見出し画像

うつ病における腸内細菌叢とミトコンドリアのビタミン介在性相互作用： 統合的視点に基づくシステマティックレビュー

哉百名

本文へスキップ記事へスキップ
エルゼビアのロゴ

脳、行動、免疫 - 健康
オンライン利用可能 2024年5月10日, 100790
In Press, Journal Pre-proofこれは何ですか？
うつ病における腸内細菌叢とミトコンドリアのビタミン介在性相互作用： 統合的視点に基づくシステマティックレビュー

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666354624000681




著者リンク オーバーレイパネルを開くエレン・ビスル, Suchithra. バラダラジャン, アイリス-タチヤーナ. コラッサ
もっと見る
概要
シェア
引用
https://doi.org/10.1016/j.bbih.2024.100790
権利とコンテンツの取得
クリエイティブ・コモンズ・ライセンス
オープンアクセス
ハイライト

うつ病におけるミトコンドリア、マイクロバイオーム、ビタミンを含む系統的レビュー

ミトコンドリアのエネルギー産生がうまく機能することは、精神的健康にとって不可欠である。

マイクロバイオームは毎日、すべてのビタミンB群、ビタミンC、ビタミンK、ビタミンAの代謝など、多くの必須ビタミンを産生する。

(マイクロバイオーム由来の）ビタミンはミトコンドリアのエネルギー産生に影響を与える可能性がある。

要旨
うつ病は世界で最も蔓延している精神疾患の一つであるが、その治療は依然として最適とは言えない。うつ病は、非常に複雑な生物学的機序を持つ全身性の疾患であり、その病態生理におけるミトコンドリア、マイクロバイオーム、ビタミンの関与を示唆する新たなエビデンスが得られている。うつ病患者ではミトコンドリアのエネルギー産生が低下していることが示された。ミトコンドリアのエネルギー産生はビタミンに依存しており、ビタミンは食物から摂取できるが、腸内細菌叢によっても合成される。いくつかの研究で、うつ病患者における腸内細菌叢の構成とそのビタミン代謝の変化だけでなく、ビタミンレベルの変化が報告されている。そのため、ミトコンドリアや腸内細菌叢と精神的健康に影響を及ぼすビタミンとの間に関連があるのではないかという疑問が生じる。本総説は、うつ病、ミトコンドリア、マイクロバイオーム、ビタミンというトピックの組み合わせを系統的に調査し、新規でありながら極めて複雑で相互に関連する研究分野の概要を明らかにすることを目的としている。体系的な文献検索により34の論文が得られ、その結果を要約して束ね、うつ病におけるマイクロバイオームとマイクロバイオーム由来ビタミンが介在するミトコンドリア機能に関する新たな統合的視点を構築した。さらに、研究ギャップを論じることで、うつ病の生物学をより深く理解するための革新的な研究アプローチを奨励し、最適な治療アプローチにつなげることを目的としている。

図解抄録
うつ病における腸内細菌叢とミトコンドリアのエネルギー産生との相互作用におけるビタミンの重要な役割を指摘するエビデンスがある。ビタミンの量は食物由来の栄養摂取に影響されるが、腸内細菌によってさらに産生されることもある。食品由来のプレバイオティクスは腸内細菌叢に有益な影響を与え、食品由来の抗酸化物質は過剰な活性酸素産生を防ぐことによってミトコンドリア機能をサポートする。将来的には、食事介入、プレバイオティクス、プロバイオティクス、あるいはミトコンドリアのエネルギー産生を増加させるビタミンなどのサプリメントの使用などの付加的治療が、ビタミンの利用可能性を積極的に増加させ、腸内細菌叢とミトコンドリア機能を改善し、それによってうつ病の治療を前進させるのに役立つ可能性がある。
画像1
ダウンロード： 高解像度画像ダウンロード (151KB)
ダウンロード フルサイズ画像のダウンロード

キーワード
うつ病 ミトコンドリアミクロビオーム ビタミン

  1. はじめに
    大うつ病性障害（MDD）は、世界中で約2億8千万人が罹患している障害の主な原因である（Olesen et al.） うつ病の治療には、人間の苦痛とともに高い社会経済的コストがかかる。例えば、ヨーロッパでは年間900億ユーロのコストがかかっている（Olesen et al.） 病気の発症に関するいくつかの既存の理論にもかかわらず、MDDの正確な生物学的メカニズムは謎のままである。さらに、心理療法や精神薬理学のような現在の治療アプローチでは、高い治療抵抗性と再発率が報告されている（Al-Harbi, 2012; Insel and Wang, 2009）。したがって、この病気の異質性について、より全体的な見解を得ることが急務となっている。このラインでは、学際的研究が、ミトコンドリアエネルギー産生の減少（Gardner, 2003; Karabatsiakis et al., 2014; Zvěřová et al., 2019）、炎症、酸化ストレスの増加（Haapakoski et al., 2015; Palta et al., 2014）、腸内細菌叢の変化（McGuinness et al., 2022; Simpson et al., 2021）など、MDD患者の代謝における様々な遠大な生物学的変化に関する証拠を提供した。これらの証拠を総合すると、MDDにおける全身性の生物学的変化、特に免疫代謝的変化が示唆される。

1.1. うつ病におけるミトコンドリアのエネルギー産生
最近まで、精神疾患は、神経伝達物質のシグナル伝達の変化によって引き起こされる脳関連疾患とみなされてきた（Filatova et al. 脳は、その重さに比べてエネルギー需要が最も高い臓器であり（Shulman et al., 2004）、安静状態であっても、神経細胞の膜電位の維持、神経伝達物質の小胞への充填、神経伝達物質の放出、受容体やイオンチャネルの細胞表面との往復などのプロセスのためにエネルギーを消費する（Gleichmann and Mattson, 2011; MacAskill et al.） ミトコンドリアは、細胞内のエネルギー産生の大部分を担っている（Wilson, 2017）。糖、アミノ酸、脂肪酸のようなエネルギー豊富な栄養素を分解し、酸化的リン酸化（OXPHOS）と呼ばれるプロセスで、アデノシン三リン酸（ATP）という細胞のエネルギーを産生する。OXPHOSはミトコンドリア内膜にあり、ATP産生の過程で酸素が電子およびプロトン受容体として必要とされる。ミトコンドリアのATPがなければ、神経細胞はその機能を維持できず、急速に死んでしまう。重要な解糖酵素である6-ホスホフルクト-2-キナーゼが欠乏し、解糖からATPを生成できないからである（Bolaños et al.） このことは、脳においてミトコンドリアが十分に機能していることの重要性を強調している。

これまでの研究では、うつ病ではエネルギー代謝、特にOXPHOSが変化することが示されており、これは血液（PBMCと血小板（Karabatsiakis et al. さらに、うつ病患者ではATPレベルの低下とグルコース消費量の減少が観察される（Baxter, 1989; Moretti et al.） OXPHOSの過程で、不完全に還元された酸素が必然的に産生され（Mazatら、2020）、これが活性酸素種（ROS）の発生源となる。過剰な活性酸素レベルを防ぐため、スーパーオキシドジスムターゼやグルタチオンシステムのようなビタミンや酵素が、細胞自身の活性酸素レベルを下げることを可能にしている（Grimm and Eckert, 2017）。活性酸素の産生と枯渇の間の不均衡、例えば抗酸化防御が損なわれていたり、活性酸素の産生が高すぎたりすると、細胞は酸化ストレスに苦しむことになる（Liu et al.） 酸化ストレスはうつ病と関連している（Blackら、2015；Jiménez-Fernándezら、2022）。ROS産生は炎症時に高くなり、抗炎症治療が患者の回復を改善することが示されている一方で、炎症レベルが高いことはうつ病発症の危険因子として知られている（Haapakoskiら、2015；Paltaら、2014；Peirce and Alviña、2019）。併せて、これらの証拠は、大うつ病におけるミトコンドリアのエネルギー産生の重要な役割を指し示している。

1.2. ミトコンドリアのエネルギー産生におけるビタミンの極めて重要な役割、うつ病、およびそれらの相互関係
クエン酸サイクルは、グルコース、脂肪酸、タンパク質の代謝中間体を分解する中心的な代謝経路であり、この過程で栄養素は最終的に二酸化炭素、電子、プロトンに分解され、フラビンアデニンジヌクレオチド（FAD+）とニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）に移行する。ミトコンドリアOXPHOSの間、これらの電子はミトコンドリア複合体をカスケードしながら移動し、複合体IVで酸素に移動して水を形成する。電子を移動させることによって、複合体はプロトンをミトコンドリアの膜間空間に送り込む。これによりプロトン勾配が生じ、ATPの生成に使われる（Nolfi-Donegan et al.） エネルギー産生はビタミンに依存しており、ビタミンB群はOXPHOSの重要な補因子であるため、OXPHOSとクエン酸サイクルの機能が損なわれないためには必須である（(Wesselink et al., 2019)による総説）。ビタミンB1、B5、B12はクエン酸サイクルに必要であり、複合体IとIIの活性はビタミンB2とEによって、複合体IIIとIVはビタミンEによって支えられている。最後に、ビタミンB2とB3は、呼吸鎖へのプロトンと電子の移動に必要なFAD+とNAD+の前駆体である（Wesselink et al.） OXPHOSの直接的なサポートとは別に、ビタミンCやビタミンEのようなビタミンは、その抗酸化能により酸化ストレスを軽減することができる（Carr and Maggini, 2017; Lee et al.）

いくつかの研究では、MDDに関連してビタミン摂取量や体内のビタミン濃度が低下していることが報告されている（Al-Fartusie et al., 2019; Hoang et al., 2011; Miškulin et al., 2014; Nguyen et al., 2017; Prohan et al., 2014; Tolmunen et al., 2003）。抗うつ薬物療法の成功さえも血清ビタミンB9値によって予測することができ、ビタミン値が低いほど成功率が低下することが示された（Favaら、1997）。これらの結果は、うつ病におけるビタミンの重要性を示す強力な証拠となる。

1.3. うつ病における腸内細菌叢
いわゆる（マイクロバイオーム-）腸-脳軸を介して、腸内細菌叢の構成と私たちの脳との関連を指摘する証拠があり、腸-脳軸に何らかの摂動が生じると、様々な精神疾患や神経変性疾患につながる可能性がある（Dinan and Cryan, 2017）。

すでにうつ病患者の腸内細菌叢組成の変化が研究により報告されており（Simpson et al., 2021）、例えば、研究によりかなりばらつきがあるものの、うつ病はバクテロイデーテス科とプレボテラ科の減少、アクチノバクテリア科、腸内細菌科、ビフィズス菌科、ラクノスピラ科の増加と関連している（Simpson et al., 2021）。さらに、腸内細菌叢は、抗酸化作用、ミトコンドリア/免疫調節作用を持つ複数の代謝産物を体内に供給することで、MDDの病因において決定的な役割を果たす可能性がある（Agirmanら、2021；Aguilar-Lópezら、2020；Rudzkiら、2021）。このように入手可能な証拠から、マイクロバイオームとそのメタボロームがMDDの重要な調節因子である可能性が推測される。

1.4. うつ病における腸内マイクロバイオームとミトコンドリアのエネルギー産生をつなぐ可能性のあるビタミン
ビタミン不足以外にも、ミトコンドリアの機能は腸内細菌由来の代謝産物によって変化する可能性があるが、現在のところマイクロバイオームのビタミン産生能はあまり注目されていない。したがって、メンタルヘルスの観点からマイクロバイオームとミトコンドリア機能の重要な接点となりうるビタミンの役割について、高度な知識を導き出すことが不可欠である。

ヒトの体はビタミンを産生できないため、食物由来のビタミンや腸内マイクロバイオームが産生するビタミンに依存している（Hill, 1997）。腸内マイクロバイオームは、様々なビタミン、すなわちビタミンB1、B2、B3、B5、B6、B7、B9、B12、C、Kを産生する可能性を示している（Changら、2019；Hill、1997；Rudzkiら、2021）。微生物によるビタミン産生は、身体の1日の必要量をカバーするには十分ではないかもしれないが、ビタミンB6、B9、B12については、腸内細菌が1日の基準摂取量の30％以上を産生する可能性がある（Rudzki et al.） ビタミンを産生する腸内細菌の種類は幅広く、腸内細菌の種類によってビタミン合成の可能性が異なる（Arumugam et al.） 注目すべきは、うつ病患者はバクテロイデス腸型サブタイプ2の存在量が高いことである。バクテロイデス腸型サブタイプ2は、フェーカリバクテリウムの減少と微生物負荷の低下を特徴とし、したがってバクテロイデス腸型の機能不全サブグループである可能性がある（Valles-Colomer et al.） これらを総合すると、MDDの経過におけるマイクロバイオーム、ビタミン、ミトコンドリアの関連性を指し示す強い示唆がある。

本総説の目的は、うつ病に影響を及ぼす可能性のあるビタミンを介したマイクロバイオームとミトコンドリアとの関連に関する研究の体系的な概要を提供することである。さらに、本総説は未解決の研究課題を提示し、研究ギャップを明らかにする。

  1. 方法
    2.1. 検索戦略
    2022年5月から2023年4月にかけて、PubMed、Embase（Ovid）、Medline（Ovid）、Web of Science、Google Scholarにおいて、PRISMAガイドライン（Page et al. 検索対象はドイツ語または英語の論文とした。

Muka et al. (2020)による、Google Scholar検索の最初の200件が最良の結果をもたらすという推奨に基づき、最初の200件を対象とした。検索対象は、本レビューに含まれる4つの主要トピック（うつ病、マイクロバイオーム、ミトコンドリア、ビタミン）に関連するヒトまたはげっ歯類の研究であった。PICOスキームに従い、患者集団はうつ病患者またはうつ病様行動を示すげっ歯類で、介入を受けないか、ビタミンまたはプロバイオティクスの補充による治療を受けた。うつ病群と健常対照群、または治療群とプラセボ群との比較が行われることになっていた。アウトカム指標としては、ミトコンドリア機能または形態、酸化的リン酸化、細胞エネルギー産生、酸化ストレス、血清／血液／細胞ビタミンレベルまたはビタミン摂取量、（便）サンプルマイクロバイオーム量を定義した。

最初の文献調査では、4つのトピックをすべて1つの研究に含む独創的な研究結果は得られなかった。この課題に対処するため、さらなる文献検索を4つの研究セクションに分け、各セクションを4つの主要トピックのうち3つで構成することで、研究ギャップを異なる視点から解明することを可能にした。研究セクションは以下の通りである：
i)
うつ病、マイクロバイオーム、ミトコンドリア

ii)
うつ病、ミトコンドリア、ビタミン

iii)
うつ病、マイクロバイオーム、ビタミン

iv)
ビタミン、マイクロバイオーム、ミトコンドリア

PubMedにおける研究戦略の例を表1に示す。

表1. PubMedの検索戦略

データベース パーツ トピック 検索戦略
PubMed 1 D, Ba, Mi (((("うつ病性障害"[mh]))) AND ((("ミトコンドリア"[メッシュ] OR "ミトコンドリアサイズ"[メッシュ]) OR "酸化的リン酸化"[メッシュ]) OR "エネルギー代謝"[メッシュ])) AND((("Brain-Gut Axis"[Mesh] OR "Microbiota"[Mesh] OR "Gastrointestinal Microbiome"[Mesh]) OR "Fecal Microbiota Transplantation"[Mesh])))))
2 D, Mi, V (((("うつ病性障害"[mh]))) AND (("ビタミン"[メッシュ] OR "ビタミンB群"[メッシュ] OR "ビタミンK"[メッシュ] OR "ビタミンE"[メッシュ] OR "ビタミンD"[メッシュ] OR "ビタミンA"[メッシュ] OR "ビタミンB12欠乏症"[メッシュ])) AND ((("ミトコンドリア"[メッシュ] OR "ミトコンドリアサイズ"[メッシュ] OR "酸化的リン酸化"[メッシュ] OR "エネルギー代謝"[メッシュ]))))
3 D、Ba、V (((("うつ病性障害"[mh]))) AND (("ビタミン"[メッシュ] OR "ビタミンB群"[メッシュ] OR "ビタミンK"[メッシュ] OR "ビタミンE"[メッシュ] OR "ビタミンD"[メッシュ] OR "ビタミンA"[メッシュ] OR "ビタミンB12欠乏"[メッシュ])) AND ((("脳腸軸"[メッシュ] OR "微生物"[メッシュ] OR "消化管マイクロバイオーム"[メッシュ]) OR "糞便微生物叢移植"[メッシュ])))))
4 V, Ba, Mi ((("ビタミン"[メッシュ] OR "ビタミンB群"[メッシュ] OR "ビタミンK"[メッシュ] OR "ビタミンE"[メッシュ] OR "ビタミンD"[メッシュ] OR "ビタミンA"[メッシュ] OR "ビタミンB12欠乏症"[メッシュ]))) AND ((("ミトコンドリア"[メッシュ] OR "ミトコンドリアサイズ"[メッシュ]) OR "酸化的リン酸化"[メッシュ]) OR "エネルギー代謝"[メッシュ])) AND ((("脳腸軸"[メッシュ] OR "微生物叢"[メッシュ] OR "消化管マイクロバイオーム"[メッシュ]) OR "糞便微生物叢移植"[メッシュ]))))
最終 1 OR 2 OR 3 OR 4
注：うつ病(D)、マイクロバイオーム(Ba)、ミトコンドリア(Mi) ビタミン(V)

2.2. 除外基準
うつ病に関する研究を含む研究（研究パートI、II、III）は、ヒトの研究では質問票／面接を用いて、げっ歯類モデルでは行動試験を用いて、うつ病を評価しなければならなかった。ヒトの研究参加者は18歳以上でなければならない。ミトコンドリアを含む研究では、呼吸機能、形態、遺伝子発現、酸化ストレスの測定が含まれた。マイクロバイオームを含む研究では、DNAシークエンシング技術を用いて細菌組成を測定するか、プロバイオティクスを投与する必要があった。ビタミンを含む研究（研究パートⅱ、ⅲ、ⅳ）については、ビタミンの摂取量または体内濃度を評価するか、ビタミンの補給を行う必要があった。植物、昆虫、鳥類、哺乳類（げっ歯類を除く）で実施された研究、または主要トピックのうち3つ未満を調査した研究は除外した。文献検索の結果は、タイトルと抄録を独立にスクリーニングし、第二段階で全文をスクリーニングした。動物実験については、SYRCLE（systematic review centre for laboratory animal experimentation）（Hooijmans et al.

