腸管線維症における食事療法。諸刃の剣

哉百名

Nutrients. 2021 Sep; 13(9): 3148. オンライン公開 2021 Sep 9. doi: 10.3390/nu13093148
PMCID: PMC8470259PMID: 34579023
腸管線維症における食事療法。諸刃の剣
Rachel Marion-Letellier,1,2,* Mathilde Leboutte,1,2 Asma Amamou,3 Maitreyi Raman,4,5 Guillaume Savoye,1,2,6およびSubrata Ghosh3
Ina Bergheim, アカデミックエディター
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要旨
炎症性腸疾患、特にクローン病の自然経過は、しばしば腸の線維化を合併する。腸管線維化に対する有効な治療法がないため、新しい治療法の開発が急務である。腸管線維化を促進する要因は現在のところ不明ですが、食事がその原因である可能性があります。食事は、宿主の免疫反応と腸内微生物の組成の両方を変化させることにより、腸線維症を発症する素因に影響を与えたり、その自然史を変えたりする可能性がある。IBDによって誘発される腸管線維化を調節するための食事要因の効果については、これまでほとんど研究されていません。腸の線維化のメカニズムは、腸以外の臓器のメカニズムと広く類似していると考えられるため、他の線維性疾患において、どの食事成分が筋線維芽細胞の前駆細胞の活性化などの線維化因子を抑制または促進するかを調査することが適切であると思われる。

キーワード：線維化、クローン病、食事、腸内微小環境
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  1. 腸管線維症
    炎症性腸疾患（IBD）は再発性の全身性炎症性疾患で、主に消化管が侵されます。IBDは、環境要因に引きずられて感受性遺伝子を持つ人に発症します。IBDは、腸内細菌の異常と関連した免疫反応の増悪を引き起こします。IBDの自然経過は、しばしば腸の線維化や狭窄の形成により複雑化します。クローン病（CD）患者の半数以上は、特に回腸が侵された場合（モントリオール分類L1）、腸の線維化を発症します[1,2]。私たちや他の研究者は、厳格なCDは、IBD治療のゴールドスタンダードである抗TNFαなどの抗炎症療法にうまく反応しない可能性があることを以前に示しました[3]。腸管線維化と狭窄を有するCD患者の80％は切除術を受けますが、頻繁に再発するため、手術を繰り返すことになります。慢性炎症は、腸管上皮の損傷から血管新生、免疫・間葉系細胞の活性化までのカスケードによって、腸管壁のリモデリングを誘導します[4]。現在、腸管線維化を予防・抑制する特異的な治療法はなく、IBDのアンメットニーズを構成しています。

欧米の食事
環境因子、特に食事は、IBDの発症素因やその経過に影響を与える可能性があります。食事は、宿主の免疫反応[5,6]と腸内細菌の組成の両方をターゲットにすることができます。さらに、食事はIBD患者にとって繰り返し懸念されることであり、ほとんどのIBD患者は食事が疾患活動性の引き金になると考えています[5,7,8]。IBDの発症率は欧米諸国で高く[5]、この発症率は欧米食を採用している新興工業国において増加し続けています[7]。食事は、腸管免疫のホメオスタシスをコントロールする上で重要な役割を担っています。腸の線維化を促進する要因は現在のところ不明であるが、食事がその原因である可能性はある。実際、他の臓器に関する研究でも、欧米食は線維化を促進することが分かっている[8,9]。欧米の食事は、健康的な食材の摂取が不十分で、飽和脂肪酸、砂糖、塩分の過剰摂取が特徴です。寛解期にあるIBD患者でさえ、かなり歪んだ不健康な食事摂取をしており、栄養不足のリスクを高めています[10]。ごく最近、プロスペクティブ・コホート研究により、超加工食品の消費とIBDリスクとの関連性が示されました[11]。

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2. 肥満
肥満の発生率は世界的に増加しており、我々は以前、40の無作為化臨床試験のベースラインデータから証明されるように、CDにおいて1991年から2008年まで経時的に体重が増加していることを示しました[12]。さらに、CD患者は、同じ期間に、より高い臨床的疾患活動性と期間を示しました[12]。このように、脂肪率は、腸の炎症の開始と持続に潜在的な役割を果たす可能性があります。さらに、肥満は、CDで観察されるように、慢性的な腸の炎症および内臓脂肪の蓄積と関連しています。最近、内臓肥満は重症のCD患者における有害な転帰と関連している一方 [13] 、肥満手術後に減量したIBD患者では合併症が少なかった [14] 。

