うつ病とパーキンソン病の病態相互作用における腸内細菌叢のメカニズムに関する研究

2024年6月10日 16:09

ブレイン・リサーチ・ブレティン
オンラインで入手可能 2024年6月7日, 111001
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うつ病とパーキンソン病の病態相互作用における腸内細菌叢のメカニズムに関する研究

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0361923024001345

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https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2024.111001
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ハイライト

うつ病とパーキンソン病には相互作用の病態がある。

相互作用のメカニズムは腸内細菌叢の類似した変化と関連している。

乱れた腸内細菌叢は神経、免疫、内分泌経路に関与している。

薬剤が腸内細菌叢に影響を与えることにより、2つの疾患の相互作用が引き起こされる。

要旨
うつ病とパーキンソン病は病態学的特徴を共有しており、互いに影響し合い、それぞれの進行を悪化させる可能性がある。病態学的には、うつ病はパーキンソン病に発展する可能性があり、パーキンソン病の前駆症状である。薬理学的観点からは、抗うつ薬の使用はパーキンソン病の発症リスクを増加させ、パーキンソン病の治療薬はうつ病の症状を悪化させる可能性がある。したがって、パーキンソン病とうつ病がその発症において互いにどのような影響を及ぼし合っているかを明らかにすることは、予防対策や的を絞った治療を立案するための鍵となる。うつ病とパーキンソン病の病態における共通点の1つは腸内細菌叢の変化であり、そのメカニズムは神経、免疫炎症、神経内分泌経路において相互作用している。本論文では、うつ病とパーキンソン病の病態における腸内細菌叢の役割を概説し、両疾患と薬物療法との関係について研究を行い、調節不全の腸内細菌叢がパーキンソン病とうつ病の関係を説明する重要な因子である可能性を示唆する。最後に、これらの知見に基づき、本稿がうつ病とパーキンソン病の予防と治療のための新たなアイデアとなる示唆を提供することを期待している。

キーワード
腸内細菌叢うつ病パーキンソン病発症機序

はじめに
うつ病とパーキンソン病（PD）の正確な病態は未だ不明であり、そのため両疾患の治療は症状の管理に重点が置かれている。しかし、パーキンソン病とうつ病にはある種の病態学的共通点があり、互いに影響し合い、それぞれの進行を促進する可能性がある。PD患者の40％近くがうつ病の症状にも苦しんでおり、進行したPD患者におけるうつ病の有病率は70％にも達する(Aarsland et al., 2009)。うつ病の症状は、PDと診断される約17年も前から患者にみられ(D'Alessandro et al., 2021)、うつ病はPDの早期発見のための臨床的前兆であると考えられる。同時に、うつ病患者はPDを発症するリスクが高い(Menza et al., 2009)。抗うつ薬の使用はPD発症のリスクを高める(Jeong et al., 2021)。同様に、PD治療のための薬物療法はうつ病の症状を悪化させる可能性がある。どちらの障害も患者の障害発症リスクを高め、QOLを著しく低下させる(Aarsland et al., 2009)。

腸内細菌叢の調節異常は、PDやうつ病などのさまざまな神経精神疾患と関連しており(Cryan and Dinan, 2012)、神経、免疫、内分泌経路に依存する腸と脳の間の情報交換により、うつ病やPDの病因と密接に関係している(Cryan et al., 2019; Osadchiy et al., 2019)。したがって、うつ病とパーキンソン病の発症において腸内細菌叢が果たす役割を調査することは、新たな評価ツールや手法の開発に役立つだけでなく、早期介入のための新たな手段の特定にも役立つ。本論文では、うつ病とパーキンソン病の発症における腸内細菌叢の役割と、神経、免疫、内分泌経路における両疾患との相互作用について概説する。そのために、うつ病とPDの病態と神経疾患における腸内細菌叢の役割に関する国内外の72の学術論文をレビューした。その結果、腸内細菌叢の調節異常が両疾患に共通する重要な病態的特徴である可能性があると結論づけ、PDとうつ病の新たな治療法や予防法について予備的な示唆を与えることを期待している。