2.3. データ抽出
包含された研究は個別にスクリーニングされ、研究集団、介入時間、参加者/動物数、評価戦略（うつ病、マイクロバイオーム、ミトコンドリア、ビタミン）、介入に関する情報、研究部分の3つの主要トピックに関する結果に関するデータが表形式で評価された。

  1. 結果
    文献検索により合計892件の結果が得られた。重複削除の結果、795件の論文が残った。除外基準を適用した結果、このレビューのために34の論文が選択された（図2参照）。対象となった論文はすべて、4つのトピックのうち3つ（うつ病、マイクロバイオーム、ミトコンドリア、ビタミン）を含んでいたが、4つのトピックすべてを含む論文はなかった。動物実験が16件、ヒトを対象とした研究が18件であった。

図1
ダウンロード 高解像度画像ダウンロード（274KB）
ダウンロード フルサイズ画像のダウンロード
図1. グラフィカル・アブストラクト

図2
ダウンロード 高解像度画像のダウンロード(924KB)
ダウンロード フルサイズ画像のダウンロード
図2. 文献調査と選択のフローチャート

注釈：うつ病（D）、マイクロバイオーム（Ba）、ミトコンドリア（Mi）ビタミン（V）。この図はPRISMAガイドライン（Page et al.） 記録の除外に自動化ツールは使用していない。

3.1. うつ病における腸内細菌叢とミトコンドリアの相互関係
文献検索により、マイクロバイオーム、ミトコンドリア、MDDの関連を調査した合計4件の動物実験と2件のヒト実験が見つかった（表2および表3参照）。動物実験では、MDD患者から糞便マイクロバイオーム移植（FMT）を受けた動物は、より抑うつ様行動を示しただけでなく（Liu et al、 2020）だけでなく、解糖/糖新生、クエン酸サイクル、アミノ酸の生合成、OXPHOSなどのミトコンドリアプロセスに関与するタンパク質の約5％が、健常対照動物からFMTを受けた動物と比較して、異なる海馬タンパク質のアセチル化とサクシニル化を示した（Liuら、2021）。さらに、MDD患者からFMTを受けたラットの腸細胞のミトコンドリアは腫脹し、空胞が見られたが、健常対照からFMTを受けたラットやFMTを受けていないラットには見られなかった（S. Liuら、2020）。

表2. げっ歯類におけるうつ病、マイクロバイオーム、ミトコンドリア

著者 研究集団

介入時間
-空細胞 うつ病 マイクロバイオーム ミトコンドリア
(Liu et al., 2021) 雄性GF昆明マウス（8週齢）

FMT1日

行動実験：n = 11 MDDレシーバーマウス；
n＝10匹のHCマウス
脳抽出：各群n = 6。 FMT FMTの2週間後に、ヒト（MDD、健常者）のM/I FSTを生殖細胞フリーマウスで実施。 海馬におけるアセチル化またはサクシニル化リジンの評価
アセチル化またはコハク化タンパク質の割合が高く、ミトコンドリアの経路に影響を受けている。コハク化タンパク質は、リボソーム、エンドサイトーシス、酸化的リン酸化の3つのクラスターを示した。
(S. Liu et al., 2020) GFラット（8週齢）

2週間
-n=18、3群（MDDマイクロバイオーム、HCマイクロバイオーム、ブランクコントロール） M/I ヒトドナー： HAMD＞24点；抗うつ薬なし。 ヒト（MDD、健常人）からラットへのFMT（1日1回、2週間） 形態学、透過型電子顕微鏡
ラット： FST（4週間後）。SPT (1,2,3,4週間後)
R MDD受容体ラットの腸管上皮細胞のミトコンドリアに異常が認められた。ブランクおよび健常対照群ではミトコンドリアは正常であった。
FST：無動が多く、SPT：低い。
(Lukić et al., 2019) 雄マウス BALB/c（年齢：8-10週） M/I TST, FST, SPT 16S rRNA (V4) mPFCにおける遺伝子発現。ルミノコッカス群のみ実施、アドラークロイツア群には実施せず。

  • 抗うつ薬投与（mg/kg）（細菌の併用あり/なし）：コントロール（PBS）、フルオキセチン（10）、エスシタロプラム（10）、ベンラファキシン（10）、デュロキセチン（dul、10）、デシプラミン（20
    3週間、毎日i.p.注射 ルミノコッカス（Rum、109 CFU）：

  • Adlercreuzia（Adl、109 CFU）： コントロール、dul、Rum、dul+Rum、 Adlercreuzia（Adl、109 CFU）： コントロール、dul、Adl、 dul+Adl
    抗うつ薬はFSTとSPTの改善をもたらす。ルミノコッカスでは抗うつ効果は低かったが、アドラークロイツィアではうつ病検査に影響はなかった。 抗うつ薬投与により、便サンプル中のルミノコッカスおよびアドラークロイツァの存在量が低下した ルミノコッカス・フラベファシエンスは、ミトコンドリア遺伝子発現および酸化的リン酸化関連遺伝子（複合体IおよびIII）の増加をもたらす
    (Wang et al., 2022) 雄性マウス C57BL/6 (年齢：8～10週齢)

35日 CUMS
-n=40を4群（コントロール、CUMS、CUMS+トリプトファン、トリプトファン）に分けてRNA配列決定 n=6/群 M/I CUMS 16S rRNA（V3-V4）、腸組織染色、遺伝子発現 遺伝子発現（脳）
SPT、TST
R CUMS群と対照群を比較：有意に低体重、低SPT、TSTにおけるより長い無動性 CUMSだけでなくトリプトファン処理もマイクロバイオームに変化を与えた。 CUMS群は対照群と比較して：OXPHOS関与遺伝子の減少、ニコチンアミド代謝の変化。トリプトファンの補充は、いくつかの遺伝子についてCUMSの影響を逆転させた。
トリプトファンの補充はCUMSの影響を逆転させた： EscherichiaおよびAkkermansia muciniphilaの有意な増加、血清LPSの増加、Claudin-1およびZO-1のmRNAおよびタンパク質量の減少。トリプトファンの補充はCUMSの影響を逆転させた。
注：系統的文献検索の結果、包含基準および除外基準を適用して収録した論文。略語：慢性予測不能軽度ストレス（CUMS）、糞便微生物叢移植（FMT）、無胚芽（GF）、コロニー形成単位（CFU）、強制水泳試験（FST）、酸化的リン酸化（OXPHOS）、ショ糖嗜好性試験（SPT）、尾懸垂試験（TST）、大うつ病性障害（MDD）、測定/介入（M/I）、結果（R）。

表3. ヒトにおけるうつ病、マイクロバイオーム、ミトコンドリア

著者 研究集団

介入時間
-空細胞 うつ病 マイクロバイオーム ミトコンドリア
(Akkasheh et al., 2016) MDD患者（17項目のHAMDで15点以上）、年齢20～55歳（平均37.25（プラセボ：36.2、プロバイオティクス：38.3））。

8週間、1日1回
-n=40、各群20名（女性17名、男性3名）、DSM-IV基準によるM/I型MDDと診断されたプロバイオティクスまたはプラセボ（デンプン）： Lactobacillus acidophilus (2x10ˆ9 CFU/g)、Lactobacillus casei (2x10ˆ9 CFU/g)、Bifidobacterium bifidum (2x10ˆ9 CFU/g) GSHレベル、総抗酸化能（血漿の鉄還元能で測定）。
BDIによる抑うつ症状の重症度評価
プロバイオティクス群ではプラセボ群に比べR BDIが低かった。 プロバイオティクス群ではプラセボ群に比べGSHが高かったが、空腹時血糖値、年齢、BMIをコントロールすると効果は消失した。プロバイオティクス群ではCRPが減少した。総抗酸化能に差はなかった。
(Venturiniら、2019） CFS/MEと診断された患者（30～40歳）

8週間プロバイオティクス
-n = 9 M/I BDIで評価した抑うつ症状の重症度 交互に使用： Enterococcus faecium、Saccharomyces boulardii、B. longum、B. breve、B. bifidum、B. infantis、B. longum、L. casei、B. lactis、L. rhamnosus、L. acidophilus ROS産生：ヘパリン化血漿で光度計検査。
プロバイオティクス投与8週間後にBDIが低下した： ベースライン値が正常な人では活性酸素が減少したが、ベースライン値が低い人では活性酸素が増加した。
注：システマティックな文献検索結果に包含基準および除外基準を適用して含まれる論文。略号 ベックうつ病目録（BDI）、精神障害の診断と統計マニュアル第4版（DSM-IV）、ハミルトンうつ病尺度（HAMD）、グルタチオン（GSH）、コロニー形成単位（CFU）、測定/介入（M/I）、結果（R）、活性酸素種（ROS）。

Lukićら（2019）は、健康なマウスを異なる抗うつ薬の組み合わせで処理した結果、強制水泳試験（FST）における無動性の低下、スクロース嗜好性の増加、糞便サンプル中のルミノコッカスおよびアドレルクロイツァの存在量の減少が認められた。デュロキセチンとルミノコッカス・フラベファシエンス（Ruminococcus flavefaciens）の併用は抗うつ効果を消失させ、同時に内側前頭前皮質におけるミトコンドリア遺伝子発現を増加させ、ミトコンドリア複合体I、IIIおよびミトコンドリアリボソームタンパク質と正の相関を示した（Lukić et al. Wangら（2022）は、マウスに慢性的な予測不可能な軽度のストレスを与えた結果、脳内のOXPHOS遺伝子のダウンレギュレーション、腸内細菌叢組成の変化（EscherichiaやAkkermansia muciniphilaの増加など）、血清LPS値の上昇、うつ様行動の増加をもたらした（Wangら、2022）。このように、げっ歯類の研究結果は、マイクロバイオームと（脳の）ミトコンドリアの形態や生化学との関連を示している。

含まれるヒトの研究を見ると、抑うつ症状のある患者に8週間のプロバイオティクス治療が行われ（表3参照）、抑うつ症状が有意に減少した（Akkashehら、2016；Venturiniら、2019）。総抗酸化能は、MDD患者においてプロバイオティクス群とプラセボ群で差がなかった（Akkasheh et al.） ここではミトコンドリアは直接評価されなかったが、ミトコンドリアは活性酸素の形で酸化ストレスの主な産生者であることから（Mazat et al. 慢性疲労症候群/筋痛性脳脊髄炎患者において、血中活性酸素代謝物の低下が報告されたのは、8週間のプロバイオティクス投与前に活性酸素レベルが正常であった患者のみであった。対照的に、治療前に低レベルであった患者は、活性酸素代謝物の増加を示した(Venturini et al., 2019)。

まとめると、今回紹介した文献検索の結果は、マイクロバイオームとミトコンドリアの関連、およびメンタルヘルスとの関連という仮説を支持するものである。とはいえ、このつながりがどのような割合で、どのようなコミュニケーション経路を介して媒介されているのかはまだ不明である。このような腸とメンタルヘルスの関連性の選択肢の一つとして、（マイクロバイオーム由来の）ビタミンを介したものが考えられる。

3.2. うつ病における腸内マイクロバイオームとビタミンの相互関係
ビタミンを介した腸内マイクロバイオームによるうつ症状の改善という仮説に対処するため、本総説では4件の動物実験と12件のヒト実験を含む論文を取り上げた（表4と表5参照）。

表4. げっ歯類におけるうつ病、マイクロバイオーム、ビタミン

著者 研究集団

介入時間

  • n 空細胞 うつ病 マイクロバイオーム ビタミン
    (Hao et al., 2021) 雄性C57BL/6マウス（8週齢）

12週間: 拳8週間慢性予測不可能な軽度ストレス、最後の4週間はコニフェリルフェルラート(CF)投与あり/なし

n = 45（3群：コントロール、CUMS（CF処理あり/なし）） M/I SPT、FST、TST、16S rRNA（V3-V4） 質量分析
CFは、CF無投与のCUMS群と比較して、CUMS後の抑うつを低下させた。 CFは、CUMSによる大腸の形態変化と炎症を軽減した。CFはCUMSマウスのマイクロバイオームを再構築。CUMSにより乳酸桿菌が有意に減少したが、CFにより改善した。CF群ではアロバクラムが有意に増加した。CF群では、クレブシエラ、バクテロイデス、エネロバクテリウム科細菌が有意に減少していた。 CF処理後、腸内細菌叢のチアミン、アスコルビン酸、B6、代謝が豊富になった。乳酸菌量は、CF群における代謝産物の濃縮と正の相関を示した。
(Jiang et al., 2020） 雄C57BL/6Jマウス（7週齢）。

10週間アルコール曝露、ニコチンアミドリボシド（NR）毎日経口投与。
実験マウスからレシーバーマウスへのFMTを2週間実施。

  • 実験マウス：n＝21（3群：コントロール、アルコール曝露、アルコール曝露＋NR）
    FMT 受信マウス: n = 18 (実験マウスと同じ群) M/I SPT, FST, EPM, Y迷路 16S rRNA (V3-V4), FMT NR 400mg/Kg
    R NRはアルコール誘発性うつ症状を軽減し、対照群と同程度になった。Prevotella、Barnesiella、Alloprevotella、Alistipesは低下したが、Akkermansiaは有意に濃縮された。NR処理群では対照群との差は見られなかった。属レベルでは、アルコール投与群ではAkkermansiaとClostridium XVIIIが最も豊富であったが、NR投与群ではBarnesiellaとAlloprevotellaが最も豊富であった。糞便マイクロバイオーム移植後、レシーバーマウスはドナーマウスと同様の抑うつ行動を示した-。
    (Songら、2019）雄性Wistarラット（年齢：10週齢）

14日間ACTH注射（100μg）

  • n = 20 (コントロール群およびACTH群) M/I ACTH注射による抑うつ誘導 16S rRNA (V3-V4) -。
    R ACTH注射によるうつ様症状 ACTH投与群ではRuminococcus属、Klebsiella属、Anaeroplasma属、Anaeroplasmatales属、Oscillospira属が高く、Lactobacillus属、Akkermansia属、Lactobacillaceae属、Coprococcus属、Actinobacteria属、Actinomycetales属、Lachnobacterium属、Burkholderiales属が低かった ACTH投与によりビタミンC経路が変化し、尿中のビタミンC量が有意に低下した。
    (M. Zhangら、2023）雄性ICRマウス（18-22g）