高脂肪食（HFD）は、腸の生理機能や粘膜の防御機能に大きな影響を与えます（図1）。30日間のHFDは、微生物叢の空間的分布と構成を変化させるのに十分である [15]。自然免疫もまた、以下のように変化する。(i) 抗菌ペプチドの減少、(ii) パネス細胞の減少、(iii) 小胞体数と粘液分泌の減少 [15,16] である。さらに、HFDはより大きな腸管透過性を誘導した[15]。いくつかの研究では、実験的大腸炎に対する HFD の効果も検討されている。HFD を投与されたマウスは、化学物質で誘発された大腸炎に対してより感受性が高く、より重度の大腸炎を示した [16,17,18]．いくつかのメカニズムが示唆されている：(i) 腸管バリアー機能障害、(ii) 腸管過透過性、(iii) 病原菌の拡大、および (iv) プラズマミオカイン・イリジンまたはアディポカインのレベル低下 [16,17,18]. しかし、HFDの効果は化学物質による急性大腸炎に対してのみ検討されており、慢性大腸炎や腸の線維化に対する効果はまだ不明である。腸管以外の臓器の線維化においても、HFDは有害な影響を及ぼしている。腸の線維化ではWnt-βカテニンシグナルが活性化され、食事誘発性肥満によって誘導される。例えば、HFDの摂取は、結腸癌のマウスモデルにおいて、βカテニンのアップレギュレーションを誘導し、上皮間葉転換（EMT）を活性化させた[19]。この研究は、HFDがTGF-βおよびβカテニンシグナル伝達を介してより高いEMTと関連している、肝線維症[20]または腎線維症[21]などの多数の腸外線維症モデルから得られた知見と一致している。

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図1
高脂肪食はどのように腸管線維化に寄与するのでしょうか？

腸管線維化を促進する環境因子は、現在のところ不明である。高脂肪食（HFD）は、腸以外の臓器で観察されるように、線維化を促進する一因となる可能性がある。

HFDは腸管バリア機能に大きな影響を与える。HFDは自然免疫反応を変化させ、（i）抗菌ペプチド産生の低下、（ii）パネス細胞数の減少、（iii）杯細胞数および粘液分泌の減少をもたらす。さらに、HFDは腸管透過性を高め、HFD飼育マウスは大腸炎にかかりやすくなった。腸管外臓器の線維化に見られるように、HFDはWnt-βカテニンや上皮間葉転換（EMT）などの腸管線維化を促進する因子を誘導する可能性もある。HFDの腸管線維化に対する第二の推定メカニズムは、上皮小胞体ストレスの関与である。食事は腸内細菌叢の組成を調節する主要な因子である。HFDはディスバイオーシスと関連しており、したがって微生物成分に影響を与える可能性がある。ある種の細菌は、腸管線維芽細胞のECM産生を活性化することが実証されている。さらに、細菌のリガンドは血管新生を促進することができ、それが線維化の進展に寄与している可能性がある。HFDの影響は、脂肪率の増加を介して伝達される可能性がある。したがって、脂肪率は、腸の炎症の開始と持続に潜在的な役割を果たす可能性がある。実際、内臓肥満はIBD患者における高い合併症と関連しています。脂肪細胞は、レプチンやアディポネクチンなどのアディポカインを分泌することが可能です。レプチンが腸の線維化を悪化させるのに対し、アディポネクチンは細胞外マトリックス（ECM）の沈着を抑制することで線維化抑制作用を発揮すると考えられています。

