血小板数と新規がん診断の10年間における分析結果

2023年4月27日 10:02

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図1. 血小板数カテゴリー別、完全血球計数検査からがん診断までの期間別、がんのオッズ比
図2. 血小板数区分別大腸癌のオッズ比、癌ステージ別完全血球数検査から癌診断までの時間
図3. 血小板数区分の変化と完全血球計算検査から診断までの時間によるがんのオッズ比
表1. 最初の適格な定期CBC検査時の試験コホートの特徴
表2. 血小板数カテゴリーおよび完全血球計算検査からがん診断までの期間別固形がん診断のオッズ比a
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ピーディーエフ

独自調査
オンコロジー
2022年1月11日
血小板数と新規がん診断の10年間における分析結果

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2787932?utm_source=twitter&utm_campaign=content-shareicons&utm_content=article_engagement&utm_medium=social&utm_term=042723#.ZEnGYSNlrVA.twitter

Vasily Giannakeas, MPH1,2,3; Joanne Kotsopoulos, PhD1,2; Matthew C. Cheung, MD3,4; et alLaura Rosella, PhD2; Jennifer D. Brooks, PhD2; Lorraine Lipscombe, MD1,3,5,6; Mohammad R. Akbari, MD, PhD1,2,7; Peter C. Austin, PhD3,8; Steven A. Narod, MD1,2,7
著者名所属記事情報
JAMA Netw Open. 2022;5(1):e2141633. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.41633
キーポイント
Question 血小板数の高値は癌のリスク上昇と関連するか？
結果 1回以上の定期的な全血球計算検査を受けたオンタリオ州住民8 917 187人を対象としたこのネステッドケースコントロール研究では、血小板数の上昇は、血液検査後10年以内のがんの診断と関連していた。その関連性の大きさは、がんの種類や血液検査からの経過時間によって異なっていた。
意味この結果は、血小板数の高さが癌リスクの上昇と関連することを示唆している。
要旨
重要性がん患者は、診断時に血小板数の上昇を認めることが多い。血小板数の上昇が癌の指標となる程度は不明である。
目的血小板数の上昇と癌の診断との関連を評価すること。
デザイン、設定、参加者このネステッドケースコントロール研究は、2007年1月1日から2017年12月31日の間に1回以上のルーチン全血球計算（CBC）検査を実施し、2018年12月31日までのフォローアップを行った、州の健康保険制度に加入しているオンタリオ州の住民を対象としました。症例患者は、観察期間中に新たにがんと診断された個人である。適格な対照者は、マッチングされた症例患者の診断日以前にがんでなかった者である。1人の症例患者は、性別、年齢、医療利用パターンに基づき、3人の対照者とマッチングされた。データは、2020年9月24日から2021年7月13日まで分析された。
曝露症例患者および対照者は、対照集団における年齢および性別に応じた血小板数の分布に基づいて、5つの曝露群のうちの1つに割り当てられた：非常に低い（≦10パーセンタイル）、低い（＞10位から25位）、中程度（＞25位から＜75位）、高い（75位から＜90位）、および非常に高い（≧90位）。
主な成果と測定方法血液検査後10年までの間隔で、血小板数のカテゴリーごとに特定のがん部位に関するオッズ比（OR）を推定した。
結果定期的なCBC記録が入手可能なオンタリオ州の適格者8 917 187人のうち、4 971 578人（55.8％）は女性であり、最初のCBC時の年齢中央値は46.4歳（IQR、32.5-59.5歳）であった。ルーチンCBCの記録がある人のうち、495 341人（5.6％）が10年間の観察期間中に第一次がんの診断を受けた。診断前の6ヵ月間において、血小板数が非常に多い場合と中程度の場合とで固形腫瘍と診断された場合のORは、2.32（95％CI、2.28-2.35）だった。非常に高い血小板数は、結腸がん（OR, 4.38; 95% CI, 4.22-4.54）, 肺がん（OR, 4.37; 95% CI, 4.22-4.53）, 卵巣がん（OR, 4.62; 95% CI, 4.19-5.09）および胃がん（OR, 4.27; 95% CI, 3.91-4.66) と関連していた。オッズ比は、CBC検査からがん診断までの時間が長くなるにつれて減少した。
