の変化を検出することが困難な場合がある。年齢や健康状態、疾患状態は、長時間の座位に対して評価されることの多い動脈硬化促進因子や抗アテローム性循環因子に不注意に影響を与える可能性がある。これらの懸念や概念は、私たちのグループや他の研究者によって簡単に提案されていますが（8, 23, 44, 48, 91）、炎症、酸化ストレス、血管機能の循環型バイオマーカーの座位による変化を理解するには、今後の研究においてこれらの考察を適切に実行することが最も重要です。
循環バイオマーカーと関連して、私たちの知る限り、太りすぎ/肥満の成人の骨格筋遺伝子発現（外側広筋）に対する長時間の座位を中断することの影響を調べた研究は1つしかありません（92）。彼らは、長時間の座位（5時間）を30分ごとに軽・中強度のトレッドミルウォーキングで中断することで、トリグリセリドや糖質代謝関連遺伝子、抗炎症や抗酸化カスケードを調節する遺伝子の発現が増加すると指摘しています（92年）。長時間の座位が酸化還元や炎症に関連する遺伝子やタンパク質の発現、ミトコンドリアの呼吸と機能、抗酸化酵素活性に与える影響をさらに調査し、骨格筋レベルでの長時間の座位による分子変化をより明確にするために、外側広筋の下流、例えば腓腹筋の生検をさらに使用するべきである。
性差とその他の考慮点
長時間座位に関する文献の中で、生物学的変数としての性別の役割は、比較的未調査のままである。長時間座位研究の基礎となった初期の研究のいくつかは、男性参加者のみを対象としている（21、35、39、88）。最近の研究では、性差を調べようとしたが、末梢の大血管と微小血管の機能に関して、いくつかの複雑な結果を示している。Vranishら（47）は、3時間の長時間の座位後、男性は女性に比べ膝窩動脈FMDが減弱することを報告したが、O'Brienら（43）は男女間に差がないことを報告している。一方、微小循環の性差に着目した研究では、より一貫した所見が得られている。3つの研究では、1.5〜3時間の長時間の座位により、男性と女性で微小血管機能が同様に低下することが報告されている（43、44、47）。これらの研究の著者や、長時間の座位と心臓の運動に関する他のレビューでは、性ホルモンに関連するこれらの性差のいくつかを詳細に論じており、これはさらに調査すべき興味ある分野であろう（10、44、47、93）。いずれにせよ、今後の研究では、特に最近、心血管研究における生物学的変数として性別に緊急性と優先順位が置かれていることを考慮し、潜在的な性差を調査するために十分な力を発揮すべきである（94）。そのため、初潮の年齢、月経周期の位相、ホルモン避妊薬の使用、および女性の生理学に特有の他の要因を、これらの研究の設計において適切に考慮する必要がある（95）。
今後の研究で考慮すべき他の潜在的な交絡因子として、習慣的な身体活動や総合的な体力レベルが挙げられる。1日の平均歩数を5～7日間減らすなどの短期的な身体活動の低下は、膝窩動脈FMD、循環内皮微粒子、さらには骨格筋クエン酸合成酵素活性に大きな影響を与えることがある（96、97）。参加者は、1日の平均歩数や計画的な運動活動など、試験登録期間中、通常の身体活動レベルを維持する必要があり、各実験訪問前の24時間のウィンドウでは激しい運動は避けた。今後の研究では、私たちや他の研究者が以前に行ったように（7, 8, 44）、参加者の特性の構成要素として、1日の平均歩数（加速度計や市販のフィットネストラッカーによる）および体力レベル（真のまたは推定V̇o2maxなど）および／または週あたりの中程度から激しい身体活動の分量を報告することを検討すべきである。
今後の研究では、より適切に日常の生活状況に近いものを検討する必要がある。ほとんどのプロトコルは、通常、一晩の絶食後（7、8、21、35、42）または標準的な朝食後（24、25）に実施されているが、他の研究では、食後状態での長時間の座位（参加者の標準的な食事または食事代替物の後の長時間の座位）が血管機能および代謝ホルモン調節に及ぼす影響に焦点を当てている（41、98、99）。今後の研究では、特に実験が数時間続くような日常的な生活習慣をよりよく反映するために、座位プロトコルの前に標準的な食事や間食を含めることを検討する必要がある。
日々の生活習慣を反映するために考慮すべきもう一つの側面は、調査環境の条件である。一般に、長時間の座位は、共同オフィス、会議室、講義室、講堂などの空間での仕事や余暇活動中に発生する。多くの場合、これらの空間は人口密度が高く、換気も十分でないため、自然呼吸によって生成される二酸化炭素（CO2）が蓄積される（100）。実際、これらの空間では、わずか1〜2時間で通常の大気中の4〜5倍近い濃度（約1,500 ppm CO2）まで上昇することが多く、「軽度過呼吸環境」に分類される（7、8、100）。マイルドハイパーカプニック環境に急性にさらされると、それだけで心血管系や自律神経系に大きなストレスがかかり、換気、心拍、血圧、血行動態が変化する。軽度の過呼吸環境に対するこれらの心血管系および自律神経系の反応は、それ以外では「正常」であり、恒常性を維持するために必要なものであるが、長期間の座位による血管機能への悪影響を強めるような、さらなるレベルの生理的ストレスを発生させている可能性がある。我々は最近、健康な若年成人において、軽度の高呼吸環境（約1,500ppm CO2）が長時間の座位による末梢循環への悪影響を強めることを報告し、このような状況で座っている人は、これまでの座位の文献が報告してきたよりも大きな心血管の影響を受けることを示唆している（7, 8）.