上皮小胞体ストレスの関与が最近CD線維症で示唆されており［22］、より正確にはHFDは肺線維症モデルで小胞体ストレスを増悪させることができる［23］。

IBDの腸間膜脂肪組織や血清では、脂肪細胞がレプチンやアディポネクチンなどのアディポカインを分泌しています。レプチンはTh1プロファイルを促進する一方、アディポネクチンはTNFαに拮抗し、接着分子を減少させます[24]。ごく最近、Xieらは、慢性TNBS誘発大腸炎マウスにおけるアディポネクチンの腹腔内注射の効果を調べ、アディポネクチン投与が大腸ミエロペルオキシダーゼ活性や炎症性サイトカインなどの炎症マーカーを減少させることを確認しました[25]。また、アディポネクチン投与は、細胞外マトリックス（ECM）の沈着を減少させました。著者らは、TGF-β1処理した初代ヒト腸管線維芽細胞におけるアディポネクチンのインキュベーションの効果を調査し、アディポネクチンがコラーゲンレベルとSmad2のリン酸化を減少させることを発見した[25]。このように食事誘発性肥満はレプチンを介して腸管線維化を促進する可能性がある。また、他のメカニズムとして、微生物成分を介した関与も考えられる。最近、細菌のリガンドがヒト腸管微小血管内皮細胞（HIMEC）のCEACAM1との相互作用を通じて血管新生を促進することが証明された[26]。

クリーピングファットが狭窄と関連していることが実証されている[27]。さらに最近、Riederのチームは、クリーピングファット由来の脂肪細胞環境とヒト腸管筋細胞との間のクロストークの基礎をなす機構を解読した[1]。クリーピングファット由来の脂肪酸は、ヒト腸管筋細胞の過形成を誘導することが可能である。また、クリーピングファット組織全体とHIMECを共培養すると、HIMECの増殖が誘導されました。彼らはまた、CD患者のクリーピングファットからのアディポカインが、M2マクロファージサブタイプと腸の線維化のコアサイトカインであるTGF-βを誘導することができることを示した [28]。ごく最近、Devkotaのチームは、C. innocuumのような生菌のサブセットが腸内細菌叢からクリーピングファットに特異的に転移していることも証明した[29]。これは、腸内細菌の全身への拡散を制限するが、線維化の進展にもつながる[29]。クリーピングファットで観察されるこれらのメカニズムは、肥満のIBD患者の内臓脂肪からくる脂肪細胞からも観察される可能性があり、IBD患者の合併症に対する肥満の影響の根底にあるメカニズムを解読するためにさらなる研究が必要であると思われます。

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3. 高塩分
欧米の食事は、生理的必要量（すなわち10～20mmol/日）を超える100mmol/日を超える多量のナトリウム摂取が特徴的です[30]。西洋諸国では、加工食品がナトリウム摂取の主な提供者である（摂取量の約75％）[30]。最近のいくつかの研究により、食事性塩分が大腸炎モデルにおいて腸の炎症を促進する可能性が示されました[31,32,33]。そのため、食事性塩が炎症性傷害に対してより脆弱な環境を誘導する可能性が提起された。我々は最近、高塩分食（4％）が慢性TNBS誘発大腸炎・線維化モデルラットにおいて腸の線維化を増悪させることを証明した[34]。また、高塩分食を与えた大腸炎ラットは、標準食を与えた大腸炎ラットに比べ、栄養不足になることを証明した[34]。TGF-β誘導ヒト大腸線維芽細胞における高塩分の影響を検討し、NaClが線維芽細胞のECM関連タンパク質を促進することを報告した。以上のことから、食塩は腸管線維芽細胞を活性化し、それによって腸管線維症の増悪に寄与することが示唆された。今後、食塩が腸管線維症のリスクファクターとして考えられるかどうか、さらなる臨床研究が必要である。

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4. 高糖分
大腸炎モデルにおいて、甘い食事の影響を調べた研究はほとんどない [35,36] 。Laffinらは、化学物質による大腸炎誘発の2日前に高糖質食（ショ糖50％）をマウスに与えた。これらのマウスは急性大腸炎に対する感受性が高く、腸管透過性が高く、微生物の多様性が低下し、短鎖脂肪酸の産生が減少していた。さらに、高糖度食マウスのマクロファージは、リポサッカライドに対してより高い反応性を示した。興味深いことに、著者らは、飲料水に短鎖脂肪酸酢酸を補充することで、組織学的スコアや上皮障害などの高糖が媒介する炎症性効果を低減することができた[35]。