結論と関連性このネステッドケースコントロール研究において、血小板数の上昇は、いくつかの部位におけるがんのリスク上昇と関連していた。この結果は、血小板数の増加が、いくつかのがん種の存在を示すマーカーとなる可能性を示唆している。
はじめに
正常な血小板数は150～450×109/Lであり、年齢や性別によって異なる1,2。固形腫瘍の癌は、血小板数の上昇を引き起こすことがあり、血小板減少症の患者の診断において未診断の癌がしばしば考慮されるほどである3。癌は、トロンボポエチンホルモンの生産を刺激する炎症性サイトカイン、インターロイキン6の放出を通じて血小板形成を誘発すると考えられている4。血中のトロンボポエチンが過剰になると、骨髄の巨核球の細胞分裂が刺激され、血小板の形成につながるのです5。
血小板数の増加は、一般集団におけるがんの短期リスクと関連することが示されています。6-8 新たにがんと診断された患者さんにおける血小板数と生存率を評価するプロスペクティブスタディでも、血小板減少を呈する患者さんの割合が高いことが指摘されています9-12 血小板数の増加に伴う過剰リスクはがんの部位によって異なりますが、肺がん、大腸がん、胃がんで最も研究されてきています。血小板数の高値に関連する癌の全容や、血小板数が正常値の範囲内にある場合に関連するリスクが存在するかどうかは、依然として不明である。さらに、高血小板数とがんとの関連が、一過性なのか長期的なのかについても不明である。これまでの研究結果から、血小板数の多さは、がん発症の危険因子である可能性もあれば、未発見のがんを示すマーカーである可能性もあります6-8。また、血小板数の増加が、血小板数が多くても安定している場合よりも、新たながんの指標として優れているかどうかは明らかではない。
我々は、血小板数を含む全血球計算（CBC）のために1回以上の定期血液検査を実施し、その後がんの診断を受けたカナダ・オンタリオ州の成人住民のコホートを特定し、血小板数が多いことと関連するがんの範囲を評価した。また、血小板数の増加ががんリスクの上昇と関連するかどうかも検討した。
調査方法
研究デザイン、母集団、データ
オンタリオ州は、カナダで最も人口の多い州で、人口は1,450万人です。オンタリオ州の住民は国民皆保険制度に加入しており、プライマリケアサービス、緊急時の受診、入院、（高齢者の場合は）薬物療法などの保険が適用されます。このネステッドケースコントロール研究は、研究目的に使用できる非識別化データを研究者に提供する非営利組織であるICESのデータを使用した。ICESは、オンタリオ州の個人健康情報保護法第45条に基づく規定団体であり、研究倫理委員会の審査やインフォームドコンセントを必要としない研究実施が認められている。本研究は、症例対照研究の報告ガイドラインであるStrengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE)に従っています。
ICESのデータには、2007年1月から現在までにオンタリオ州で実施された臨床検査の結果が含まれています。Ontario Laboratory Information Systemのデータセットには、8,500万件以上のCBC検査記録が含まれており、その中には950万人（1,450万人のうち）のオンタリオ州住民の検査記録も含まれています。CBCの記録には、検査室での分析日、血小板数、およびその他の標準的な血液パラメータが含まれています。
オンタリオ州における癌の発生は、1964年1月に開始されたオンタリオ癌登録に記録されています。本研究では、医師の請求に関するデータ（Ontario Health Insurance Plan claims database）、救急部訪問に関するデータ（National Ambulatory Care and Reporting System database）、急性期入院に関するデータ（Discharge Abstract Database）、65歳以上の成人における調剤済み医薬品に関するデータ（Ontario Drug Benefit Claims database）も使用しました。これらのデータセットは、固有の符号化された識別子を用いてリンクされ、ICESで分析された。
コホートの構築