6週間CUMS、直近14日以内の抗うつ薬投与

  • n = 24（4群：コントロール、CUMS、イミプラミン添加CUMS、マトリン添加CUMS） M/I CUMS、SPT、FST、16S rRNA（V3-V4）メタボローム解析
    R CUMSはすべての試験で抑うつ様症状を誘発したが、両治療により軽減された。 コントロールと比較して、CUMSコホートではLactobacillusとAllobaculumが減少し、RikenellaとOdoribacterが増加した。抗うつ薬投与により、リケネラ、オドリバクター、ルミノコッカス、ヘリコバクターが減少し、乳酸桿菌が増加した。 CUMSではビタミンの消化吸収が変化しており、抗うつ薬治療によって（部分的に）回復する可能性があった。
    注：系統的文献検索の結果に包含基準および除外基準を適用した後に含まれる論文。略語：副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）、コニフェリルフェレート（CF）、コロニー形成単位（CFU）、慢性予測不能軽度ストレス（CUMS）、糞便微生物叢移植（FMT）、強制水泳試験（FST）、測定/介入（M/I）、ニコチンアミドリボシド（NR）、結果（R）、ショ糖嗜好性試験（SPT）、尾部懸垂試験（TST）。

表5. ヒトにおけるうつ病、マイクロバイオーム、ビタミン

著者 研究集団

介入時間

  • うつ病 マイクロバイオーム ビタミン
    (Rhee et al., 2020) MDDまたはBD患者または健常対照者（平均年齢（歳）： MDD46歳、BD34歳、健常対照43歳)

  • n = 42 BD, n = 30 MDD, n = 36 HC M/I MDDはDSM-IVまたはDSM-5の基準に従って診断。 血清中の16S rRNA (V3-V4) 機能パスウェイ解析
    17項目のHamilton Depression Rating Scale (HAM-D)または11項目のYoung Mania Rating Scale (YMRS)により評価された抑うつ症状または双極性障害の重症度
    R-バクテロイデーテスはMDDで2番目に多かったが、BDとHCでは見られなかった。Dialister、Prevotella、Faecalibacterium、Alistipes、Coryneacteriaceae、Bacteroidales、Tsukamurellaは対照群に比べてMDD患者で多く、Pseudomonasは少なかった。 MDDでは、アスコルビン酸およびアルダル酸の代謝がコントロールおよびBDに比べて低かった。BDはビタミンC代謝が最も高かった。
    (Maitiniyaziら、2022）うつ病の有無にかかわらず、乳がん患者（BCP）（平均年齢（歳）： うつ病のないBCP 54歳、うつ病のあるBCP 50歳)

3日間の食事リコールによる食習慣の評価

  • n=205（n=60のうつ病のBCP） M/I 抑うつ症状の重症度をCES-D（Center for Epidemiological Studies-Depression Scale）で評価 16S rRNA（V3-V4） （n=37のうつ病のないBCPからの便サンプル、n=18のうつ病の患者からの便サンプル） HPLC
    R CES-Dのスコアは、ビタミンA、B2、ナイアシンの摂取量およびα-ダイバーシティと負の相関がある。うつ病スコアに対する中国の健康的な食事指標の効果はマイクロバイオームを介して媒介される うつ病患者の有意なα多様性の減少。その多様性： Clostridia属、Firmicutes属、Lachnospirales属、Lachnospiraceae属、Blautia属は非うつ病患者で多かった。ガンマプロテオバクテリア（Gammaproteobacteria）、プロテオバクテリア（Proteobacteria）、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、腸内細菌科（Enterobacterales）、エシェリヒア・シゲラ（Escherichia-Shigella）、未同定のプレボテラ科（Prevotellaceae）はうつ病患者で多かった。 CampilobacterotaとStreptococcusはB2摂取と負の相関を示した。レンサ球菌はビタミンB3と負の相関を示した。ビタミンB2摂取とカルダトリバクテリオータおよびルミノコッカス、ナイアシン摂取とルミノコッカスには正の相関がみられた。
    (Mayneris-Perxachsら、2022年) うつ病を発症していない、軽度または重度のうつ病患者（平均年齢(歳)： IRONMENTコホート：うつ病なし53歳、軽症うつ病51歳、重症うつ病47歳/ IMAGEOMICSコホート：うつ病なし68歳、軽症うつ病67歳、重症うつ病66歳)

  • ヒト：うつ病なし n = 44、軽症うつ病 n = 47、重症 n = 25 M/I PHQ-9で評価したうつ症状の重症度 全ゲノムシークエンシングによる食物摂取頻度調査票
    Rヒト：アルファ多様性（シャノン指数）の差はなかった。ベースライン時のPHQ-9スコアが高い参加者ほど、アシダミノコッカス、ムルドキエラ、ストレプトコッカス、パラバクテロイデス、クロストリダム・カルボキシジボランス、C. lavalense、ラクトバチルス・ペントウスの存在量が高かった。Syntrophomonas、Clostriduim ultuneense、Desulfotomaculum ruminis、Odoribacter、Butyrivibrio crossotus、Paenibacillus polymyxa、Bifidobacterium psoedolongum、Eubacterium、Alkaliphilus peptidifermentans、Parasporobacterium、Roseburia（hominis、intestinalis）は減少した。1年後の追跡では、PHQ-9スコアが高いほど、プレボテラ、リケネラ・ミクロフサス、クレブシエラ、ビブロ、エンテロバクター、シゲラ・ソンネイ、シトロバクターが多かった。Lachnospiraceae、Paramaledivibacter caminithermalis、Syntrophomonas zhenderi、Sedimentibacter、Closrtidia、Bifidobacterium（cuniculi、boum、pseudocatenulatum、pseudolongum、gallicum、tsurumiense、pullorum）、Leprotrichia hofstadiiは低値であった。 マイクロバイオーム由来のビタミンB1およびB7代謝経路が低下すると、PHQ-9スコアが低下する傾向が認められた。ビタミンB1摂取量および葉酸代謝とPHQ9との間には正の相関がみられた。ビタミンEの摂取とPHQ9の間には負の相関があった。
    (Li et al., 2022) 抑うつエピソードを有する双極性うつ病（BD）（平均年齢（歳）： BD 24歳、健常対照21歳）

  • n = 109 BD, n = 40 健常対照 M/I HAMDおよびMADRSで評価した抑うつ症状の重症度。HAMDスコア14以上を現在の抑うつ症状の有無と定義した。 ホールゲノムシークエンス メタボローム解析
    R - ビタミンB9およびB2を合成する微生物叢の相対的存在量は、BP患者よりも健常対照群で高い。BP患者では、Streptococcaceae、Fusobacteriaceae、Tissierellaceae、Bacteroidaceae、Actinomycetaceaeの種が豊富であった。BD患者では、アッケマンソウ科、エルシニア科、腸内細菌科、アシダミンコッカス科、ユウバクテリウム科、ルミノコッカス科、モルガネル科、フラボバクテリウム科の存在量が少なかった。 ビタミンB9、B5、B2およびビタミンB6の異化産物は症状の重篤度と負の相関を示した。ビタミンB6は症状の重症度と正の相関があった。
    (Reininghaus et al., 2020) MDD患者（平均年齢：ビタミンB7とプロバイオティクス治療群43歳、ビタミンB7治療群40歳）。

28日間ビタミンB7を1日1回補充

N= 82（2群：ビタミンB7治療群、ビタミンB7とプロバイオティクス治療群）
プロバイオティクス群26名、プラセボ群27名、計53名の便サンプルを採取 M/I HAMD、BDI-II、SCL-90（Symptom Checklist-90-Revised）で評価した抑うつ症状の重症度。現在のICD 10 F3診断のみ研究対象とした。 16S rRNA（V3-V4）、B. bifidum W23、B. lactis W51、B. lactis W52、L. acidophilus W22、L. casei W56、L. paracasei W20、L. plantarum W62、L. salivarius W24およびL. lactis W19を含む「OMNi-BiOTiC®ストレスリペア」によるプロバイオティクス治療。 125mgのD-ビオチン（ビタミンB7）を両群に投与。
R 両群間に差はなかった。両群とも抑うつ症状を軽減。 治療群間および治療時点間でα多様性に変化なし。プロバイオティクスの投与によりRuminococcus gauvreauiiとCoprococcusが増加。 ビタミンB7、B6、B3、B1代謝およびビタミンB5とCoA生合成の経路は、プロバイオティクス投与群で濃縮されることが示された。
(Feher et al., 2014) 不安と抑うつ症状を併発した眼球感覚異常と知覚過敏の患者（平均年齢：ビタミンとプロバイオティクス治療45歳、ビタミン治療46歳）。

8週間の介入、1日3回

  • n=60（各群20名：健常対照群、ビタミンおよびプロバイオティクス治療群、ビタミン治療群） M/I Hospital anxiety and depression scale-based Questionnaireで評価した抑うつ症状の重症度。 プロバイオティクス投与群： 乳酸菌（1.25x109 CFU）とビフィズス菌（1.35109 CFU）、ビタミンA（0.15 mg）、ビタミンD（1. 08mcg）、EPA（44mg）、DEA（58mg）脂肪酸、ビタミンB1（チアミン0.5mg）、B3（ナイアシン5mg）、B6（ピリドキシン0.5mg）、B9（葉酸0.075mg）、B12（シアノコバラミン0.5mcg）。 マイクロバイオーム参照；ビタミン投与群：細菌溶解物、ビタミンA、ビタミンDを除き、同じ治療を受けた。
    プロバイオティクスとビタミンの混合物は抑うつ症状を低下させたが、ビタミンのみでは抑うつ症状は低下しなかった。 - -
    (Romijn et al., 2017) MDD患者（平均年齢（歳）：プラセボ群35歳、プロバイオティクス群36歳）。

8週間の介入

N=79 （プラセボ群、プロバイオティクス群） M/I MADRSによる抑うつ症状の重症度評価。QIDS-SR≧11またはDASS-42≧14でMDDと診断され、試験に組み入れられた。 Lactobacillus helveticusとBifidobacterium longumを含むプロバイオティクス。 -
R プラセボ群とプロバイオティクス群に差はなかった。両群とも抑うつ症状を軽減 プラセボとプロバイオティクスで差なし ビタミンDレベルは治療に中程度の影響を及ぼす；ビタミンDが多いほど、プロバイオティクス治療下での改善が良い。
(Ciocanら、2021） MDD患者（平均年齢（歳）： MDD 42歳、健常対照42歳）

3ヵ月抗うつ薬治療

  • n = 112健常対照、n = 56 MDD患者（ベンラファキシン（n = 25）、シタロプラム（n = 19）、エスシタロプラム（n = 12） ）。 M/I型MDDはDSM-IVに従って診断された。治療反応： > 3ヵ月後のHDRSが50％以上減少 16S rDNAメタボローム解析
    MDD患者の57％が3ヵ月間の治療に反応し、血中のFusobacteria, Saccharibacteria, Actinomyces, Flavobacterium, Enterococcus, Neisseria, Tepidimonas, Aggregatibacter, Curvibacter, Fusobacteriumの相対DNA量が低かった。一方、MDD患者ではKocuria、Chryseobacterium、Parvimonas、Janthinobacteriumが濃縮されていた。治療反応性は、投薬開始前にファーミキューテス属が多く、ボセア属、テトラスファエラが少ないことと関連していた。 治療反応者は血中レチノール濃度が低く、非反応者はリボフラビン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド濃度が低かった。
    (Zhaoら、2022）MDD患者、薬物療法未経験者（平均年齢（歳）： MDD患者30人、健常対照31人）

  • n=24人のMDD患者、n=26人の健常対照 DSM-5の基準に従ってMDDと診断。抑うつ症状の重症度はHAMD、IDS-SR、QIDS-SRで評価。 全ゲノム配列決定 血液中のメタボローム解析
    R - HCとMDDの間で94菌種の存在量に差。健常対照群で最も多い10種： Veillonella、Paraprevotella sylaniphila、Bacteroides finegoldii、Mairvinbryatia formatexigens、Massilioclostridium coli、Acetobacter、Facalitalea vylindroides、Prevotella melaninogenicea、Megasphaera sp Bacteroides。MDD患者で最も多い10種： Clostirdium sp SS2 1、Deltaproteonacteria bacta g fil、Ruminococcus sp CAG 108、Collinsella tanakaei、Ruminococcus bromii、Leuconostoc mesenteroides、Collinsella intestinalis、Bifidobacterium longum、Streptococcus、Eubacterium sp CAG 202。 血中ニコチンアミドは、対照と比較してMDD患者で最も増加した代謝物の一つであり、代謝経路の変化を示した。血中ビタミンAはMDD患者で増加した。両ビタミンとも消化吸収に変化がみられた。相関： ビタミンAおよびビタミンB2は、ルミノコッカス属およびビフィズス菌種により多く含まれていた。ラクトコッカス、ストレプトコッカス、ラクトバチルス、エンテロコッカス、およびバチルス菌（一部を除く）にも正の相関が示された。一方、Clostridia、Streptococcus pyogenes、Faecalitalea、Bacillus flexus、Bacteroides、PrevotellaはビタミンB2の低下と関連していた。ビタミンAはルミノコッカス・トルクスとバクテロイデス・ピオゲネスが多いほど減少した。
    (Duan et al., 2022) 健康な男性（年齢をマッチさせたグループ、20～60歳）

N= 31人の健康な収監者、N=30人の健康な非収監者 M/I SDS 16S rRNAで評価した抑うつ症状の重症度 - R SDSは閾値に達しなかった。
R SDSは臨床的に有意なうつ病の閾値に達しなかった。 受刑者ではα多様性が低下。受刑者ではPrevotallaの相対量が減少し、Bacteroidesの相対量が増加した。SDSはBacteroidetes、Anaerotruncus、Prevotellaと負の相関を示した。SDSはCoprobacillusと正の相関を示した。SDS症状の重症度（高 vs 低）はグループ内でPCAにより明確に分離された。 ビタミン代謝に関与するマイクロバイオーム遺伝子の低発現
(Raygan et al., 2018) 2型糖尿病および冠動脈性心疾患を有する人々、（平均年齢（歳）：プラセボ67歳、ビタミンおよびプロバイオティクス治療72歳）

12週間の治療

  • n＝60（各群n＝30）M/I BDIで評価した抑うつ症状の重症度。 治療群には、Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus fermentumを等量含む合計8x19ˆ9 CFU/gのプロバイオティクスとビタミンDが投与された。
    プラセボ群と比較して、治療群では介入後のBDIスコアが低かった。 - 治療後のビタミンD濃度がプラセボと比較して高い。
    (P. Zhang et al., 2023) 抑うつエピソードを有する双極性うつ病(BD)（平均年齢(歳)： BD正常体重群23人、BD肥満群26人、健常対照群21人）

  • 肥満の有無にかかわらず、BD患者各群n=29、健常対照群n=31 DSM-IV基準に従ってM/I MDDと診断。MADRSおよびHAMD 16S rRNA（V3-V4）による抑うつ症状の重症度評価。
    R 健常対照群に比べ、BD患者ではMDRSおよびHAMD-24のスコアが高い 対照群に比べ、肥満患者ではα多様性が減少したが、正常体重の患者ではnutであった。AlcaligenesはHAMDと負の相関を示した。FinegoldiaはMADRSと負の相関、Collinsellaは正の相関。 肥満のBD患者のマイクロバイオームではビタミンや補酵素が増加していたが、正常体重のBD患者のマイクロバイオームではB6代謝が減少していた。
    注：系統的文献検索の結果、包含基準および除外基準を適用して収録した論文。略語 ベックうつ病目録（BDI）、双極性障害（BD）、CES-D（center for epidemiological studies-depression scale）、CFU（colony forming units）、DSM-IV（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th version）、DASS-42（Depression, Anxiety and Stress Scale）、HAMD（Hamilton depression scale）、 抑うつ症状自己報告目録（IDS-SR）、大うつ病性障害（MDD）、測定/介入（M/I）、患者健康調査票9（PHQ-9）、抑うつ症状簡易目録（QIDS-SR）、結果（R）、自己評価式抑うつ尺度（SDS）、Montgomery-Åsbergうつ病評価尺度（MADRS）。