Khanらは、マウスで単糖の効果を研究することで、異なるアプローチを用いました。グルコース、フルクトース、スクロースなどの単糖を飲料水中の10%で7日間前処理すると、化学物質誘発性大腸炎発症において組織学的スコアが上昇し、大腸炎発症を悪化させました。この研究の著者らは、IL-10-/-マウスにブドウ糖を与えたところ、リポカリン-2や炎症性サイトカインなどの大腸炎症性メディエーターが高くなったことを示した[36]。また、高糖質食を与えたマウスでは腸内細菌の異常が観察され、特に粘液分解菌であるAkkermansia muciniphilaの存在量が多いことがわかった[36]。

高糖質食の影響は、腸の線維化の前臨床モデルにおいてはまだ報告されていない。注目すべきは、グルコースは多くの腸外臓器でEMTを誘導することができ [37,38] 、このメカニズムはIBDに関連した腸線維化にも関連する可能性がある。

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5. 食餌成分の有益な効果
西洋化した食事パターンがもたらす潜在的な悪影響とは逆に、食事のある種の成分は腸管線維症の発症を防ぐことができる。これらの栄養素は、腸管線維症に関与するいくつかの機構を標的とすることができる。これらの栄養素は、炎症プロセスを阻害または抑制するように作用することができる。PPARγやAhRのような抗線維化特性を持つ特定の受容体をターゲットにすることができる。栄養素はまた、EMTプロセスをダウンレギュレートすることにより、細胞レベルで作用することができる。食事はまた、線維形成を予防または抑制する可能性のある腸内細菌叢の主要な調節因子である。

5.1. 抗線維化特性を持つ受容体の食事による調節
いくつかの栄養素は、PPARγ、AhR、またはVDRのような抗線維化特性を持つ特定の受容体を標的とすることが可能である。PPARγは大腸で高発現している核内受容体で、これらの抗線維化特性は天然および合成リガンドによってIBDモデルで研究されています。

AhR は転写因子の基本的な helix-loop-helix スーパーファミリーに属し、クルクミンやトリプトファン代謝物などの栄養素は AhR リガンドとして作用することができます。AhRは腸に広く発現しており、その活性化は腸のホメオスタシスと関連しています。ビタミンD受容体（VDR）が腸の炎症を制御する役割は、IBDの前臨床モデルでよく立証されています。最近では、腸の線維化に関与することが報告され、VDRの無効化がDSS誘発大腸炎に対するマウスの腸の線維化を促進することが分かっています。

5.1.1. ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体 γ (PPARγ)
PPARγは大腸に高発現している核内受容体で、腸の炎症を制御している[39]。その抗線維化特性は、IBDモデルで研究されています。Specaらは、新規PPARγアゴニストであるGED-0507-34を用い、PPARγアゴニストの予防投与により、マウスの慢性大腸炎誘発性腸線維化およびTGF-β誘発性腸線維芽細胞および上皮細胞におけるECM関連因子の減少を示した [40]．

多くの栄養素がPPARγを標的とすることができます[39,41]（図2）。天然PPARγアゴニストのクルクミンを2.5〜10μMで処理すると、合成PPARγアゴニストのロシグリタゾンと同様にTGFβ誘導腸線維芽細胞におけるECM関連因子を減少させることができる[42]。筋線維芽細胞は腸線維症における様々な細胞型に由来し得るため、著者らは上皮細胞における知見を検証し、クルクミン処理も腸上皮細胞におけるTGF-β関連シグナル伝達をダウンレギュレートすることを見出した[42]。さらに、この効果は合成PPARγアンタゴニストであるGW9662の使用によって逆転し、クルクミンによる抗線維化作用にPPARγが関与していることが示された[42]。その後、著者らは、200 mg/kgのクルクミンが慢性大腸炎誘発性腸線維化およびフィブロネクチンまたはCTGFなどのECM関連タンパク質を減少させることを示すin vivoでの発見を確認した[42]。これは、局所照射誘発性線維症モデルを用いた前臨床研究とも一致する[43]。このマウスモデルでは、100mg/kgのクルクミンを経口投与することで、損傷部位のアポトーシスと腸および血漿中のIL-6産生を減少させることができた[43]。クルクミンの使用はUC患者で既に検証されているため、この前臨床研究の著者は、クルクミンが放射線防護剤として関連する可能性があると仮定した。ポリクルクミン［44］やナノ粒子クルクミン［45］など、クルクミンの新たな治療形態が開発されている。どちらも前臨床 IBD モデルで試験され、化学的に誘発された大腸炎を減少させた。