ネスティングコホートは、2007年1月1日から2017年12月31日までに、地域医療の場で開業医から少なくとも1回のルーチンCBC検査を指示された8 917人のオンタリオ州住民で構成されています。コホート参加日は、対象となる最初のCBC検査の日付とした。コホート参加日以前にがんを発症した患者は除外された。患者は、最初のルーチン血液検査の日から、何らかのがんの診断、何らかの原因による死亡、オンタリオ健康保険プランの資格終了、または観察期間の終了（2018年12月31日）の最初の日まで観察された（補足のeFigure 1）。包含基準、除外基準、および研究コホートの詳細は、SupplementのeTable 1-3に記載されています。
ベースライン変数
ベースライン情報は、各CBC検査時に入手し、更新した。一般的な人口統計学的特性、医療サービスの利用、併存疾患と慢性疾患、薬の使用（66歳以上の個人）、および追加のCBC検査結果に関する情報が含まれた。ジョンズ・ホプキンスACGシステムソフトウェア、バージョン10,13を使用して、診断グループと資源利用バンドの集計を行った。
症例患者
症例患者は、コホート参加日以降にがん診断を受けた個人と定義された。観察期間中の最初の原発性がん診断に関するデータは、Ontario Cancer Registryから取得しました。オンタリオがん登録は、診断日、がん部位、および腫瘍特有のデータ（形態学的特徴、病期、悪性度、リンパ節転移、特定のがんについてはホルモン受容体の状態など）に関する情報を提供する有効ながん登録である14。肝がんおよび血液がんは、トロンボポエチン生産は肝臓で、巨核球生産は骨髄で起こるため血小板数に直接影響を与える可能性があり、今回の結果の解釈を肝臓以外の固体がんに限定してみた。症例患者については、癌と診断された日を指標日として定義した。
マッチング
各症例患者に対して3人の対照者をハードマッチングさせた。マッチングされた各コントロールは、症例患者の診断日に生存しており、がんでなかった（SupplementのeFigure 1）。症例患者と対照者は、性別、CBC検査の暦日（±30日）、年齢（±2歳）、オンタリオ健康保険加入年数（±2年）、患者の資源利用帯に基づいてマッチングされた。症例患者が以前の時点で潜在的な対照となり得るように、発生密度サンプリングが用いられた。
被爆
癌のない対照者のパーセンタイル分布に基づいて、各血小板数にカテゴリー値を割り当てた。非常に低い（≦10パーセンタイル）、低い（＞10～25パーセンタイル）、中程度（＞25～＜75パーセンタイル）、高い（75～＜90パーセンタイル）、非常に高い（≧90パーセンタイル）の5つの相互に排他的なカテゴリーが作成された。性別や年齢による血小板数の変動を考慮するため、対照患者のプールから年齢と性別に応じて標準化された基準分布を使用して血小板数のカテゴリーを定義した（付録の図2）。
統計解析
一次解析
我々は、指標日以前の様々な時間間隔における血小板数とがんのリスクとの関連を測定するために、一連の（入れ子の）マッチドケースコントロール分析を行った。症例患者と対照患者のマッチド四重奏（3：1）ごとに、指標日前の7つの時間間隔（0～6カ月、6～12カ月、12～18カ月、18～24カ月、2～3年、3～5年、5～10年）で評価を行った。各症例患者は、最大7つの観察に貢献することができた（各時間間隔に1つ）。ある期間内に複数のルーチンCBC検査が実施された場合、無作為に1つを選択した。各癌部位と各時点について、条件付きロジスティック回帰を用いてオッズ比（OR）を推定した。各時点で、血小板数中位のカテゴリーを基準群とし、基準群と比較して、非常に多い、多い、少ない、非常に少ないのORを推定した。腫瘍の病期に関する情報は、いくつかの部位で入手可能であった。これらの部位について、がんを病期で層別化した後、サブ解析を実施した。血小板数感度分析では、臨床的なカットオフ値である血小板減少症（<150 ×109 platelets/L）、正常値（150～450 ×109 platelets/L）、血小板増加症（>450 ×109 platelets/L）を用いて血小板数を割り出した。
二次解析
副次的な目的として、血小板数の経時的な変化が癌の診断と関連しているかどうかを評価しようとした。これを調べるために、9ヶ月から15ヶ月の間に2回の定期的なCBC検査が記録されている人を選びました。9ヶ月から15ヶ月の間に複数のCBC記録がある場合は、無作為に1つを選択した。このサブセット（n = 4 372 288 [プライマリコホートの49%]）を使用して、同じマッチング基準を使用したマッチングの2回目の繰り返しが行われました。血小板数の差は、1回目の血小板数から2回目の血小板数を引くことによって測定された。血小板数の変化について、性および年齢で標準化した基準分布を作成した（別添の図3）。血小板数の変化を分類するために、5つのカテゴリーを作成した：大きな減少（≦10パーセンタイル）、小さな減少（＞10番目から25番目）、実質的な変化なし（＞25番目から＜75番目［参照群］）、小さな増加（75番目から＜90番目）、大きな増加（≧90番目のパーセンタイル）。すべての統計解析は、SASソフトウェア、バージョン9.4（SAS Institute Inc）を使用して実施した。データの解析期間は、2020年9月24日から2021年7月13日までとした。