3.2.1. 動物実験
げっ歯類モデルにおいて、アルコール（Jiangら、2020年）、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）（Songら、2019年）投与、または慢性予測不能軽度ストレス（CUMS）への曝露（Haoら、2021年；M. Zhangら、2023年）によって抑うつ行動が誘発された。これらの研究では、うつ症状を有する動物において、腸内細菌叢α多様性の低下と細菌分類群の存在量の変化が示された（Haoら、2021；Jiangら、2020；Songら、2019；M. Zhangら、2023）。ビタミンB3の投与は抑うつ症状を軽減し、対照群と同程度のマイクロバイオーム変化を誘導した。さらに、ビタミンB3を投与/投与しなかったマウスから健常マウスへのFMTでは、ビタミンB3投与マウスからのFMT後に抑うつ症状の軽減が認められた（Jiang et al.） 代謝物分析により、抗酸化作用を有する植物由来のフェノール酸（コニフェリルフェルラート）を投与すると、CUMS群と比較して、腸内細菌叢のビタミンB1、B6、C代謝が濃縮され、抑うつ症状が軽減することが明らかになった（Haoら、2021年）。ビタミンの消化・吸収の変化は、マウスにおける抑うつ行動の増加と関連しており、抗うつ薬治療によってほとんど回復した（M. Zhangら、2023年）。さらに、ビタミンC代謝経路はACTH投与によって影響を受け、ビタミンCとAkkermansiaの正の相関、Ruminococcusの負の相関が報告された（Songら、2019）。これらの研究は、抑うつ行動はビタミン代謝障害に関連する腸内細菌叢の変化とともに進行することを示している。さらに、ビタミンの供給や微生物によるビタミン代謝を改善することで、ネガティブな結果を緩和できることを示している。

3.2.2. ヒトでの研究
紹介した動物実験と同様に、ヒトを対象とした研究のうち4件は、MDD症状を呈する血中のビタミン摂取量とその存在量の増加との間に有益な関係があることを指摘している（Li et al. 対照的に、ビタミンの増加やビタミンと抑うつ症状との正の相関が報告されている（Li et al.、2022；Mayneris-Perxachs et al.、2022）。他の研究では、著者らはMDDの文脈における変化や相関についてしか報告しておらず（Ciocanら、2021；Mayneris-Perxachsら、2022；Zhaoら、2022）、研究結果の明確な解釈を困難にしている。さらに、例えばZhangら（2023）が正常なBP患者と過体重のBP患者でマイクロバイオームのビタミン代謝に異なる結果を示したように、ビタミン代謝に影響を与えうる補因子を考慮する必要がある。

さらに、ビタミンの摂取はマイクロバイオームの組成を変化させる。Maitiniyaziら（2022）は、ビタミンB2の摂取がカンピロバクテリオータおよびストレプトコッカスの存在量と負の相関を示し、カルダトリバクテリオータおよびルミノコッカスと正の相関を示すことを示した。ビタミンB3摂取量とレンサ球菌は負の相関を示し、ルミノコッカスとは正の相関を示した（Maitiniyazi et al.） さらに、血中ビタミンB3およびA濃度はビフィズス菌と正の相関を示し、ビフィズス菌はMDD患者において存在量の増加を示した（Zhao et al.、2022）。

ビタミン代謝に関与する微生物遺伝子は、対照群と比較してMDD患者では発現量が低かった（Duan et al.） B2、B5、B9合成酵素をコードする細菌は、健常対照群でBD患者より多く、B6産生微生物種はBD患者でより豊富であった（Li et al.） レンサ球菌はうつ病患者で増加しており（Li et al., 2022; Mayneris-Perxachs et al., 2022; Zhao et al., 2022）、ビタミンB3産生と負の相関がある（Maitiniyazi et al.） Liら（2022年）はさらに、血清サンプルの代謝物分散の約1/8と微生物分散の大部分が疾患状態によって説明できることを示すことで、マイクロバイオーム、うつ症状、ビタミンの利用可能性との関連を示した。まとめると、これらの研究は、MDDにおけるビタミン産生腸内細菌の重要性を強調している。

Ciocanら（2021年）は、抗うつ薬治療がバチルス菌の存在量を増加させ、それがうつ病の重症度と負の相関を示すことを示した。治療反応は3つの分類群（ファーミキューテス属、テトラシャエラ属、ボセア属）と関連しており、治療開始前の血中ビタミン代謝に依存していた。これらの結果は、プロバイオティクスなどによってMDD患者のビタミンとマイクロバイオームの状態を標的とすることが、すでに文献で示唆されているように、治療反応を高める機会を有することを示している（Almeida et al.）

3.2.3. うつ病治療におけるプロバイオティクスとビタミンの補充
このセクションには、MDDにおけるプロバイオティクス治療とビタミンを取り上げた4件のヒト研究が含まれている。2つの研究では、プロバイオティクスとビタミンの併用治療が抑うつ症状の重症度を低下させ（Feherら、2014；Rayganら、2018）、プロバイオティクスに起因することが示された（Feherら、2014）。一方、Reininghausら（2020）は、MDD症状軽減はプロバイオティクス治療とは無関係であり、症状軽減にはビタミンの摂取で十分であったと報告している（表4参照）。一方、ビタミンB5とCoAの生合成は、プロバイオティクス治療群のマイクロバイオームで濃縮されていることが示された（Reininghausら、2020）。Romijnらによるランダム化比較試験（2017年）では、プロバイオティクス群とプラセボ群の間に差は認められなかったが、血中ビタミンD濃度の上昇は、プロバイオティクス治療後の抑うつ症状の改善と有意に関連していた（Romijnら、2017年）。これらの初期研究は、MDD症状に対するビタミンまたはプロバイオティクスの結果がまちまちであることを示しているが、それでもなお、これらの介入効果の根底にある正確なメカニズムを理解する必要がある。

3.3. うつ病におけるビタミンとミトコンドリアの相互関係
以下のセクションでは、ミトコンドリア機能におけるビタミンの重要性を強調する、5つのげっ歯類と3つのヒトを対象とした研究を含む8つの論文を紹介する（表6と表7参照）。

表6. げっ歯類におけるうつ病、ミトコンドリア、ビタミン

著者 研究集団

介入時間

  • ミトコンドリア ビタミン
    (Oliveira et al., 2009) オスWistarラット(290-320g)

28日間

  • 各群n = 8-10（4群：コントロール、1000, 2500, 4500, 9000 IU/kg ビタミンA） M/I SPT, FST, TST 前頭皮質組織において、スーパーオキシドジスムターゼおよびカタラーゼ活性、脂質過酸化、タンパク質の酸化損傷、スーパーオキシド産生および呼吸鎖複合体活性を分光光度法で測定した。 1000、2500、4500、9000 IU/Kg/日のビタミンA補給
    R SPT、FST、TSTに変化はみられなかった。ビタミンA補給は、前頭前皮質において、脂質過酸化（4500および9000IU/kg/day）、タンパク質損傷（4500および9000IU/kg/day）、スーパーオキシド産生（2000、4500および9000IU/kg/day）、スーパーオキシドジスムターゼ活性（9000IU/kg/day）、複合体IおよびIII活性（4500および9000IU/kg/day）を増加させた。複合体IIとIV、カタラーゼ活性には変化がなかった。 -
    (C57Bl/6 雄性マウス（体重18-22g）。

21日間、菊花（Chr）、ナリンゲニン（Nar）およびアピゲニン（Api）、またはフルオキセチン

  • n＝48（6群：対照、コルチコステロン（20mg/kg）、コルチコステロン＋フルオキセチン（5mg/kg）、コルチコステロン＋Chr（3.33g/kg）、コルチコステロン＋Nar（100mg/kg）、コルチコステロン＋Api（20mg/kg） M/I コルチコステロン注射による抑うつ誘導。SPT 尿検体のメタボローム経路解析 メタボローム経路解析または尿検体
    R コルチコステロン投与後、SPTが低下した。菊花、ナリンゲニン、アピゲニン、 フルオキセチンはSPTを増加させた クエン酸サイクルの交代。 ニコチン酸およびニコチンアミド代謝の交代。ニコチン尿酸はコルチコステロンによって低下したが、菊花モリフォリウム、アピゲニン、フルオキセチンによって増加した。
    (Morettiら、2013）雌性スイスマウス（35～45g）

  • 拘束ストレスの1時間前にビタミンまたは水を注射

  • n = 32（4群： M/I 7時間拘束ストレス、FST、大脳皮質および海馬組織。グルタチオン濃度、グルタチオン還元酵素、グルタチオンペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ活性、脂質過酸化アスコルビン酸（1mg/kg）の光度測定。
    R マウスはストレス後により多くの無動性を示したが、アスコルビン酸とフルオキセチンの投与により、ストレッサー後の無動性が減少した。 大脳皮質および海馬では、ストレス負荷後に脂質過酸化およびスーパーオキシドジスムターゼ活性の上昇が認められた。ビタミンCはこれらの増加を正常レベルまで回復させた。グルタチオンレベルはストレッサーやビタミンの影響を受けなかった。ビタミンCはストレスのないマウスでは変化を示さなかった。大脳皮質では、ストレス負荷後にグルタチオンレダクターゼとグルタチオンペルオキシダーゼの増加がみられたが、ビタミンCの投与により正常レベルまで減少した。 -
    (Tagliari et al., 2010) オスWistarラット（60日齢）

40日間の慢性変動ストレス（ビタミンCを毎日投与した場合としなかった場合

  • n = 5-6匹/群（4群：コントロール、ストレス、ビタミン、ストレス+ビタミン） M/I FST 海馬および/または前頭前皮質組織におけるチトクロームCオキシダーゼおよび複合体II活性の分光光度法測定。 ビタミンE (40 mg/kg)、ビタミンC (100 mg/kg)
    R ストレスを受けたマウスは無動性が増加した。慢性的な変動ストレスでは、前頭前野と海馬のシトクロムCと複合体IV活性が低下し、前頭前野の複合体II活性が低下した。すべての影響はビタミンCとビタミンEの投与によって回復した。ピルビン酸キナーゼ活性に差は見られなかった。 -
    (Motafeghiら、2022）Wistarラット（年齢：生後1日目）

ストレス要因
60日目から14日間、ラットは毎日投薬治療を受けた。

  • n=80（8群：対照群、母体分離、母体分離、5-メチルテトラヒドロ葉酸（5MTHF）またはシタロプラム（20mg）またはエダラボンとミノサイクリン（1、20、50mg）またはシタロプラム＋エダラボンとミノサイクリンによる治療）出生後1日目から14日目の間にM/I母体分離。その後21日目まで母親の隣にいた。21日目からは母親から引き離した。28日目に35匹と60匹のラットに2時間の拘束ストレスと20分間の強制水泳ストレスを与えた。74日目にTST、SPT、FSTで測定。 活性酸素産生、ミトコンドリア膜電位 3 mg/kg 5-メチル-テトラヒドロ葉酸（5MTHF）（ビタミンB9）。
    R TSTおよびFSTにおいて、ストレス負荷群は対照群と比較してより長い不動性を示した。この無動性の増加は、5MTHFの補給により有意に低下した。
    ショ糖摂取量はストレス群で低下したが、5MTHFの補充により回復した。 活性酸素産生およびミトコンドリア膜電位は、5MTHF投与群に比べストレス群で低下した。ミトコンドリア機能およびGSHは、5MTHF投与群に比べストレス群で高かった。 -
    注：システマティックな文献検索結果に包含基準および除外基準を適用した後に含まれる論文。略： 強制水泳試験（FST）、測定/介入（M/I）、5-メチルテトラヒドロ葉酸（5MTHF）、結果（R）、ショ糖嗜好性試験（SPT）、尾懸垂試験（TST）。

表7. ヒトにおけるうつ病、ミトコンドリア、ビタミン

著者 研究集団

介入時間

  • うつ病 ミトコンドリア ビタミン
    (De la Fuente et al., 1998) 高齢女性（平均年齢（歳）： 72)

16週間、毎日ビタミン補給

  • n=30（3群：健常対照、MDD、冠動脈性心疾患）M/I DSM-III基準によりMDDと診断され、SCID-UP面接により抑うつ症状の重症度が評価された。 好中球のスーパーオキシド産生と血清中の過酸化脂質レベルを分光光度計で測定。 ビタミンC(1g)、ビタミンE(200mg)
    R MDD群は脂質過酸化とスーパーオキシド産生が最も高い。 ビタミンの補給により、すべての群で過酸化脂質レベルとスーパーオキシド産生が低下した。治療後のMDDはコントロールと同程度に高かった。 -
    (Zhengら、2016）MDD患者とHC（平均年齢（歳）： MDD 39歳、HC 40歳)

  • n = 100 (n = 50 MDD, n = 50 HC) DSM-IV基準によるM/I MDD診断。抑うつ症状の重症度はHAMDで評価。 PBMCのメタボローム解析。 PBMCのメタボローム解析。
    MDDではリンゴ酸、フマル酸、ソルビトール、リブロース-5-リン酸がHCに比べて低かった。 MDD患者のPBMCでは、HCと比較してビタミンEが少なかった。
    (Mocking et al., 2021) 再発性MDDと健常対照者（平均年齢（歳）： 女性MDD患者27歳、男性MDD患者25歳、HCは年齢と性別を一致させた)

  • n = 127人（4群：MDD女性n = 45人、男性n = 23人；健常女性n = 40人、健常男性n = 19人）DSM-IV基準によりM/I MDDと診断され、SCIDおよびHAMDにより抑うつ症状の重症度が評価された。 血漿中のメタボローム解析。 血漿中のメタボローム解析。
    R - MDD患者では、ミトコンドリア膜の複雑さ、バイオマス、脂肪酸酸化のマーカーであるアシルカルニチンおよびカルジオリピンの低下が認められた。 MDDでは対照群と比較してB2代謝が低下していた。男性ではビタミンA濃度が高く、これは再発までの期間の長さと関連していた。男性では健常対照群と比較してビタミンB1、B6、ビタミンE代謝物の減少がみられた。
    注）系統的文献検索の結果、包含基準および除外基準を適用して収録した論文。略語 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 3rd/ 4th version（DSM-II/IV）、Hamilton depression scale（HAMD）、大うつ病性障害（MDD）、測定/介入（M/I）、結果（R）、Structured Clinical Interview for Diagnostic（SCID）。

マウスにおいて、コルチコステロンを注射して抑うつ様行動を誘導したところ、尿サンプル中のクエン酸サイクル代謝産物およびビタミンB3代謝に変化が認められた（T. Liu et al.） ビタミンB9の活性型である5-メチルテトラヒドロ葉酸（5MTHF）は、シタロプラムを投与したラットに匹敵する抑うつ行動の減少をストレスラットで示した。さらに、5MTHFはシタロプラムと同様に、ラットの脳における活性酸素産生を減少させ、グルタチオン濃度を上昇させ、ミトコンドリア膜電位を低下させた（Motafeghiら、2022年）。オリベイラら（Oliveira et al., 2009）は、ラットにおけるビタミンA補給の効果を調べた結果、前頭前皮質脂質過酸化、タンパク質損傷、スーパーオキシド産生、スーパーオキシドジスムターゼ活性、複合体IおよびIII活性が増加したが、うつ様行動の増加は観察されなかった（Oliveira et al.） うつ様症状の増加を示すラットの慢性変動ストレス期間中にビタミンCとビタミンEを併用投与すると、脳内のシトクロムcと複合体II活性の低下が抑制されたが、ピルビン酸キナーゼ活性には影響がなかった（Tagliari et al.） ビタミンCの投与は、ストレスによって誘発されるマウスの脳の脂質過酸化の増加、細胞の酸化ストレス防御機構を逆転させ、FSTにおける抑うつ様行動を、ストレスを受けていないマウスと同程度まで減少させた（Moretti et al.）

De la Fuenteら(1998)は、MDDの女性においてスーパーオキシド産生と過酸化脂質レベルが著しく上昇したことを報告しているが、16週間のビタミンCとビタミンEの摂取により、健康な対照群で観察されたのと同じレベルまで低下した。ビタミンEだけでなく、PBMC中のいくつかのエネルギー代謝産物も、健常対照群と比較してMDD患者で減少していることが示された（Zheng et al.） Mockingら（2021年）は、男女ともにFAD+、ビタミンB2レベル、ミトコンドリアのバイオマスや複雑性のバイオマーカーが低下していることを報告している。血漿中ビタミンA濃度の低下とビタミンB1、B6、E代謝産物の低下に伴うMDD再発リスクの上昇が男性で観察されたが、女性では観察されなかった（Mockingら、2021）。

これらの結果は、MDDにおけるミトコンドリア機能に対するビタミンBおよびCやEのような抗酸化ビタミンの高い影響を肯定するものである。

3.4. 腸内細菌叢、ミトコンドリア、ビタミンの相互関係
4つの論文を含むこの最後のセクションは、マイクロバイオームとミトコンドリアの相互作用を要約しており、したがって、この関連性のメディエーターとしてのマイクロバイオームによって産生されるビタミンの可能性を強調している（表8および表9参照）。