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図2
腸管線維化の調節に関与する受容体の食事による調節。

5.1.2. アリール炭化水素受容体(AhR)
AhRは、転写因子の基本的なヘリックス-ループ-ヘリックススーパーファミリーのメンバーであり、最初に異種物質に対する細胞応答と関連づけられた [46,47] 。最近では、クルクミンやトリプトファン代謝物などの栄養素がAhRのリガンドとして作用することがある[46,47]。リガンドが結合すると、構造変化によって AhR が核内に移動し、AhR と ARNT がヘテロ二量化することで標的遺伝子の発現が誘導される。

AhRは腸に広く発現しており、その活性化は腸のホメオスタシス調節と関連している[48]。Lamasらは、AhRアゴニストである6-ホルミルインドロ（3,2-b）カルバゾール（FICZ）投与により、Card9-/-マウスの腸の炎症が抑制されることを示しました[49]。IBD患者は、腸内細菌叢からのAhRリガンドの産生が減少していることが示された[49]。食事成分はAhRを活性化して炎症反応を調節することができるため、MonteleoneらはFICZが腸内で抗線維化特性を発揮するかどうかを調査している[50]。他の腸外線維化疾患から、2-（1′H-インドール-3′-カルボニル）-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル（ITE）、L-キヌレニン［51］またはクルクミン［42，52］などのAhRの食物リガンドは、線維芽細胞のECM関連蛋白質をダウンレギュレートすることが可能である。

IBDに関連した腸の線維化に対するAhRリガンドの効果については、あまり文書化されていません。FICZを100から400nMで処理すると、CD患者の刺激された線維芽細胞においてECM関連遺伝子が減少した[50]。同様に、5 ng/mLのTGF-βは皮膚線維芽細胞においてACTA2やCOL1A1などのECM関連遺伝子を増加させたが、100 nMのFICZはこれらを減少させた [53]．

ヒト眼窩線維芽細胞の初代培養では、1ng/mLのTGF-βがフィブロネクチン、コラーゲンI、α-SMAなどのECM関連タンパク質をアップレギュレートし、1μMのITEがそれらを減少させた[54]。これらのデータは、ITEを1μMで6日間処理すると肝星細胞におけるα-SMAなどのECM関連タンパク質が阻害されるという肝線維化の状況での研究と一致している[55]。

5.1.3. ビタミンD受容体
疫学的研究により、血清ビタミンDの低値はIBDリスクの増加と関連することが示唆されている [56,57] 。同様に、ビタミンDとその受容体VDRは、実験的なIBDモデルにおいて抗炎症性を媒介しました[58,59]。腸の線維化におけるビタミンDの役割も研究されています。Johnsonらは、ビタミンDアナログであるCARD-024が、TGF-β刺激または硬直を誘発した結腸線維芽細胞においてECM関連マーカーを減少させることができることを実証した[60]。さらに、大腸VDRのダウンレギュレーションは、慢性CD患者や、慢性DSS誘発性大腸炎および線維化マウスで観察されている[61]。VDRはCD患者の線維芽細胞でも減少している[62]。ミトコンドリア機能障害はIBD患者において記述されており、ミトコンドリア内膜の重要なタンパク質であるprohibitin 1の遺伝子欠損はIBDにおいて減少し、マウスで回腸炎を誘発することがある[63]。VDRはミトコンドリア機能不全にも関与しており[61]、腸の線維化におけるその特異的な役割が最近明らかにされた[61]。このエレガントな研究の著者らは、まずCD患者の腸管狭窄部においてVDRの発現が低いことを証明した[61]。次に彼らは、腸特異的なVDR欠失マウスにTNBSまたはDSSによって大腸炎誘発性線維症を誘発し、VDR欠失が両モデルにおいて腸の線維化を悪化させることを見いだした。この抗線維化作用のメカニズムを解明するために、彼らは大腸線維芽細胞のVDR無効化を行い、その活性化を導いた[61]。VDR無効化により、ミトコンドリア機能障害を介した上皮の健全化も誘導された。