私たちが過去に行った軽度過呼吸環境下での長時間座位研究は、健康な若年成人集団（年齢：約20-26歳）を対象に行われたことに注目することが重要です（7, 8）。参加者は1日平均約12,000歩で、「レクリエーション的に活発」であった（7, 8）。このような環境では、他の集団の方が長時間の座位を取りやすい可能性があるため、今回の調査結果の外部妥当性には問題があります。例えば、2020年の米国労働統計局によると、オフィスや管理サポート、法律事務所、ビジネスや金融業務などの分野の職業は、勤務時間の75％以上を座って過ごし、平均年齢は約42～46歳（中年）であるとしています。座位時間が心血管疾患や代謝性疾患の独立した危険因子であることを考慮すると（5、6）、このような軽度の高呼吸環境下で長時間座る傾向がある集団に研究の焦点を移すことは理にかなっていると言えるでしょう。最後に、今後の研究では、これらの集団における座位による血管機能の変化の潜在的な寄与メカニズムを深く掘り下げ、血管保護のための新規かつ効果的な戦略を開発し、これらのリスクのある集団における血管機能障害および心血管疾患の発症の可能性を低減することが必要であろう。
結論
座位時間は、心血管疾患および全死亡の独立した行動学的危険因子としてしばしば見過ごされており（5、6）、我々は、座位に関連する「曲がった動脈」の形態が、座位による血管機能の変化の主要な開始因子であると仮定している。大人も子供も1日6-8時間近くを座位で過ごしていることから（1-4）、我々の分野では、これらの機能的変化をターゲットにした効果的な介入に焦点を当てることが重要である。過去10年の間に、座位に関する文献から、断続的な骨格筋の収縮を利用することで、座位によって引き起こされる血管系への障害の一部を否定するのに有効であることが明らかになっています。しかし、文献にはいくつかのギャップが残されています。今後の長時間の座位研究では、1）座位によって誘発される血管機能障害の他の潜在的な寄与メカニズムを調査し、筋収縮の保護メカニズム（例：、 2）多くの長時間の座位は、長時間の座位の悪影響をさらに悪化させる軽度の過呼吸環境で起こるため、調査環境を慎重に検討すること（7）、 オフィスワーカーや行政支援ワーカー、法律専門家、座りがちな中高年者など）。これらの研究により、研究者は、長時間の座りっぱなしになりやすい集団において、座りっぱなしが誘発する血管機能障害を予防する治療戦略を最適化し、代謝性疾患や心血管疾患の発症を回避する役割を果たすことが期待されます。
助成金
この研究は、National Institutes of Health (NIH) Grants R01 HD106911-01A1 and R01 AG077803; Great Plains IdeA-CTR Network (U54 GM115458) を助成するNIH National Institute of General Medical Sciences; University of Nebraska Collaboration Initiative Grant (32105); NASA Nebraska Space Grant Fellowship; and the NASA Nebraska Space Grant (NNX15AI09H and 80NSSC20M0112) によって助成されています。
ディスクロージャー
金銭的またはその他の利益相反は、著者によって宣言されていない。
著者貢献
E.J.P.、M.F.A.、S.-Y.P.が図を作成、E.J.P.とS.-Y.P.が原稿を作成、E.J.P.、M.F.A.、S.-Y.P.が編集・改訂、E.J.P.、M.F.A.、S.-Y.P.は最終バージョンの原稿に了承しました。
謝辞
BioRender.comで作成されたグラフィカルな抽象画像は、許可を得て掲載しています。
著者ノート
通信簿です： S.-Y. Park (song-youngpark@unomaha.edu)。
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