表8. げっ歯類におけるミトコンドリア、マイクロバイオーム、ビタミン

著者 研究集団

介入時間

  • ミトコンドリア ビタミン
    (Wu et al., 2022) 雄性Sprague-Dawleyラット(4週齢)

  • プロバイオティクス処理とジクワット処理の併用または非併用

  • n = 60（各群10：生理食塩水±ジクワット（DQ）注射、プロバイオティクスBacillus amyloliquefaciens ±ジクワット（DQ）、Bacillus licheniformis ±ジクワット（DQ） M/I 16S rRNA配列決定、メタゲノム配列決定。
    Bacillus amyloliquefaciens SC06またはlicheniformis SC08を24日間補充。10°7 CFU /mlを経口投与。24日目にジクワット（酸化ストレス誘発剤）を投与。26日後に実験終了。 膜電位とミトコンドリア構造 パスウェイ解析
    Rスーパーオキシドジスムターゼは、酪酸菌、フェカリバクテリウム、アッケマンシアと正の相関があり、ビフィドバクテリウム、シゲラ菌の量と負の相関があった。MDAと酪酸菌の間には正の相関がみられ、ラクトコッカス、アッカーマンシア、エシェリヒア・シゲラとは負の相関がみられた。 プロバイオティクスの投与は、ジクワット投与後の酸化的損傷、シトクロムcの放出、活性酸素産生を減少させたが、無処置マウスには効果がなかった。ジクワット処理後のミトコンドリア膜電位低下はSC06によって回復した。抗酸化能とスーパーオキシドジスムターゼはジクワットにより低下した。SC06はスーパーオキシドジスムターゼ活性を増加させた。 SC06およびSC08処理はビタミンB7代謝およびユビキノン経路を減少させた。SC06はマイクロバイオームのB1、B2、B3、B6およびB9代謝を減少させた。
    (Geら、2022) C57BL/6マウス、妊娠中のB12供給の有無による雌マウスのパブ

  • 妊娠中のマウスは、21日間B12を省略または補充した。さらに、出生後1,5,8週間、瘢痕形成までB12を添加または非添加。

  • n = 3-5/群、解析により異なる M/I 16S rRNA (V4-V5) 遺伝子発現、メタボロミクス、タツノオトシゴ B12 (離乳後400ng/週2回、離乳前40ng/週2回)
    R B12欠乏は8週齢のマウスのマイクロバイオームの複雑性を損なった。B12を補充したマウスの回腸、盲腸および結腸では、B12欠乏マウスと比較して、Turicibacter属、Lactobacillus属、Bacterioides属が増加し、Allobaculum属が減少した。大腸ではLachnospiraceaeが減少し、盲腸ではCoprococcusが減少した。 ビタミンB12欠乏マウスではOXPHOS関連遺伝子が増加した。クエン酸酸サイクル、β-酸化中間体および他のビタミンB群の減少。シーホース分析により、ビタミンB12欠乏は基礎呼吸の低下につながることが示された。 -
    (Kimら、2023）雄性C57BL/6マウス（年齢：6週齢）

35日

  • n = 49（コントロール10匹、各実験群13匹）; CT26-誘導がん悪液質（CC）、CC+β-カロテン（0.5mg/kg体重）、CC+β-カロテン（2mg/kg体重）、M/I 16S rRNA（V4） 脂肪細胞におけるタツノオトシゴを介した細胞外酸性化率と酸素消費率。培養皮下脂肪細胞における乳酸、グルコースおよびATP濃度。肝臓および皮下脂肪mRNA発現。 β-カロテン補給
    Rα多様性はβ-カロテン補給により低下した。β-ダイバーシティはCC群で低下し、β-カロテンによりコントロールと同程度の値に回復した。CC群は対照群と比較して、ラクトバチルス属、ユウバクテリウム・コプロスタノリゲネス属、インテスチニモナス属、エンテロラブドス属、クロストリジア・バジンBB60属、ツリシバクター属が低値であったが、ブラウチア属は高値であった。β-カロテンは、Eubacterium Coprostanoligenes群、Intestinimonas群、Clostridia vadinBB60群およびTuricibacterを回復させ、コントロールと同等にした。 腫瘍マウスの褐色脂肪組織（Ucp1、Pdk4）のmRNAの上昇は、β-カロテン投与により回復した。CT26投与前脂肪細胞では、コントロールと比較して、基礎呼吸とプロトンリークが低く、予備呼吸能力が高かった。プロトンリークと基礎呼吸は1μMのβ-カロテン補充により回復した。β-カロテン濃度が20μMを超えると、結腸がん細胞の酸素消費速度が低下した。 -
    注：系統的文献検索の結果、包含基準および除外基準を適用して収録した論文。略語：アデノシン三リン酸（ATP）、がん悪液質（CC）、コロニー形成単位（CFU）、ジクワット（DQ）、測定/介入（M/I）、酸化的リン酸化（OXPHOS）、活性酸素種（ROS）、結果（R）。

表9. ヒトにおけるミトコンドリア、マイクロバイオーム、ビタミン

著者 研究集団

介入時間

  • ミトコンドリア ビタミン
    (Chang et al., 2019) 健常人ドナーからのPBMC分離、一般公開されているクローン病におけるマイクロバイオームのデータセット

  • n = 2 健常人ドナー M/I National Center for Biotechnology Informationから公的に入手可能なデータセット PBMCのシーホース（クローン病データベースから同定された異なる代謝産物を用いてTh17極性化条件下で2週間培養） ビタミンC（100μM）
    R - シュードモナスは2,5-ジケト-グルコン酸経路でビタミンCを生産できる。Erwinia、Serratia、Roseomonas YersiniaおよびいくつかのAzorhizophilus菌もこの経路を実行する遺伝子を持っている。 ビタミンCは活性化したTh17細胞を減少させ、サイトカイン産生を半分以上に抑制する。IL-10産生細胞は減少しなかった。
    注：システマティックな文献検索結果に包含基準および除外基準を適用して収録した論文。略語：測定/介入（M/I）、末梢血単核球（PBMC）、結果（R）。

B12欠乏マウスモデルを用いて、Geら（2022）は、ミトコンドリアの基礎呼吸、マイクロバイオームの複雑さ、OXPHOSに関与する遺伝子の発現、クエン酸サイクルの代謝産物、β酸化、その他のビタミンB群が、B12を投与されたマウスと比較して減少し、細菌の存在量が変化したことを示した（詳細情報は表8を参照）。癌性悪液質モデルマウスでは、ビタミンA前駆体であるβ-カロチンの投与により、脂肪細胞前ミトコンドリアの基礎呼吸、プロトンリーク、予備呼吸能力、微生物のα多様性、β多様性、特定細菌の存在量の変化がコントロールと同程度まで回復した（Kimら、2023年）。バチルス菌の補充は、除草剤ジクワットによる酸化ストレスからラットを守り、ミトコンドリア膜電位を回復させた。試験菌株は腸内細菌叢のビタミンB代謝を低下させた。スーパーオキシドジスムターゼとアッカーマンシアの正の相関が示され、ラクトコッカスやアッカーマンシアが多いほど酸化ストレスが軽減された（Wuら、2022年）。いくつかの細菌はビタミンCの脱ノボ合成の可能性があり、ヒトではビタミンCは活性化T細胞のミトコンドリア呼吸を減衰させるが、安静時T細胞には影響を与えないことが示されている（Chang et al.、2019）（詳細は表9参照）。

これらの研究結果を総合すると、腸内細菌とビタミンの間には双方向のつながりがあり、互いに影響し合い、ミトコンドリア活性に影響を与えていることがわかる。

  1. 考察
    まとめると、マイクロバイオームとミトコンドリアの相互作用、およびビタミン産生が介在している可能性のあるプロバイオティクス治療によるうつ症状の重症度に対するポジティブな効果について、かなりのエビデンスがある。残念ながら、我々の知る限り、1つの研究で4つのトピック（ミトコンドリア、マイクロバイオーム、ビタミン、うつ病）すべてを扱った論文はない。このことは、ミトコンドリアとマイクロバイオーム間のビタミンの相互作用が誤解される危険性をはらんでいるかもしれない。とはいえ、個々のトピックの根底にある関連性を検討することで、このシステマティックレビューは、うつ病の文脈におけるマイクロバイオームとミトコンドリアの関連を媒介するビタミンの役割について、強い示唆を示すことができる。したがって、エビデンスに基づく仮説を検証してこの研究ギャップを解決し、知識を向上させ、現在利用可能な治療法の治療成功を高めるための支持療法コンセプトを開発すべきである。ビタミンが抑うつ症状や治療の成功を改善する可能性があることはすでに示されている。

4.1. うつ病と治療成功におけるビタミンB群の効果
うつ病患者における治療の成功は、ビタミンB9レベルによって予測され（Fava et al.、1997）、ビタミンB9の産生が可能なファーミキューテス（Firmicutes）（Ciocan et al.、2021）と関連していた（Rudzki et al.、2021）。治療抵抗性患者ではビタミンB9とビタミンB12の低下が認められた（Coppen and Bolander-Gouaille、2005）。ビタミンB2とB3の代謝不全は薬物療法の成功を妨げる(Ciocan et al., 2021)。ほとんどのビタミンB複合体は、健常対照者と比較してうつ病患者で低いことが判明した（Li et al., 2022; Maitiniyazi et al.） さらに、細菌によるビタミンの生産やビタミンの摂取と抑うつ症状との間には負の関連がある（Liら、2022；Mayneris-Perxachsら、2022；Reininghausら、2020）。プラセボや抗うつ薬との併用と比較したB9およびB12サプリメントの治療効果に関するデータは非常に一貫していないが、長期的な使用は短期的な使用と比較してより効率的である可能性がある（総説：Almeidaら、2015；Markunら、2021を参照）。MDDに対するビタミンのポジティブな効果とは対照的に、うつ病患者におけるビタミンB2（Zhao et al. メタ分析の結果では、ビタミン補充のみでは抗うつ効果はないか、小さな効果しか示さないことが示されている（Vellekkatt and Menon, 2019; Young et al.）

4.2. うつ病と治療成功におけるビタミンAの効果
ビタミンAもまた、批判的に考慮すべきビタミンである。高濃度のビタミンAは気分（Zhaoら、2022）、活性酸素産生、酸化ストレス（Oliveiraら、2009）に悪影響を及ぼすが、低濃度のビタミンAは治療反応に有益である（Ciocanら、2021）。ビタミンAはHPA軸を活性化し、抑うつ症状を誘発することがすでに示されているが、一方でビタミンA拮抗薬はマウスの症状発現を抑制する。一方では、ビタミンAは神経伝達物質受容体、分解酵素、再取り込みトランスポーターの遺伝子発現を変化させることにより、複数の神経伝達物質に影響を及ぼす（総説：Hu et al.） 一方、低レベルのビタミンAは再発のリスクを減少させるが、これは男性にのみ認められた（Mocking et al.、2021）。ビタミンAは、ヒトでは慢性炎症時の抑うつ症状を軽減し（Bitarafanら、2016）、マウスでは変化したミトコンドリア機能を回復させた（Kimら、2023）。この違いは、微生物量によって説明できるかもしれない。例えば、ビフィズス菌はビタミンAを活性型に変えることができることが示されている（Wooら、2021年）。Maitiniyaziら（2022）は、MDD患者ではビフィズス菌の存在量が少ないことを報告し、ビタミンAの摂取量が多いほど抑うつスコアが低いことを示した。対照的にZhaoら（2022）は、高いビフィズス菌量と高いビタミンAレベルとの相関を報告しており、両者ともMDD患者で増加している。

4.3. うつ病と治療成功におけるビタミンC、D、Eの効果
ビタミンCとビタミンEに関する研究では、スーパーオキシド産生と脂質過酸化に対するビタミンCとビタミンEの効果を強調している(De la Fuente et al., 1998; Moretti et al., 2013; Tagliari et al., 2010)。両ビタミンはマイクロバイオームによって産生されうる（Changら、2019）。ビタミンC（Rheeら、2020；Songら、2019）とビタミンE（Mayneris-Perxachsら、2022）のうつ病重症度に対する負の相関が報告されているが、ビタミンレベルの上昇とミトコンドリア呼吸の改善との関連を考慮すれば、このような結果は驚くべきことではない（詳細は4.4参照）。ビタミンDとビタミンEの補給については、結果の大半が、治療によるポジティブな効果（Cassebら、2019；Leeら、2022）と細菌の存在量の変化（Choiら、2020；Phamら、2021；Waterhouseら、2019）を指摘している。

これらを総合すると、ビタミンと腸内細菌の両方が（精神的）健康と治療の成功に影響を及ぼす可能性があるため、特にMDDにおけるミトコンドリアのエネルギー産生との関連において、腸内細菌とそのビタミン代謝により細心の注意を払う必要がある。

4.4. うつ病におけるマイクロバイオームとビタミンによるミトコンドリア機能の調節
うつ病におけるミトコンドリアのエネルギー産生障害は、血液免疫細胞、血小板、筋肉細胞ですでに示されていた（Gardner, 2003; Karabatsiakis et al.） 最新の研究では、ミトコンドリア機能に対する腸内細菌叢とその代謝産物の調節的影響が指摘されている。ここで紹介する文献は、うつ病患者から健康なげっ歯類へのFMTが、脳のミトコンドリアタンパク質の発現に影響を与え、腸のミトコンドリア形態が変化することを示している（Liu et al.） Lukićら（2019）は、ルミノコッカス・フラベファシエンスがミトコンドリア呼吸複合体のタンパク質間相互作用の変化に関連し、一方で薬理学的抗うつ薬治療の効果を消失させることを示した。対照的に、プロバイオティクス治療は抑うつ症状を低下させ、治療前に高い活性酸素量を示した患者において活性酸素量の低下とともに進行した（Venturini et al.） スーパーオキシドジスムターゼとアッカーマンシアの正の相関が示され（Wuら、2022年）、アッカーマンシアの存在量の低下はうつ病ですでに示されていた（Aatsinkiら、2020年；McGaugheyら、2019年）。フェカリバクテリウムはスーパーオキシドジスムターゼと正の相関があり（Wuら、2022年）、MDDでは減少すると考えられている（Liら、2022年；McGuinnessら、2022年）。

いくつかのげっ歯類の研究において、腸内細菌叢やビタミン量の変化が、脳のミトコンドリアの変化と関連していることが示されている（Liu et al.） 他の細胞はミトコンドリアに依存しない経路でエネルギーを産生できるため（Bolaños et al., 2010）、抑うつ行動の発現は、ビタミンの減少などによる全身的なエネルギー不足の結果かもしれない。ミトコンドリア機能におけるビタミンEとその微生物産生の重要性を裏付けるように（Wesselink et al., 2019）、ビタミンCとビタミンEの投与は、ラットの脳におけるストレス誘発性のチトクロームcと複合体II活性の低下を防ぐことが示された（Tagliari et al.） MDD患者では、ビタミンEとエネルギー代謝がPBMCにおいて減少した（Zheng et al., 2016）。さらに、ビタミンCは活性化T細胞におけるミトコンドリア呼吸を減弱させるが、安静時T細胞には影響を与えない（Chang et al.） うつ症状に対するビタミンC補給の有益な効果（Naylor and Smith, 1981）は、MDDの文脈におけるミトコンドリア機能に対するビタミンの重要性をさらに裏付けている。MDD患者では、FAD、ビタミンB2レベル、ミトコンドリアのバイオマスおよび複雑性に関するバイオマーカーの低下が観察された（Mockingら、2021年）。B12の欠乏は、マウスにおいてOXPHOS遺伝子の発現と基礎呼吸を低下させる（Geら、2022年）。ビタミンAは、ヒトにおける慢性炎症時の抑うつ症状を軽減し（Bitarafanら、2016）、マウスにおけるミトコンドリア機能の変化を回復させた（Kimら、2023）。それにもかかわらず、ビタミンAは、複合体IおよびIII活性の上昇（Oliveiraら、2009）とともに、活性酸素を産生し、タンパク質損傷および脂質過酸化を増加させる（Mazatら、2020）。このような矛盾した結果は、複合体ビタミンが調節するミトコンドリア間の相互関係を解明するための今後の研究を促すものである。

以上の文献を総合すると、腸内細菌叢と（微生物由来の）ビタミンはポジティブな効果を示すことから、うつ病の新たな治療法としてのプロバイオティクスの補充は、治療の成功率を高める可能性が高い。