5.2. 抗線維化シグナル伝達の食事による調節
Nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2)は、遺伝子発現の調節を通じて抗酸化反応に関与する転写因子である。Nrf2シグナルは、腸内への腸の炎症を制御することができ、最近、腸の線維化における推定ターゲットとして提案されています。Nrf2シグナルは、合成アゴニストや栄養素によって活性化することができます[64]。ゴマ由来のセサミンは，H202に応答する腸管上皮細胞株の酸化ストレスを相殺し，Nrf2ノックダウンはセサミン効果を消失させた[65]．この研究の著者らはまた、化学的に誘発された大腸炎モデルにおいて100 mg/kgのセサミンの効果を評価し、彼らはセサミンが50 mg/kgの5-ASAと比較してより効果的であることを観察した[65]。NrF2シグナルを活性化する多数のポリフェノールなどの他の食事性化合物が同定されている。非常に興味深いことに、様々な乳酸菌による植物の生変換は、Nrf2の食事性リガンドとなる化合物をもたらし、西洋の食事は、我々の古代の伝統的な食事パターンに比べて発酵食品の消費が少ないという特徴もある [66].

脂肪酸誘導体の中には、カンナビノイド受容体（CB1、CB2）の部分アゴニストとなりうるものがあり、エンドカンナビノイドと定義される。これは、アナンダミドと2-アラキドニルグリセロールの場合である。腸の炎症と代謝異常における二重の役割により、エンドカンナビノイド系は、腸線維症の文脈で関連するターゲットである可能性がある[67]。実際、パルミトイルエタノールアミド（PEA）による5週間のカンナビノイド類似体処置は、食物摂取量、体重および脂肪量の減少を伴う卵巣摘出誘発軽度肥満モデルを相殺することができた[68]。興味深いことに、PEA投与はUC患者の大腸生検やDSS誘発大腸炎マウスにおける炎症も抑制し、これらの炎症作用はPPARαを介したものであった[69]。この効果はIBDに関連した線維症ではまだ評価されていないが、腸管外線維症における効果は実証されている[70,71]。エンドカンナビノイド系を標的とすることは、肥満のIBD患者の文脈で特に有用であると考えられる。

5.3. アミノ酸による線維化促進分子の阻害
グルタミンは、条件付き必須アミノ酸 [72] であり、腸細胞の増殖を促進するために腸細胞が使用する好ましい燃料である。また、グルタミンはタイトジャンクションを調節し、炎症性シグナル伝達を減少させる [73]。腸の線維化の前臨床モデルに対するその効果が評価されている。25mg/kgのグルタミン浣腸は、TNBS誘発大腸炎ラットの大腸線維化、粘膜下層のα-SMA染色細胞数及びECM関連蛋白質を減少させた[74]。これらの結果は、1g/kg/日のグルタミン投与がラットの放射線誘発性腸症を予防できた放射線誘発モデルにおけるグルタミン治療を評価した研究[75]と一致するものである。同様に、手術後4週間から12週間までのグルタミン浣腸は、分娩大腸炎の実験モデルにおいて、大腸内視鏡的および組織学的スコアを低下させ、組織の膠原線維数を減少させた [76]．それにもかかわらず、IBDにおけるグルタミン使用に関する7つの発表論文に対して行われた最近のメタアナリシスでは、グルタミン補給はIBD患者の疾患経過および炎症マーカーに影響を与えないことが判明したが [77] 、線維化予防および／または抑制に対するその効果はIBD患者において評価されたことがなかった。