結果
オンタリオ州で発生期間中に1回以上のルーチンCBC検査が確認された8 917 187人の適格者のうち、4 971 578人（55.8%）が女性であり、最初のCBC検査時の年齢中央値は46.4歳（IQR, 32.5-59.5 年）だった（表1）。全コホートのうち、495 341人（5.6％）が観察期間中にがんの診断を受けた。491 779人のがん患者（99.3%）と3人の対照者を、1つ以上の事前に定義された時間間隔でマッチングさせることに成功した。症例患者は、人口統計学的情報、医療サービスの利用、薬の使用、併存疾患の変数に関して、対照者と類似していた（別添の表4）。
直近の血液検査における平均血小板数は、マッチさせた対照群よりも癌の症例患者で高かった（245.7 × 109/L vs 237.0 × 109/L）。固形腫瘍と診断された症例患者では、がんでない対照群と比較して、直近の血小板数が最高カテゴリーに属する可能性が高かった（44 344 [19.5%] vs 65 626 [9.6%] ）。がん診断前の6カ月間に得られた血液サンプルについて、非常に高い血小板数（≧90パーセンタイル）と中程度の血小板数（基準、25位以上75位未満）に関連する任意の固形がんのORは2.32（95％CI、2.28-2.35）だった（表2）。この関連性のORは、血液検査からがん診断までの時間が長くなるにつれて減衰した（表2）。血小板数が非常に多いカテゴリーのORは、診断前6～12ヶ月未満で1.41（95％CI、1.39-1.44）、診断前12～24ヶ月未満で1.20（95％CI、1.18-1.22）、診断前24～60ヶ月未満で1.15（95％CI、1.13-1.17）、診断前60～120ヶ月で 1.13（95% CI, 1.10-1.15 ）だった。
血小板数の多さとがん診断の関連性のORは、大腸、肺、卵巣、胃のがん患者で最大であった（図1）。がん診断前の0～6カ月間に、血小板数が非常に多いカテゴリーのORは、大腸がんで4.38（95％CI、4.22-4.54）、肺がんで4.37（95％CI、4.22-4.53）、卵巣がんで4.62（95％CI、4.19-5.09）、胃がんでは4.27（95％CI、3.91-4.66）でした（図1と補足のeTable5）。食道がん（OR, 3.18; 95% CI, 2.81-3.60）, その他の消化管がん（OR, 3.10; 95% CI, 2.75-3.49）, 腎臓がん（OR, 2.55; 95% CI, 2.38-2.74）でも有意な関連が認められた（別冊図4）。この関連は、程度の差こそあれ、診断までの時間が長くなるにつれて減衰した。
さらに、血小板数が多いことは、乳がん（OR, 1.05; 95% CI, 1.01-1.10）と前立腺がん（OR, 1.24; 95% CI, 1.19-1.29）のリスクと関連していたが、メラノーマ（OR, 1.06; 95% CI, 0.97-1.15）や甲状腺がん（OR, 1.01; 95% CI, 0.94-1.09) には関連がなかった ( 別紙の図表 4). 低血小板数および超低血小板数は、乳癌および前立腺癌のリスク低下と関連していた。感度分析では、血小板数とがんリスク増加の関連についてのORは、大腸がん、肺がん、卵巣がん、胃がん、食道がん、腎臓がんで最も大きかった（別冊の図7）。
また、診断時のステージ別に、血小板数の多さと固形がんのリスクとの関連を検討した（データがある場合）。結腸癌のすべてのステージで有意な関連が認められたが、転移性疾患（ステージIV）で関連のORが最大となった（OR, 7.96; 95% CI, 7.26-8.72）（図2）。ステージ別の他のがん部位のデータは、SupplementのeFigure 6に示されている。
また、血小板数の大幅な増加（過去9～15カ月に測定した血小板数と比較）が、がんのリスクと関連するかどうかを検討した。固形腫瘍と診断された症例患者では、がんでない対照群と比較して、血小板数の最近の増加（≧90パーセンタイル）を有する可能性が高かった（19 750[21.8%] vs 27 530[10.2%] ）（付録の電子表6）。血小板数の最近の増加は、結腸がん（OR, 5.52; 95% CI, 5.21-5.86）, 肺がん（OR, 4.77; 95% CI, 4.51-5.04）, 卵巣がん（OR, 7.23; 95% CI, 6.12-8.53）および胃がん（OR, 5.51; 95% CI, 4.82-6.29 ）のリスクと関連していました（図3および別紙のeTable 7）。血小板数の最近の増加と乳がん（OR, 1.01; 95% CI, 0.94-1.09）, メラノーマ（OR, 1.01; 95% CI, 0.89-1.15）, 甲状腺がん（OR, 0.97; 95% CI, 0.86-1.09）との間には関連は見られなかった（補足の図5）。