4.5. うつ病治療のためのプロバイオティクスの補充
既存の文献によれば、プロバイオティクス治療にはビタミン産生能を有する細菌種が含まれることが多い（総説：R. T. Liu et al.） 本総説に含まれる研究（n＝5）では、ラクトバチルス・カゼイおよびビフィドバクテリウム・ビフィダム（Akkasheh et al.、2016；Raygan et al.、2018；Venturini et al.、2019）；ビフィドバクテリウム・ロンガム（Romijn et al、 2017; Venturini et al., 2019）；B. infantis（Venturini et al., 2019）；Lactobacillus plantarum（Reininghaus et al., 2020）、Lactobacillus acidophilus、L. reuteri、L. fermentum（Raygan et al., 2018）。これらの研究で使用された細菌株は、ビタミンB1、B2、B6、B9、B12の産生に関連している（Yoshii et al.） 反対に、Romijnら（2017）による研究では、ビフィドバクテリウム・ロンガム（B6とB12の産生が可能）が使用されていたにもかかわらず、プラセボと比較したプロバイオティクスのポジティブな効果を報告することはできなかった（Romijnら、2017；Yoshiiら、2019）。考えられる説明としては、ビフィドバクテリウム・ロンガムのプロバイオティクス使用は、MDD患者においてその存在量が高いことが報告されていることから（Zhao et al. したがって、MDDにおけるプロバイオティクスの補充による安全で効果的な治療をデザインするためには、さまざまな細菌とその役割についてよりよく理解することが必要である。

4.6. うつ病における腸内細菌によるビタミン産生の役割
プロバイオティクスの応用以外にも、有益な腸内細菌は健康促進効果に関連している。アッカーマンシアはビタミンCおよびB2、B5、B9合成と正の相関があり（Liら、2022；Songら、2019）、酸化ストレスからの保護効果を示した（Wuら、2022）。アッカーマンシアの存在量は、うつ病を発症したマウスでアッカーマンシアの存在量の増加が見られたにもかかわらず、うつ病症状と負の相関があると報告された（Aatsinkiら、2020；McGaugheyら、2019）。これは、うつ病症状を誘発するためにアルコールを補充する方法によるのかもしれない（Jiangら、2020）。レンサ球菌はうつ病患者で増加することが示され（Li et al., 2022; Mayneris-Perxachs et al., 2022; Zhao et al., 2022）、システマティックレビューの結果（McGuinness et al., 2022; Simpson et al., 2021）と同様に、ビタミンB3産生と負の相関がある（Maitiniyazi et al.） バクテロイデス（Bacteroides）については、研究結果は本総説の結果に対応して非常に不均一であり（McGuinnessら、2022年）、MDDでバクテロイデスが増加した2件の研究（Liら、2022年；Maitiniyaziら、2022年）と減少した2件の研究（Haoら、2021年；Zhaoら、2022年）が報告されている。Escherichia-Shigellaは日和見病原体として知られており、2つの研究ではうつ病患者においてその存在量が高く（Maitiniyaziら、2022；Rheeら、2020）、酸化ストレスマーカーと正の相関がみられた（Wuら、2022）。ルミノコッカスは、ビタミンCとは負の相関があるが（Rheeら、2020；Songら、2019）、ビタミンB2およびB3摂取とは正の相関があり（Maitiniyaziら、2022）、いくつかのビタミンBを産生することができる（Yoshiiら、2019）。全体的にルミノコッカスはMDD患者において低下すると予想されるが（Liら、2022；McGuinnessら、2022）、動物実験ではACTH注射後に高くなることが示され（Songら、2019）、R. bromiiはMDD患者において高かった（Zhaoら、2022）。これらの知見は、同じ科、同じ属の細菌であっても機能が異なる可能性があるため、異なる細菌種についてより深い知識を得ることの重要性を強調している。従って、属や種についてより詳しく調べることは、今後の研究にとって重要であろう。

4.7. うつ病におけるビタミンの恒常性に影響を及ぼす可能性のある因子
多様なビタミン代謝とメンタルヘルスにおけるその役割に関する知識が乏しいことを考慮し、うつ病患者におけるビタミンのホメオスタシスに関与する潜在的な影響因子を示した：

食事からのビタミン摂取量の低下（Nguyenら、2017；Prohanら、2014；Tolmunenら、2003）。

例えばビタミンB2、B5、B9について報告されているように、腸でのビタミン産生または吸収の低下（Li et al.）

腸内細菌によるビタミン消費の増加。したがって、マイクロバイオームにおけるビタミン代謝の増加は、ヒト細胞へのビタミン供給量に悪影響を及ぼす可能性がある。この仮説は、腸内細菌におけるビタミンB1、B2、B3、B6、B7、B9の代謝が低下し、ミトコンドリアに好影響を与えるという知見を説明するのに役立つかもしれない（Wu et al.）

例えば、正常体重の双極性うつ病患者と肥満の双極性うつ病患者との間で、微生物のビタミン代謝に違いが見られた（P. Zhangら、2023年）。

細菌に加えて、腸内には真菌、原虫、古細菌、ウイルスも棲息しており、バイオフィルムと呼ばれる複雑な生態系を形成している（Barko et al.） したがって、ビタミン産生に影響を及ぼす可能性のある相互干渉に関する知識を得るために、これらのバイオフィルムの異なるメンバー間のつながりを調べることは重要であろう。

ビタミン代謝の撹乱は、特定の代謝産物の蓄積をもたらす可能性がある。Liら（2022）により、ビタミンB6の高値が抑うつ症状と正の相関を示す一方、その異化産物が減少することが報告されている（Liら、2022）。

したがって、ここでレビューしたマイクロバイオーム、ビタミンおよびそれらの相互作用に関する論文は、うつ病患者における腸内細菌とビタミンの代謝産物をより正確に扱う必要性を説いている。うつ病におけるビタミンを介したミトコンドリアとマイクロバイオームの相互作用を調査する連携研究は、高い革新的価値を持つだろう。このような統合的アプローチは、治療反応を予測するための知識をもたらし、メンタルヘルス治療にビタミンやプロバイオティクスのサプリメントを適用することで治療の成功率を高めることができる。

  1. 結論
    発表された研究は、ミトコンドリアとうつ病に対する微生物叢に基づく介入の有益な効果を強調しており、この効果の調節因子としてビタミンが考えられる。我々の研究結果では、ビタミン、ミトコンドリア、マイクロバイオーム、うつ病という4つのトピックのすべてを単一の研究で扱うことはできなかったため、この系統的文献検索では、現在利用可能な知識を束ね、新たな研究を促すために研究ギャップを強調した。これらを総合すると、血中ビタミン濃度の上昇、あるいは腸内微生物によるビタミン産生量の増加によってうつ症状が改善し、ミトコンドリアのエネルギー産生が改善するというエビデンスが示されている。さらに、ビタミンCとビタミンEの抗酸化作用は、活性酸素の産生を防ぎ、ミトコンドリア機能とうつ病に対する活性酸素の悪影響を低下させる。ビタミンのうつ病への関与について明確な結論を出すためには、ビタミンの利用可能性におけるマイクロバイオームのビタミン代謝の関与と、マイクロバイオームとミトコンドリアの相互作用の間のビタミンの媒介特性についてのより詳細な調査が必要である。したがって、本総説の最終的な結論は、うつ病におけるマイクロバイオーム、ミトコンドリア、ビタミンの相互作用の研究が急務であることを強調することである。このような知見は、例えば、うつ病患者の治療成功率を向上させるために治療戦略にビタミンの補充を取り入れるなど、現在の治療アプローチを変革する可能性を秘めている。

利益相反宣言
著者らは、本研究の実施中、いかなる商業的または金銭的関係もないことを宣言する。利益相反はない。本研究は、公的、商業的、非営利的分野の助成機関から特定の助成を受けていない。

Suchithra Varadarajan：概念化、執筆-レビューおよび編集。Iris-Tatjana Kolassa: 構想立案、資金獲得、監修、執筆-校閲・編集。エレン・ビスレ 概念化、データキュレーション、方法論、視覚化、執筆（原案）、執筆（校閲・編集

非引用文献
Bryanら, 2002; De la Fuenteら, 1998; Gariballa and Forster, 2007; Gominak, 2016; Liuら, 2020; Zhangら, 2023.

利益相反宣言
☒ 著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる既知の競合的金銭的利益や個人的関係はないことを宣言する。