アルギニンも条件付き必須アミノ酸であり、我々は以前、アルギニン投与がCD患者からの培養腸生検におけるIL-8産生をダウンレギュレートできることを証明しました[78]。一酸化窒素は、アルギニンのシトルリンへの酵素的変換の産物である。腸の線維化におけるアルギニンの役割はまだ立証されていないが、NO経路を介した保護作用がある可能性がある。iNOSの無効化は、マウスにおける高脂肪誘発性肝線維化および炎症発生を加速し [79] 、この効果はNOを介したNF-κB活性化を介するものであった。興味深いことに、我々は、アルギニン処理がNO経路を通じてサイトカイン誘発性炎症をダウンレギュレートすることを腸管上皮細胞株で示し [80]、Horowitzらは、L-アルギニン処理がHIMECにおけるNO生成をアップレギュレートすることを示している [81]．iNOS/NO経路を標的とすることは、IBDに関連する腸管線維症に関連する可能性がある。

5.4. n-3 PUFAの抗線維化特性
我々は以前、IBDの実験モデルにおいてn-3 PUFAの抗炎症作用を示したが [82] 、腸の線維化に対する作用はまだ文書化されていない。腸以外の臓器では、EPAなどのn-3 PUFAは、TGF-β誘導肝星細胞におけるECM関連マーカーおよびSMADシグナル伝達を減少させた[83]。これらのn-3 PUFAの効果は、PPARγのノックダウンによって減少したが、PPARγのアンタゴニストであるGW9662は、n-3 PUFAの効果を変化させなかった[83]。LPS刺激皮膚線維芽細胞において、線維化マーカーに対するEPAおよびDHAの効果が評価された。DHAはα-SMAとコラーゲンIIIのmRNAレベルを減少させたが、EPAは減少させなかった。興味深いことに、DHAの効果は、短鎖脂肪酸の酪酸と組み合わせると強化された[84]。これは、DHAが用量および時間依存的にTGF-β誘導ラット腎線維芽細胞の活性化を阻害することを示すZengらの研究とも一致する[85]。レゾルビンD1などのDHA誘導体も、腸管外線維症モデルで評価された[86]。レゾルビンD1投与は、マウス肺線維症モデルにおいて、機械的伸展によるEMTおよびSMADシグナル伝達を減少させることができた[86]。

5.5. 腸内細菌叢の食事による操作
IBDは腸内細菌叢の変化と強く関連しているが、腸管線維化における微生物因子の役割はほとんど未解明である。In vitroでは、細菌のリガンドは、腸内皮細胞の増殖および移動を誘導することができます[26]。慢性黄疸では、上皮の損傷が細菌の移動に寄与し、最近の研究では、フラジェリンが腸線維芽細胞のECM成分を誘導する役割が強調されている[87]。生体内では、無菌マウスでは腸の線維化が抑制され、TL1aと呼ばれるTNFスーパーファミリーの一員を過剰発現させたマウスでは線維化の重症度が特定の微生物と関連している[88]。これらの特定の細菌株は、in vitroでの線維化を促進することができる[88]。Imai Jらは、CD関連病変の付着侵入性大腸菌（AIEC）をモデルマウスに感染させた。健康なマウスは腸から徐々に感染を根絶できたが、サルモネラ菌や黄砂による大腸炎モデルマウスでは、AIEC感染は炎症を利用して持続し、IL-33受容体シグナルを介して腸の線維化につながった[89]。Saccharomyces cerevisiae CNCM I-3856 [90], Lactobacillus, Bifidobacterium [91] などのプロバイオティクス株はAIECが促進する炎症に対抗できるため、腸管線維症の治療において新しい治療の道を開く可能性がある。

食事は、腸内細菌叢の組成に影響を与えることによって、あるいは微生物の代謝産物生産の基質として、腸内細菌叢の強力な調節因子である。例えば、クルクミン治療も腸内細菌叢の変化と関連している。ナノ粒子クルクミンによる治療は、大腸炎の発症を抑制し、酪酸産生菌の存在量と糞便中の酪酸産生量を増加させた[45]。

酪酸のような短鎖脂肪酸は、HIMECの初代培養におけるin vitroの血管新生について評価されている[92]。この研究の著者らは、酪酸処理により、COX-2のダウンレギュレーションを通じて、VEGF誘導の細胞増殖、トランスマイグレーション、HIMECのチューブ形成が減少することを見出した。