考察
この大規模なネステッドケースコントロール研究において、定期的な血液検査で確認される血小板数の上昇は、様々な固形腫瘍の発症リスクの上昇と関連していることを明らかにした。関連性のORは、血液検査から6ヶ月以内に癌と診断された場合に最大となった。いくつかのがん部位（肺、結腸、胃、食道、腎臓）については、血小板数の多さは、その後3年以上の間にがんと診断されることと関連していた。肺がんでは、診断の10年前に有意な関連がみられた。腎臓がんや食道がんでも長期的な関連がみられた。一方、卵巣がんでは、診断前の6ヶ月間のみ関連が見られた。
全体として、血小板数との関連性が一過性のものであることを考えると、日常的な血液検査で検出される血小板数の上昇は、がんの危険因子というよりは、がんの存在の結果である可能性が示唆された。この関連性の生理学的根拠は明らかではないが、多因子性である可能性がある。血小板は、主に肝臓で産生されるインターロイキン6によって上昇するトロンボポエチンに反応して、骨髄で産生される。血小板数の増加とがんとの関連を説明するために、血小板によるがん細胞の凝集、血管外遊の増加または基底膜の透過性の向上、血流中の免疫攻撃からのがん細胞の遮蔽など、さまざまなメカニズムが提案されている。16-18 その他のメカニズムとしては、鉄欠乏、出血（大腸がん患者）、19 血小板数の異常、骨髄中の播種したがん細胞の浸潤が考えられる20。
いくつかの研究で、血小板数の増加（血小板症）とがんリスクとの関連性が示されている。一般に、これらの研究は、診断時に血小板数を測定するか、CBC検査後のフォローアップ期間が短いかのいずれかである6-8。薬剤疫学研究ではさらに、血小板阻害薬を服用している患者において、特定のがん種の発生率が低いことが示されている。例えば、抗血小板薬であるアスピリンの使用と結腸がんの発生率低下との間には確立された関係があります21-23 低用量アスピリンの卵巣がんに対する予防効果も示唆されています24。
我々の研究結果は、血小板数が多い人は、血小板数上昇の他の非悪性原因が除外された後、潜伏癌の存在を調べる候補になり得ることを示唆している。血液検査後6ヶ月以内にがんと診断された人のうち、19.5%は血小板数が非常に高い（上位10パーセンタイル）人であった。感度分析では、血小板数を有する個人の一部のがんとの関連性を示す、同様の結果が観察された。GiannakeasとNarod25は最近、本研究の同じデータを用いて、血小板減少と癌の発生との関連を報告した。本研究の結果は、血小板数が単独で、あるいは他のがんスクリーニング法、特に肺がんに対するスパイラルCT、大腸がんに対する大腸内視鏡、卵巣がんに対するがん抗原125検査や経膣超音波検査と組み合わせて、がんスクリーニングツールとして有用である可能性を示唆している。無細胞DNAとメチル化シグネチャーを組み込んだ新しいスクリーニング検査は、部位特異的ながんの特定に有望な結果を示している26。血小板数は、他のスクリーニング手段の予測値を向上させるための手頃なスクリーニング検査として使用できる可能性がある。血小板数が増加している人には特に注意を払う必要がある（図3）。1.5SDを超える血小板数の相対的増加（すなわち、90thパーセンタイル以上）は、多くのがん種のリスクと関連していた。
本研究で見出された関連性は、1回の測定と経時変化としての単一のマーカー（血小板数）に基づくものである。今後の研究では、スクリーニング検査としての血小板数検査の臨床的有用性を調査する予定である。また、予測能力を最大化するために、血小板数と組み合わせて追加の血算要素をモデルに組み込む予定である。
制限事項
この研究には限界がある。測定不能な交絡因子が血小板数とがん診断の関連にどの程度影響するかは不明である。肺がんについては、10年間の観察期間を通じて、血小板数の上昇との関連性が長く続くことが観察された（図1）。喫煙の有無は、行政のデータソースでは不明であった。血小板数は、喫煙者と非喫煙者の間で異なることが示されている。27 肥満度も入手できず、女性では血小板数と関連することが示されている28。これらの変数は、健康管理データの限界のため、本研究では取得できなかった。しかし、本研究で血小板数とがん診断の間に観察された一過性の関連を考えると、長期間の曝露がこれらの変数に起因することは考えにくい。さらに、個人（交絡因子が固定されていると推定される）の血小板数の経時変化に関する二次解析では、一次解析と同等の所見が得られた。
結論