著者は[雑誌名]の編集委員/編集長/副編集長/ゲスト編集者であり、本論文の編集審査や掲載の決定には関与していない。

著者は、競合利益とみなされる可能性のある以下の金銭的利益／個人的関係を申告している：

データの入手
本論文に記載された研究にデータは使用されていない。

参考文献
Aatsinki et al.
Aatsinki A.-K., Keskitalo A., Laitinen V., Munukka E., Uusitupa H.-M., Lahti L., Kortesluoma S., Mustonen P., Rodrigues A.J., Coimbra B., Huovinen P., Karlsson H., Karlsson L.
母親の出生前の心理的苦痛と毛髪コルチゾールレベルは、生後2.5ヵ月の乳児の糞便微生物叢組成と関連する。
Psychoneuroendocrinology, 119 (2020), Article 104754, 10.1016/j.psyneuen.2020.104754
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
アギルマンら、2021年
アギルマンG.、ユーK.B.、シャオE.Y.
腸-脳軸を横断するシグナル伝達炎症
Science, 374 (2021), 1087-1092頁, 10.1126/science.abi6087
スコープで見るGoogle Scholar
Aguilar-Lópezら、2020年
アギラール-ロペスB.A.、モレノ-アルタミラノM.M.B.、ドックレルH.M.、デュシェンM.R.、サンチェス-ガルシアF.J.
ミトコンドリア： ミトコンドリア：概日リズム、代謝、マイクロバイオーム、免疫を調整する統合的ハブ
細胞・発生生物学のフロンティア, 8 (2020)
Google Scholar
アッカシェら、2016年
Akkasheh G., Kashani-Poor Z., Tajabadi-Ebrahimi M., Jafari P., Akbari H., Taghizadeh M., Memarzadeh M.R., Asemi Z., Esmaillzadeh A.
大うつ病性障害患者におけるプロバイオティクス投与に対する臨床的および代謝的反応： 無作為化二重盲検プラセボ対照試験
栄養学, 32 (2016), 315-320頁, 10.1016/j.nut.2015.09.003
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
アル・ファートゥシーら、2019年
アル-ファルトゥシーF.S.、アル-ベアマニH.K.、アル-ガラウィZ.S.、ユーシフA.H.
大うつ病性障害患者におけるいくつかの微量元素とビタミンの評価：症例対照研究
Biol Trace Elem Res, 189 (2019), pp.412-419, 10.1007/s12011-018-1507-7
Scopusで見るGoogle Scholar
アル・ハルビ, 2012
アル・ハルビ K.S.
治療抵抗性うつ病：治療傾向、課題、今後の方向性
患者嗜好とアドヒアランス, 6 (2012), pp.369-388, 10.2147/PPA.S29716
スコープで見るGoogle Scholar
アルメイダら、2015
アルメイダO.P.、フォードA.H.、フリッカーL.
うつ病に対する葉酸とビタミンB12の無作為化プラセボ対照試験の系統的レビューとメタ解析
International Psychogeriatrics, 27 (2015), pp.727-737, 10.1017/S10416215000046
スコープで見るGoogle Scholar
アルムガムら、2011
Arumugam M., Raes J., Pelletier E., Le Paslier D., Yamada T., Mende D.R., Fernandes G.R., Tap J., Bruls T., Batto J.-M., Bertalan M., Borruel N., Casellas F., Fernandez L., Gautier L., Hansen T., Hattori M., Hayashi T., Kleerebezem M., Kurokawa K., Leclerc M...、 Levenez F., Manichanh C., Nielsen H.B., Nielsen T., Pons N., Poulain J., Qin J., Sicheritz-Ponten T., Tims S., Torrents D., Ugarte E., Zoetendal E.G., Wang J., Guarner F., Pedersen O., de Vos W.M., Brunak S., Doré J., Weissenbach J., Ehrlich S.D., Bork P.
ヒト腸内細菌叢の腸型タイプ
Nature, 473 (2011), 174-180頁, 10.1038/nature09944
グーグル・スカラー
バルコら、2018
バルコ P.C.、マクマイケル M.A.、スワンソン K.S.、ウィリアムズ D.A.
消化管マイクロバイオーム： 総説
J Vet Intern Med, 32 (2018), pp.9-25, 10.1111/jvim.14875
スコープで見るGoogle Scholar
バクスター, 1989
バクスターL.R.
3種類のうつ病に共通する前頭前野グルコース代謝の低下
Arch Gen Psychiatry, 46 (1989), p. 243, 10.1001/archpsyc.1989.01810030049007
スコープで見るGoogle Scholar
ビタラファンら、2016
Bitarafan S., Saboor-Yaraghi A., Sahraian M.-A., Soltani D., Nafissi S., Togha M., Beladi Moghadam N., Roostaei T., Mohammadzadeh Honarvar N., Harirchian M.-H.
多発性硬化症患者の疲労と抑うつに対するビタミンA補給の効果： 二重盲検プラセボ対照臨床試験
Iran J Allergy Asthma Immunol, 15 (2016), pp.13-19
スコープで見るGoogle Scholar
ブラックら、2015
Black C.N., Bot M., Scheffer P.G., Cuijpers P., Penninx B.W.J.H.
うつ病は酸化ストレスの増加と関連するか？系統的レビューとメタアナリシス
精神神経内分泌学, 51 (2015), 164-175頁, 10.1016/j.psyneuen.2014.09.025
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
ボラーニョスら、2010
ボラーニョスJ.P.、アルメイダA.、モンカダS.
解糖：生体エネルギーか生存経路か？
Trends in Biochemical Sciences, 35 (2010), pp.145-149, 10.1016/j.tibs.2009.10.006
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholarで記事を見る
ブライアンら, 2002
ブライアンJ.、カルバレージE.、ヒューズD.
短期間の葉酸、ビタミンB-12またはビタミンB-6の補給は、様々な年齢の女性において、記憶能力にわずかに影響するが、気分には影響しない。
栄養ジャーナル, 132 (2002), pp.
PDFを見る記事を見るCrossRefを見るScopusGoogle Scholarで見る
カーとマッジーニ、2017
カーA.C.、マッジーニS.
ビタミンCと免疫機能
栄養素, 9 (2017), 記事E1211, 10.3390/nu9111211
グーグル・スカラー
カセブら、2019
カセブG.A.S.、カスターM.P.、ロドリゲスA.L.S.
うつ病と不安症の管理におけるビタミンDの潜在的役割
CNS Drugs, 33 (2019), pp.619-637, 10.1007/s40263-019-00640-4
Scopusで見るGoogle Scholar
チャンら、2019
Chang Y.-L.、Rossetti M.、Vlamakis H.、Casero D.、Sunga G.、Harre N.、Miller S.、Humphries R.、Stappenbeck T.、Simpson K.W.、Sartor R.B.、Wu G.、Lewis J.、Bushman F.、McGovern D.P.B.、Salzman N.、Borneman J.、Xavier R.、Huttenhower C.、Braun J.
クローン病関連微生物代謝産物のスクリーニングにより、活性化ヒトT細胞の新規代謝阻害物質としてアスコルビン酸塩が同定された。
Mucosal Immunol, 12 (2019), 457-467頁, 10.1038/s41385-018-0022-7
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
Choi et al.
Choi Y., Lee S., Kim S., Lee J., Ha J., Oh H., Lee Y., Kim Y., Yoon Y.
ビタミンE（α-トコフェロール）摂取は腸内細菌叢組成に影響する
International Journal of Food Sciences and Nutrition, 71 (2020), pp.221-225, 10.1080/09637486.2019.1639637
ScopusGoogle Scholarで見る
Ciocanら、2021年
Ciocan D., Cassard A.-M., Becquemont L., Verstuyft C., Voican C.S., El Asmar K., Colle R., David D., Trabado S., Feve B., Chanson P., Perlemuter G., Corruble E.
抗うつ薬治療前後の大うつ病の血中微生物叢とメタボロームシグネチャー：前向き症例対照研究
J Psychiatry Neurosci, 46 (2021), E358-E368頁, 10.1503/jpn.200159
スコープで見るGoogle Scholar
コペンおよびボランダー-グアイユ, 2005
コペンA.、ボランダー-グアイユC.
うつ病の治療：葉酸とビタミンB12を考慮すべき時期
J Psychopharmacol, 19 (2005), pp.59-65, 10.1177/0269881105048899
スコープで見るGoogle Scholar
デ・ラ・フエンテら、1998年
De la Fuente M., Ferrández M.D., Burgos M.S., Soler A., Prieto A., Miquel J.
高齢女性の免疫機能はビタミンCとEの摂取によって改善される。
J. Physiol. Pharmacol., 76 (1998), 373-380頁, 10.1139/y98-038
スコープで見るGoogle Scholar
ディナンとクライアン, 2017
ディナン T.G., クライアン J.F.
腸の本能：脳の発達、老化、神経変性の重要な制御因子としての微生物叢： 生涯にわたる微生物叢-腸-脳軸
J Physiol, 595 (2017), 489-503頁, 10.1113/JP273106
スコープで見るGoogle Scholar
Duanら、2022年
Duan Y., Wu X., Yang Yanan, Gu L., Liu L., Yang Yunfeng, Zhou J., Wu C., Jin F.
新鮮な受刑者における腸内細菌構造と神経伝達物質代謝の顕著な変化から、腸内細菌叢と精神衛生との密接な関係が明らかになった： 症例対照研究
Int J Clin Health Psychol, 22 (2022), Article 100323, 10.1016/j.ijchp.2022.100323
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholarで記事を見る
ファバほか、1997年
Fava M., Borus J.S., Alpert J.E., Nierenberg A.A., Rosenbaum J.F., Bottiglieri T.
大うつ病性障害における葉酸、ビタミンB12およびホモシステイン
Am J Psychiatry, 154 (1997), 426-428頁, 10.1176/ajp.154.3.426
スコープで見るGoogle Scholar
フェーハーら、2014
Feher J., Pinter E., Kovács I., Helyes Z., Kemény A., Markovics A., Plateroti R., Librando A., Cruciani F.
過敏性眼症候群： 神経免疫メカニズムと選択栄養素の利点
眼表面、12（2014）、134-145頁、10.1016/j.jtos.2013.09.002
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
フィラトヴァら、2021年
フィラトワE.V.、シャドリーナM.I.、スロミンスキーP.A.
大うつ病： 一つの脳、一つの疾患、絡み合った一つのプロセス
Cells, 10 (2021), p. 1283, 10.3390/cells10061283
スコープで見るGoogle Scholar
ガードナー, 2003
ガードナー A.
選択された大うつ病性障害患者におけるミトコンドリア機能の変化と性格特性との相関
Journal of Affective Disorders, 76 (2003), pp.55-68, 10.1016/S0165-0327(02)00067-8
PDFを見る記事を見るScopusGoogle Scholarで見る
ガリバラとフォースター, 2007
ガリバラS.、フォースターS.
高齢者における抑うつ症状に対する栄養補助食品の効果： 無作為二重盲検プラセボ対照試験
臨床栄養学、26（2007）、545〜551頁、10.1016/j.clnu.2007.06.007
PDFを見る記事を見るScopusGoogle Scholarで見る
葛ら、2022年
Ge Y., Zadeh M., Mohamadzadeh M.
ビタミンB12はマウスの回腸上皮細胞と微生物叢の機能を調整し、サルモネラ菌感染に抵抗する。
Journal of Experimental Medicine, 219 (2022), Article e20220057, 10.1084/jem.20220057
スコープで見るGoogle Scholar
グライヒマンとマトソン、2011年
グライヒマンM.、マットソンM.P.
神経カルシウムのホメオスタシスと調節障害
抗酸化物質と酸化還元シグナル, 14 (2011), 1261-1273頁, 10.1089/ars.2010.3386
スコープで見るGoogle Scholar
ゴミナック, 2016
ゴミナック S.C.
ビタミンD欠乏は腸内細菌叢を変化させ、腸内でのビタミンB産生を減少させる。その結果、パントテン酸の不足が免疫系に悪影響を及ぼし、アテローム性動脈硬化症や自己免疫に関連する「炎症性」状態を作り出す
医学仮説』94号（2016年）、103-107頁、10.1016/j.mehy.2016.07.007
PDFを見る記事を見るScopusGoogle Scholarで見る
グリムとエッカート、2017年
グリムA.、エッカートA.
脳の老化と神経変性：ミトコンドリアの観点から
J. Neurochem., 143 (2017), pp. 418-431, 10.1111/jnc.14037
スコープで見るGoogle Scholar
Haapakoski et al.
Haapakoski R., Mathieu J., Ebmeier K.P., Alenius H., Kivimäki M.
大うつ病性障害患者におけるインターロイキン6および1β、腫瘍壊死因子α、C反応性タンパク質の累積メタアナリシス
脳・行動・免疫, 49 (2015), pp.206-215, 10.1016/j.bbi.2015.06.001
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
ハオら、2021年
Hao W.-Z.、Ma Q.-Y.、Tao G.、Huang J.-Q.、Chen J.-X.
コニフェリルフェルレートの経口摂取は、腸内細菌叢と微生物代謝の再構築を介してマウスのうつ病症状を減弱させた。
Food Funct, 12 (2021), 12550-12564頁, 10.1039/d1fo02655k
スコープで見るGoogle Scholar
ヒル, 1997
ヒル M.J.
腸内細菌叢と内因性ビタミン合成
Eur J Cancer Prev, 6 (Suppl 1) (1997), pp. S43-S45, 10.1097/00008469-199703001-00009
スコープで見るGoogle Scholar
Hoangら, 2011
Hoang M.T.、DeFina L.F.、Willis B.L.、Leonard D.S.、Weiner M.F.、Brown E.S.
健康な成人の大規模サンプルにおける低血清25-ヒドロキシビタミンDとうつ病との関連： クーパーセンター縦断的研究
メイヨークリニック紀要, 86 (2011), pp.1050-1055, 10.4065/mcp.2011.0208
PDFを見る記事を見るScopusGoogle Scholarで見る
Hooijmansら、2014年
Hooijmans C.R.、Rovers M.M.、Vries R.B. de、Leenaars M.、Ritskes-Hoitinga M.、Langendam M.W.
動物実験のためのSYRCLEのバイアスリスクツール
BMC Medical Research Methodology, 14 (2014), p. 43, 10.1186/1471-2288-14-43
スコープで見るGoogle Scholar
胡ら、2020年
Hu P., van Dam A.-M., Wang Y., Lucassen P.J., Zhou J.-N.
レチノイン酸とうつ病性障害： エビデンスと神経生物学的メカニズムの可能性
Neurosci Biobehav Rev, 112 (2020), 376-391頁, 10.1016/j.neubiorev.2020.02.013
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholarで記事を見る
インセルとワン, 2009
Insel T.R.、Wang P.S.
STAR*D試験：より良い治療の必要性を明らかにする
Psychiatr Serv, 60 (2009), pp.1466-1467, 10.1176/ps.2009.60.11.1466
スコープで見るGoogle Scholar
江ら、2020年
Jiang Y., Liu Y., Gao M., Xue M., Wang Z., Liang H.
ニコチンアミドリボシドは、ミクログリアの活性化とBDNF発現に関連する腸内細菌叢を変化させることにより、C57BL/6Jマウスのアルコール誘発うつ様行動を緩和する。
Food Funct, 11 (2020), 378-391頁, 10.1039/C9FO01780A
スコープで見るGoogle Scholar
ヒメネス-フェルナンデスら、2022年
ヒメネス-フェルナンデスS.、グルペギM.、ガロテ-ロハスD.、グティエレス-ロハスL.、カレテロM.D.、コレルC.U.
単極性うつ病または双極性うつ病の成人患者と健常対照者における酸化ストレスパラメータと抗酸化物質： 系統的レビューとメタアナリシス
J Affect Disord, 314 (2022), 211-221頁, 10.1016/j.jad.2022.07.015
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholarで記事を見る
カラバティアキスら、2014年
カラバツィアキスA.、ベックC.、サリナス-マンリケJ.、コラッサS.、カルツィアE.、ディートリッヒD.E.、コラッサI.-T.
末梢血単核球におけるミトコンドリア呼吸は、うつ病の下位症状および大うつ病の重症度と相関する
Transl Psychiatry, 4 (2014), p. e397, 10.1038/tp.2014.44
e397
スコープで見るGoogle Scholar
キムら、2023
キム・イェリン、ジョン・S.、パク・G.、シン・H.、ホ・S.C.、キム・ユリ
β-カロテンは、脂肪組織代謝および腸内細菌叢の調節異常を制御することにより、がん悪液質を抑制する。
Journal of Nutritional Biochemistry, 114 (2023), Article 109248, 10.1016/j.jnutbio.2022.109248
PDFを見る記事を見るScopusGoogle Scholarで見る
リーら、2022年
リーA.R.Y.B.、タリクA.、ラウG.、トックN.W.K.、タムW.W.S.、ホーC.S.H.
ビタミンE、α-トコフェロール、およびうつ病と不安に対するその効果： 系統的レビューとメタ分析
栄養素, 14 (2022), p. 656, 10.3390/nu14030656
スコープで見るGoogle Scholar
李ら、2022年
Li Z., Lai J., Zhang P., Ding J., Jiang J., Liu C., Huang H., Zhen H., Xi C., Sun Y., Wu L., Wang L., Gao X., Li Y., Fu Y., Jie Z., Li S., Zhang D、 陳Y.、朱Y.、呂S.、呂J.、王D.、周H.、袁X.、李X.、龐L.、黄M.、楊H.、張W.、ブリックスS.、クリスチャンセンK.、宋X.、聶C.、胡S.
血清メタボローム、腸内細菌叢、脳機能のマルチオミクス解析により、双極性うつ病における微生物叢-腸-脳軸の調節異常が明らかになった。
Mol Psychiatry (2022), pp.1-13, 10.1038/s41380-022-01569-9
グーグル奨学生
劉ら、2021年
Liu L., Wang H., Rao X., Yu Y., Li W., Zheng P., Zhao L., Zhou C., Pu J., Yang D., Fang L., Ji P., Song J., Wei H., Xie P.
腸内細菌叢異常症マウスの海馬におけるリジンアセチロームとサクシニロームの網羅的解析
J Adv Res, 30 (2021), 27-38頁, 10.1016/j.jare.2020.12.002
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
リウら、2019
リュー R.T.、ウォルシュ R.F.L.、シーハン A.E.
うつ病と不安に対するプレバイオティクスとプロバイオティクス： 対照臨床試験のシステマティックレビューとメタアナリシス
Neurosci Biobehav Rev, 102 (2019), pp.13-23, 10.1016/j.neubiorev.2019.03.023
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
劉ら、2020年
Liu S., Guo R., Liu F., Yuan Q., Yu Y., Ren F.
腸内細菌叢は神経内分泌-免疫-ミトコンドリア経路を通じてラットのうつ様行動を制御する。
Neuropsychiatr Dis Treat, 16 (2020), 859-869頁, 10.2147/NDT.S243551
Scopusで見るGoogle Scholar
劉ら、2015
Liu T., Zhong S., Liao X., Chen J., He T., Lai S., Jia Y.
うつ病における酸化ストレスマーカーのメタ解析
PLoS ONE, 10 (2015), Article e0138904, 10.1371/journal.pone.0138904
スコープで見るGoogle Scholar
劉ら、2020年
Liu T., Zhou N., Xu R., Cao Y., Zhang Y., Liu Z., Zheng X., Feng W.
メタボローム解析によるChrysanthemum morifolium由来の2つの活性成分の抗うつ作用に関する研究
Artif Cells Nanomed Biotechnol, 48 (2020), pp.718-727, 10.1080/21691401.2020.1774597
スコープで見るGoogle Scholar
ルキッチら、2019
Lukić I., Getselter D., Ziv O., Oron O., Reuveni E., Koren O., Elliott E.
抗うつ薬は腸内細菌叢に影響を及ぼし、ルミノコッカス・フラベファシエンスはうつ様行動への影響を消失させることができる
Transl Psychiatry, 9 (2019), p. 133, 10.1038/s41398-019-0466-x
Scopusで見るGoogle Scholar
マカスキルら、2010年
マカスキルA.F.、アトキンT.A.、キトラーJ.T.
興奮性シナプスにおけるミトコンドリア輸送とエネルギー供給およびカルシウム緩衝化： 興奮性シナプスにおけるミトコンドリア輸送
European Journal of Neuroscience, 32 (2010), pp.231-240, 10.1111/j.1460-9568.2010.07345.x
スコープで見るGoogle Scholar
Maitiniyaziら、2022年