5.6. 筋線維芽細胞の活性化の抑制
近年、薬用植物から抽出されるアルカロイドであるベルベリンに EMT を抑制する作用があることが明らかになった[93]。この研究では、ヒト腸管線維芽細胞の調整培地を用いて、大腸上皮細胞株の形態変化とECM関連マーカーを誘導し、これらの効果は、100μg/mLで24時間ベルベリン処理によって逆転された[93]。著者らは、ベルベリンがTGF-β/Smadsシグナルに作用することによってEMTを減少させることを実証した[93]。腸管線維症において、筋線維芽細胞は様々な起源から派生し得る。例えば、内皮間葉転換（EndoMT）は、腸線維症において実証されている[94]。栄養素は、このEndoMTを修正することができ、多くの栄養学的アプローチが評価されている。我々は以前、HIMECの初代培養において、長鎖n-3 PUFAであるDHAを評価したことがある。我々は、DHAを前処理することにより、IL-1βで活性化されたHIMECの炎症誘発作用（接着分子VCAM-1、TLR-4またはIL-6、IL-8のサイトカイン産生の減少など）を低減できることを証明した[82]。同様に、10μMのクルクミン処理は、HIMECのNFκB活性化を介してTNFおよびLPS誘発または放射線誘発VCAM-1を減少させた[95,96]。

5.7. 粘膜治癒
創傷治癒に対するプロバイオティクスの潜在的な効果が評価されている。Bacillus polyfermenticus株のコンディショニング液は、HIMECにおいて細胞遊走、透過性、チューブ形成を増加させることにより血管新生促進作用を示し、この効果はIL-8産生とNF-κB活性化を介するものであった[97]。結果は、黄砂による急性大腸炎モデルにおいて、in vivoで確認された[97]。

腸の線維化の前臨床モデルにおいて、ユニークな栄養素と比較して、より複雑な栄養素を調査した研究は非常に少ない。我々は、慢性TNBS誘発大腸炎を有する思春期前のラットのモデルにおいて、TGF-β2に富む高分子食の効果を評価し、我々の試験条件では、炎症または腸の線維化を逆転させることができなかった[98]。ごく最近、大腸炎後の回復に対する発酵米ぬかの効果を調査した研究があり、ECM関連マーカーとTGF-β／Smadシグナルの減少を実証した[99]。

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6. 結論
食事は、腸管線維症の過小評価されたリスクファクターである可能性がある。栄養素と腸管線維化を促進する因子の間のクロストークをよりよく理解することで、IBD患者の合併症を抑えるための食事アドバイスの根拠を提供することができるかもしれない。IBDにおける臨床栄養に関する最後のESPENガイドラインで規定されているように、すべてのIBD患者は栄養士による食事相談を受けるべきであり、これは栄養関連の障害を抑えることに貢献する [100] 。特に、制限食はIBD患者に非常に人気があり、臨床試験で評価されているが、これらの食事は密接に監督されない限り、心理的幸福の低下 [101,102] および栄養不足 [100] の原因となる可能性がある。興味深いことに、ごく最近の2つの研究で、IBD患者における地中海食の可能性が強調された。この食事の有益な効果は、心血管または糖尿病のリスクを低減したNAFLD患者の線維化に実証されている一方で [103] 、6ヶ月間の地中海食は、IBD患者において栄養不良に関連する障害を低減し、疾患活動性および炎症マーカーを改善し、同時にQOLスコアを上昇させることができた [104] 。腸管線維化を促進する因子を標的とした食事、および/またはIBD関連腸管線維化における食物の西洋化に対処する食事によるさらなる栄養介入試験の必要性が緊急に求められている。

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略語について
CD：クローン病、ECM：細胞外マトリックス、EMT：上皮間葉転換、IBD：炎症性腸疾患、Nrf2：核因子E2関連因子2、PPARγ：ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ、UC：潰瘍性大腸炎。

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著者による寄稿
すべての著者が等しく貢献した。すべての著者は、本原稿を読み、同意している。

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資金援助
Mathilde LeboutteはRegion NormandieのRIN補助金、Asma AmamouはSociété Française de Nutrition Clinique et Métabolisme（SFNCM）の国際移動補助金の支援を受けている。François Aupetit" Association (AFA Crohn-RCH)の支援に感謝する。

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