このネステッドケースコントロール研究において、血小板数の上昇は、いくつかの部位における癌のリスク上昇と関連していた。この関連は一過性で、CBC検査から癌の診断日までの時間が長くなるにつれて減衰した。オッズ比は、結腸がん、肺がん、卵巣がん、胃食道がん、腎臓がんで最大であった。この結果は、血小板数の増加が、いくつかの種類のがんの存在を示すマーカーとして機能する可能性があることを示唆している。
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記事情報
出版を受理した： 2021年11月8日
出版された： 2022年1月11日 doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.41633.
オープンアクセスです：これは、CC-BYライセンスの条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。© 2022 Giannakeas V et al. JAMA Network Open.
コレスポンディング・オーサー Steven A. Narod, MD, Women's College Research Institute, Women's College Hospital, 76 Grenville St, Sixth Floor, Toronto, ON M5S 1B2, Canada (steven.narod@wchospital.ca).
著者貢献： Giannakeas氏は、本試験の全データにアクセスすることができ、データの完全性とデータ解析の正確性に責任を持つ。
コンセプトとデザイン： Giannakeas、Kotsopoulos、Rosella、Brooks、Akbari、Narod。
データの取得、分析、または解釈：すべての著者。
原稿の起草： Giannakeas、Kotsopoulos、Brooks。
重要な知的内容のための原稿の批判的修正：すべての著者。
統計解析： Giannakeas、Kotsopoulos、Rosella。
資金を得た： Giannakeas、Kotsopoulos。
事務的、技術的、材料的支援： Giannakeas、Kotsopoulos、Akbari。
監修： Kotsopoulos、Cheung、Brooks、Lipscombe、Narod。
利益相反の開示 Giannakeas氏は、本研究の実施中にカナダ保健研究所のFrederick Banting and Charles Best Doctoral Research Awardによる財政支援を受けたことを報告した。Lipscombe博士は、カナダ保健研究所からの助成金、Diabetes Canadaからの個人報酬、トロント大学Novo Nordisk Network for Healthy Populationsからの給与支援を、提出した研究以外でも受けていると報告した。Austin博士は、Heart and Stroke FoundationからMid-Career Investigator Awardによる財政支援を受けていることを報告した。Narod博士は、Tier I Canada Research Chair in Breast Cancerの受領者であることを報告した。Kotsopoulos博士は、tier II Canada Research Chairの受領者であることを報告した。その他の情報開示は報告されていない。
資金援助/サポートこの研究は、カナダがん協会との提携によるWomen's College HospitalのPeter Gilgan Centre for Women's Cancersおよびオンタリオ州保健・長期ケア省（MOHLTC）からの年次助成金を受けたICESから支援された。
資金提供者／スポンサーが果たした役割本試験の計画・実施、データの収集・管理・分析・解釈、原稿の準備・レビュー・承認、出版への投稿の決定において、資金提供者は一切関与していない。
免責事項：ここに記載された分析、結果、結論、意見は、あくまでも著者のものであり、資金提供者やデータ提供者のものを反映したものではない。ICES、オンタリオ州MOHLTC、カナダ保健研究所、Cancer Care Ontarioによる推奨を意図したものではなく、またそれを推察するものでもない。
追加情報です：本試験データの一部は、MOHLTC、カナダ健康情報研究所、カナダ移民・難民・市民権省、Cancer Care Ontarioが編集・提供したデータおよび/または情報に基づいています。IQVIA Solutions Canada Incは、同社のDrug Information Fileの使用を許可した。
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