Maitiniyazi G., Cao X., Chen Y., Zhang R., Liu Y., Li Z., Gu D., Li T., Xia S.
乳癌における食事と抑うつ症状の関連に対する腸内細菌叢の影響
Nutrients, 14 (2022), p. 1186, 10.3390/nu14061186
スコープで見るGoogle Scholar
マークンら、2021年
Markun S., Gravestock I., Jäger L., Rosemann T., Pichierri G., Burgstaller J.M.
認知機能、抑うつ症状、疲労に対するビタミンB12補給の効果： 系統的レビュー、メタアナリシス、メタ回帰
Nutrients, 13 (2021), p. 923, 10.3390/nu13030923
Google Scholar
メイネリス・ペルキサックスら, 2022
Mayneris-Perxachs J., Castells-Nobau A., Arnoriaga-Rodríguez M., Martin M., de la Vega-Correa L., Zapata C., Burokas A., Blasco G., Coll C., Escrichs A., Biarnés C., Moreno-Navarrete J.M., Puig J., Garre-Olmo J...、 ラモスR.、ペドラサS.、ブルガダR.、ビラノバJ.C.、セレナJ.、ギッチJ.、ラミオ-トレンタL.、ペレス-ブロカルV.、モヤA.、パンプローナR.、ソルJ.、ジョベM.、リカートW.、ポルテロ-オティンM.、デコG.、マルドナードR.、フェルナンデス-リアルJ.M.
プロリン代謝における微生物叢の変化はうつ病に影響する
細胞代謝、34（2022）、681-701.e10頁、10.1016/j.cmet.2022.04.001
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
マザットら、2020年
Mazat J.-P.、Devin A.、Ransac S.
呼吸鎖によるミトコンドリア活性酸素産生のモデル化
Cell. Mol. 生命科学, 77 (2020), 455-465頁, 10.1007/s00018-019-03381-1
Scopusで見るGoogle Scholar
McGaugheyら、2019年
McGaughey K.D.、Yilmaz-Swenson T.、Elsayed N.M.、Cruz D.A.、Rodriguiz R.M.、Kritzer M.D.、Peterchev A.V.、Roach J.、Wetsel W.C.、Williamson D.E.
Akkermansia属および他の細菌系統型の相対的存在量は、マウスの社会的敗北後の不安および抑うつ様行動と相関する
Sci Rep, 9 (2019), p. 3281, 10.1038/s41598-019-40140-5
Scopusで見るGoogle Scholar
マクギネスら、2022年
McGuinness A.J.、Davis J.A.、Dawson S.L.、Loughman A.、Collier F.、O'Hely M.、Simpson C.A.、Green J.、Marx W.、Hair C.、Guest G.、Mohebbi M.、Berk M.、Stupart D.、Watters D.、Jacka F.N.
大うつ病性障害、双極性障害、統合失調症の観察研究における腸内細菌叢組成の系統的レビュー
Mol Psychiatry, 27 (2022), 1920-1935頁, 10.1038/s41380-022-01456-3
Scopusで見るGoogle Scholar
ミシュクリンら、2014年
ミシュクリンM.、クリスティッチM.、ヴラホヴィッチJ.
高齢者のビタミンB12欠乏症とうつ病：東クロアチアにおける横断研究
健康科学ジャーナル、4（2014）、143-148頁、10.17532/jhsci.2014.188
グーグル奨学生
モッキングら、2021年
Mocking R.J.T.、Naviaux J.C.、Li K.、Wang L.、Monk J.M.、Bright A.T.、Figueroa C.A.、Schene A.H.、Ruhé H.G.、Assies J.、Naviaux R.K.
寛解期に再発した大うつ病性障害の代謝的特徴と将来の再発リスク
Transl Psychiatry, 11 (2021), p. 37, 10.1038/s41398-020-01182-w
Scopusで見るGoogle Scholar
モレッティら、2013年
モレッティM., ブドニJ., ドスサントスD.B., アントゥネスA., ダウフェンバックJ.F., マノッソL.M., ファリーナM., ロドリゲスA.L.S.
拘束ストレスを受けたマウスの行動と酸化状態に対するアスコルビン酸の保護効果
J Mol Neurosci, 49 (2013), 68-79頁, 10.1007/s12031-012-9892-4
スコープで見るGoogle Scholar
モタフェギら、2022年
Motafeghi F., Bagheri A., Seyedabadi M., Shaki F., Shokrzadeh M.
エダラボンとミノサイクリンの抗うつ様作用： 酸化ストレス、神経炎症、神経栄養およびアポトーシス経路の調査
Neurotox Res, 40 (2022), 1838-1858頁, 10.1007/s12640-022-00603-6
スコープで見るGoogle Scholar
塚ほか, 2020
Muka T.、Glisic M.、Milic J.、Verhoog S.、Bohlius J.、Bramer W.、Chowdhury R.、Franco O.H.
医学研究におけるシステマティックレビューとメタアナリシスのデザイン、実施、出版を成功させるための24ステップガイド
Eur J Epidemiol, 35 (2020), 49-60頁, 10.1007/s10654-019-00576-5
Scopusで見るGoogle Scholar
ネイラーとスミス, 1981
ネイラーG.J.、スミスA.H.W.
バナジウム：躁うつ病における病因の可能性
心理医学, 11 (1981), 249-256頁, 10.1017/S0033291700052065
スコープで見るGoogle Scholar
グエンら、2017
Nguyen T.T.T.,辻口博啓,神林康弘,原 敦,宮城慎一郎,山田恭子,中村春樹,清水恭子,堀大輔,鈴木史朗,林健一郎,中村裕之
日本人高齢者におけるビタミン摂取と抑うつ症状の関係： 性別および肥満度による違い
栄養素, 9 (2017), p. 1319, 10.3390/nu9121319
PDFを見る記事を見るGoogle Scholar
ノルフィ＝ドネガンら、2020年
ノルフィ・ドネガン D., ブラガンザ A., シヴァ S.
ミトコンドリア電子伝達系： 酸化的リン酸化、オキシダント産生、測定法
Redox Biol, 37 (2020), Article 101674, 10.1016/j.redox.2020.101674
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
オレセンら, 2012
Olesen J., Gustavsson A., Svensson M., Wittchen H.-U., Jönsson B., CDBE2010研究グループ, 欧州脳評議会
欧州における脳障害の経済コスト
Eur J Neurol, 19 (2012), pp.155-162, 10.1111/j.1468-1331.2011.03590.x
スコープで見るGoogle Scholar
オリベイラら, 2009
オリベイラM.R.D.、オリベイラM.W.S.、ベーアG.A.、モレイラJ.C.F.
ビタミンAの臨床用量での補充は、酸化還元状態と生体エネルギー状態の機能不全を引き起こすが、ウィスター成体ラットの前頭皮質におけるカスパーゼ活性とTNF-αレベルは変化させなかった。
Journal of Psychiatric Research, 43 (2009), 754-762頁, 10.1016/j.jpsychires.2008.10.002
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
ページら、2021年
Page M.J.、McKenzie J.E.、Bossuyt P.M.、Boutron I.、Hoffmann T.C.、Mulrow C.D.、Shamseer L.、Tetzlaff J.M.、Akl E.A.、Brennan S.E.、Chou R.、Glanville J.、Grimshaw J.M.、 Hróbjartsson A.、Lalu M.M.、Li T.、Loder E.W.、Mayo-Wilson E.、McDonald S.、McGuinness L.A.、Stewart L.A.、Thomas J.、Tricco A.C.、Welch V.A.、Whiting P.、Moher D.
PRISMA 2020声明： システマティックレビュー報告のための最新のガイドライン
PLOS Medicine, 18 (2021), Article e1003583, 10.1371/journal.pmed.1003583
スコープで見るGoogle Scholar
パルタら、2014
パルタP.、サミュエルL.J.、ミラーE.R.、ザントンS.L.
うつ病と酸化ストレス： 観察研究のメタアナリシスによる結果
心身医学, 76 (2014), 12-19頁, 10.1097/PSY.000000000009
Scopusで見るGoogle Scholar
ペイスとアルヴィーニャ、2019年
ペイスJ.M.、アルビニャK.
うつ病と不安における炎症と腸内マイクロバイオームの役割
ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス・リサーチ, 97 (2019), pp.1223-1241, 10.1002/jnr.24476
Scopusで見るGoogle Scholar
ファムら、2021年
ファムV.T.、ドールドS.、レーマンA.、バードJ.K.、スタイナーR.E.
ビタミン、腸内細菌叢、ヒトにおける胃腸の健康
栄養研究、95（2021）、35〜53頁、10.1016/j.nutres.2021.09.001
PDFを見る記事を見るScopusで見るGoogle Scholar
プロハンら、2014
Prohan M., Amani R., Nematpour S., Jomehzadeh N., Haghighizadeh M.H.
男子大学生におけるうつ尺度との関連における食事および血清の総抗酸化能、食事からの抗酸化ビタミン摂取量、血清hs-CRP値
レドックス・レップ, 19 (2014), pp.133-139, 10.1179/1351000214Y.0000000085
スコープで見るGoogle Scholar
レイガンら、2018
レイガンF.、オスタドモハンマディV.、バフマニF.、アセミZ.
冠動脈性心疾患を有する2型糖尿病患者におけるビタミンDとプロバイオティクスの共同補給が精神的健康パラメータと代謝状態に及ぼす影響： 無作為二重盲検プラセボ対照試験
Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 84 (2018), pp.50-55, 10.1016/j.pnpbp.2018.02.007
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
ライニングハウスら、2020
Reininghaus E.Z.、Platzer M.、Kohlhammer-Dohr A.、Hamm C.、Mörkl S.、Bengesser S.A.、Fellendorf F.T.、Lahousen-Luxenberger T.、Leitner-Afschar B.、Schöggl H.、Amberger-Otti D.、Wurm W.、Queissner R、 Birner A., Falzberger V.S., Painold A., Fitz W., Wagner-Skacel J., Brunnmayr M., Rieger A., Maget A., Unterweger R., Schwalsberger K., Reininghaus B., Lenger M., Bastiaanssen T.F.S., Dalkner N.
PROVIT：うつ病における補助的プロバイオティクス治療とビタミンB7-無作為化対照試験
栄養素、12（2020）、記事E3422、10.3390/nu12113422
グーグル奨学生
Rhee et al.
Rhee S.J.、Kim H.、Lee Y.、Lee H.J.、Park C.H.K.、Yang J.、Kim Y.-K.、Kym S.、Ahn Y.M.
双極性障害と大うつ病性障害における血清マイクロバイオーム組成の比較
J Psychiatr Res, 123 (2020), pp.31-38, 10.1016/j.jpsychires.2020.01.004
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
Romijnら、2017年
Romijn A.R.、Rucklidge J.J.、Kuijer R.G.、Frampton C.
うつ病症状に対するラクトバチルス・ヘルベティカスおよびビフィドバクテリウム・ロンガムの二重盲検無作為化プラセボ対照試験
Aust N Z J Psychiatry, 51 (2017), pp.810-821, 10.1177/0004867416686694
スコープで見るGoogle Scholar
ルツキら、2021年
Rudzki L., Stone T.W., Maes M., Misiak B., Samochowiec J., Szulc A.
腸内細菌叢由来のビタミン-精神医学的健康と疾患における多能性味方の過小評価された力
Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 107 (2021), Article 110240, 10.1016/j.pnpbp.2020.110240
PDFを見る記事を見るScopusで見るGoogle Scholar
シュルマンら、2004年
シュルマンR.G.、ロスマンD.L.、ベハーK.L.、ハイダーF.
脳活動のエネルギー的基盤：ニューロイメージングへの示唆
Trends in Neurosciences, 27 (2004), 489-495頁, 10.1016/j.tins.2004.06.005
PDFを見る記事を見るScopusGoogle Scholarで見る
シンプソンら、2021年
シンプソンC.A.、ディアス-アルテシェC.、エリビーD.、シュワルツO.S.、シモンズJ.G.、コーワンC.S.M.
不安とうつ病における腸内細菌叢-系統的レビュー
臨床心理学レビュー、83（2021）、記事101943、10.1016/j.cpr.2020.101943
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
ソンら、2019
Song J., Ma W., Gu X., Zhao L., Jiang J., Xu Y., Zhang L., Zhou M., Yang L.
副腎皮質刺激ホルモンによるうつ病モデルラットのメタボロームシグネチャーと微生物群集プロファイリング
J Transl Med, 17 (2019), p. 224, 10.1186/s12967-019-1970-8
グーグル・スカラー
タリアーリら、2010
Tagliari B.、Noschang C.G.、Ferreira A.G.K.、Ferrari O.A.、Feksa L.R.、Wannmacher C.M.D.、Dalmaz C.、Wyse A.T.S.
慢性的な変動ストレスはラットの前頭前皮質と海馬のエネルギー代謝を障害する：慢性的な抗酸化剤治療による予防
Metab Brain Dis, 25 (2010), 169-176頁, 10.1007/s11011-010-9194-x
スコープで見るGoogle Scholar
Tolmunenら、2003年
トルムネンT.、ヴーティライネンS.、ヒンティッカJ.、リサネンT.、タンスカネンA.、ヴィイナマキH.、カプランG.A.、サロネンJ.T.
フィンランドの中年男性における食事性葉酸と抑うつ症状の関連性
栄養学雑誌、133（2003）、3233-3236頁、10.1093/jn/133.10.3233
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholarで記事を見る
バジェス・コロマーら、2019年
Valles-Colomer M., Falony G., Darzi Y., Tigchelaar E.F., Wang J., Tito R.Y., Schiweck C., Kurilshikov A., Joossens M., Wijmenga C., Claes S., Van Oudenhove L., Zhernakova A., Vieira-Silva S., Raes J.
QOLとうつ病におけるヒト腸内細菌叢の神経活性ポテンシャル
Nat Microbiol, 4 (2019), 623-632頁, 10.1038/s41564-018-0337-x
Scopusで見るGoogle Scholar
ヴェレカットとメノン、2019年
ヴェレカットF.、メノンV.
大うつ病におけるビタミンD補給の有効性： ランダム化比較試験のメタアナリシス
J Postgrad Med, 65 (2019), 74-80頁, 10.4103/jpgm.JPGM_571_17
Scopusで見るGoogle Scholar
ヴェントゥリーニら、2019年
ヴェントゥリーニ・L.、バッキ・S.、カペッリ・E.、ロルッソ・L.、リチェブーティ・G.、クーザ・C.
プロバイオティクス摂取後のCFS患者における免疫学的パラメータ、酸化ストレスマーカー、気分症状、幸福状態の変化：パイロット研究からの考察
酸化医学と細胞長寿（2019）、記事2019
グーグル・スカラー
ワンら、2022年
Wang D., Wu J., Zhu P., Xie H., Lu L., Bai W., Pan W., Shi R., Ye J., Xia B., Zhao Z., Wang Y., Liu X., Zhao B.
トリプトファンを多く含む食事は、マウスにおける慢性的な予測不可能な軽度ストレス誘発性うつ病様行動および不安様行動を改善する： 腸脳軸の関与の可能性
Food Research International, 157 (2022), Article 111289, 10.1016/j.foodres.2022.111289
PDFを見る記事を見るScopusGoogle Scholarで見る
ウォーターハウスら、2019
Waterhouse M., Hope B., Krause L., Morrison M., Protani M.M., Zakrzewski M., Neale R.E.
ビタミンDと腸内マイクロバイオーム：in vivo研究のシステマティックレビュー
Eur J Nutr, 58 (2019), 2895-2910頁, 10.1007/s00394-018-1842-7
Scopusで見るGoogle Scholar
ヴェッセリンクら、2019
Wesselink E., Koekkoek W.A.C., Grefte S., Witkamp R.F., van Zanten A.R.H.
ミトコンドリアへの栄養補給： 重篤な疾患の回復を改善するための栄養成分の潜在的役割
臨床栄養学、38（2019）、982-995頁、10.1016/j.clnu.2018.08.032
PDFを見る記事を見るScopusGoogle Scholarで見る
ウィルソン, 2017
ウィルソン D.F.
酸化的リン酸化：細胞および組織代謝における制御と役割
J Physiol, 595 (2017), 7023-7038頁, 10.1113/JP273839
スコープで見るGoogle Scholar
ウーら、2021年
Woo V., Eshleman E.M., Hashimoto-Hill S., Whitt J., Wu S., Engleman L., Rice T., Karns R., Qualls J.E., Haslam D.B., Vallance B.A., Alenghat T.
腸管感染に対する宿主の防御を促す分節性糸状菌由来のレチノイン酸
Cell Host & Microbe, 29 (2021), 1744-1756.e5頁, 10.1016/j.chom.2021.09.010
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
世界保健機関、2021年
世界保健機関、2021年 うつ病。URL https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression (accessed 7.21.22).
Google Scholar
呉ら、2022年
Wu Y., Wang B., Tang L., Zhou Y., Wang Q., Gong L., Ni J., Li W.
プロバイオティクス・バチルスはラットモデルにおいて腸-肝臓軸を調節することにより酸化ストレス誘発性肝障害を緩和する。
Antioxidants, 11 (2022), p. 291, 10.3390/antiox11020291
PDFを見る記事を見るGoogle Scholar
吉井ら、2019
吉井和彦、細見和彦、澤根健一、國澤潤一郎.
宿主免疫制御における食事性および微生物性ビタミンBファミリーの代謝
Front. Nutr., 6 (2019), 10.3389/fnut.2019.00048
グーグル奨学生
ヤングら、2019
ヤングL.M.、ピピンガスA.、ホワイトD.J.、ガウチS.、ショーリーA.
抑うつ症状、不安、ストレスに対するビタミンB群補給の系統的レビューとメタ分析： 健康な個人と「リスクのある」個人に対する効果
Nutrients, 11 (2019), p. E2232, 10.3390/nu11092232
グーグル・スカラー
Zhangら、2023年
Zhang M., Li A., Yang Q., Li J., Zheng L., Wang G., Sun Y., Huang Y., Zhang Muqing, Song Z., Liu L.
マトリンはCUMS誘発マウスにおいて、微生物叢-腸-脳軸の調節を介してうつ様行動を緩和する。
J Transl Med, 21 (2023), p. 145, 10.1186/s12967-023-03993-z
スコープで見るGoogle Scholar
Zhangら、2023年
Zhang P.、Zhang D.、Lai J.、Fu Y.、Wu L.、Huang H.、Pan Y.、Jiang J.、Xi C.、Che Z.、Song X.、Hu S.
双極性うつ病性障害患者における腸内細菌叢の特徴と体重の違い
CNS Neuroscience & Therapeutics, 29 (2023), pp.74-83, 10.1111/cns.14078
スコープで見るGoogle Scholar
Zhaoら、2022年
Zhao H., Jin K., Jiang C., Pan F., Wu J., Luan H., Zhao Z., Chen J., Mou T., Wang Z., Lu J., Lu S., Hu S., Xu Y., Huang M.
大うつ病性障害における腸内細菌叢のマルチオミクス研究の試験的探索
Transl Psychiatry, 12 (2022), p. 8, 10.1038/s41398-021-01769-x
Scopusで見るGoogle Scholar
鄭ら、2016年
Zheng P., Fang Z., Xu X.-J., Liu M.-L., Du X., Zhang X., Wang H., Zhou J., Xie P.
末梢血単核球における大うつ病性障害診断のための代謝物シグネチャー
J Affect Disord, 195 (2016), 75-81頁, 10.1016/j.jad.2016.02.008
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
ズヴィエジョヴァーほか、2019年
Zvěřová M., Hroudová J., Fišar Z., Hansíková H., Kališová L., Kitzlerová E., Lambertová A., Raboch J.
双極性障害の抑うつエピソードと大うつ病性障害の患者を区別するためのミトコンドリアパラメータの障害
NDT, 15 (2019), pp.233-240, 10.2147/NDT.S188964
Scopusで見るGoogle Scholar
引用者: (0)
© 2024 Published by Elsevier Inc.
エルゼビアのロゴとワードマーク
サイエンスダイレクトについて
リモートアクセス
ショッピングカート
広告掲載
お問い合わせとサポート
利用規約
プライバシーポリシー
当サイトではクッキーを使用しています。クッキー設定

このサイトのすべてのコンテンツ： 著作権 © 2024 Elsevier B.V.、そのライセンサー、および寄稿者。テキストマイニング、データマイニング、AIトレーニング、および同様の技術に関するものも含め、すべての権利はエルゼビアに帰属します。すべてのオープンアクセスコンテンツには、クリエイティブ・コモンズのライセンス条項が適用されます。

RELXグループホームページ

この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？