材料と方法
PDおよびうつ病と微生物叢の関係に関するデータを収集するため、PubmedおよびCNKIの文献データリポジトリから2006年1月1日から2023年10月1日までの論文を検索した。英語のキーワード(Parkinson Disease) AND (gastrointestinal microbiome OR gut microbiota), (Depressive disorder OR Depression) AND (gastrointestinal microbiome OR gut microbiota)で検索し、腸内細菌叢に基づくパーキンソン病とうつ病の病態を検討し、それらの相互作用をまとめ、考察した。腸内細菌叢と無関係な病態は除外した。中英キーワード（うつ病 OR うつ病）AND（抗うつ薬），（美多芭OR左旋多巴AND帕金森病）で検索し、2つの疾患に対する薬剤の効果を探る。中国語と英語のキーワード（Parkinson Disease）AND（Depressive Disorder OR Depression）、（帕金森病AND抑郁症）を検索することで、うつ病を伴うパーキンソン病の現在の研究進展をレビューした。また、PDとうつ病の病態の相互作用の理解を深めるために、関連論文を詳しく解説した。
うつ病とパーキンソン病の病態における腸内細菌叢の役割
3.1. うつ病と腸内細菌叢
うつ病の発症は腸内細菌叢の組成変化と強く関連している。最近のメタ研究で、うつ病患者は炎症性細菌（腸内細菌科など）のレベルが高く、抗炎症性短鎖脂肪酸（SCFA）を分泌する細菌（プレボテラ属、フェカリス菌、コプロコッカス菌など）のレベルが低いことが明らかにされ、免疫機能不全につながる可能性がある(Dinan and Cryan, 2017)。健常者とうつ病患者の腸内細菌叢を比較したところ、うつ病患者ではビフィズス菌、乳酸桿菌、バクテロイデーテス属、プレボテラ属、フェカリス菌のレベルが健常対照群よりも有意に低く、一方、ファーミキューテス属、ルミノコッカス属、腸球菌属、腸内細菌科のレベルは有意に高いことが明らかになった(Jing Q et al., 2018)。別の研究では、うつ病患者の糞便細菌叢を健常マウスの腸内に移植したところ、健常マウスに有意なうつ症状が認められた(Kelly et al., 2016)。ビフィズス菌と乳酸菌を投与することで、マウスの5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）とトリプトファン濃度を上昇させ、うつ症状を緩和できることがわかった(Wallace and Milev, 2017)。このことは、腸内細菌叢異常がうつ病の発症に関連するメカニズムの一つであることを示しており、腸内細菌叢を調整することでうつ病の症状を緩和できることを示している。

3.2. PDと腸内細菌叢
腸内細菌叢の不均衡もPDの発症と密接な関係がある。PD患者の腸内細菌プロファイルに関する研究（Li et al. バクテロイデスやクロストリジウム・ブチリカムのレベルは低下と上昇を示し、例えばSCFAを産生する細菌であるビフィズス菌や乳酸菌は、最初に増加し、次に減少することが判明した(Minato et al., 2017)。一方、腸内微生物の組成はPD症状と関連している。例えば、Ruminococciの蓄積は腹部膨満感を悪化させ、運動障害を悪化させる(Dinan and Cryan, 2017)。腸内細菌科細菌の構成は、PD患者の運動性の問題や姿勢・歩行の異常と関連している(Li and Le, 2020)。そこで研究者らは、PD患者の腸と腸内細菌科細菌を含む糞便を、滅菌したマウスの腸に移植し、健常対照群に移植することを繰り返した。その結果、PD患者の腸内細菌叢を移植されたマウスは、PDを思わせるジスキネジアや腸機能異常などの症状を発症することがわかった(Sampson et al., 2016)。また、細菌性エンドトキシンによって誘発されたPDのマウスに抗生物質を投与したところ、マウスの脳黒質における炎症が改善し、ミクログリアの活性化が抑制され、黒質ドーパミン作動性ニューロンの数が増加した(Yano et al., 2015)。これらのことから、腸内細菌叢の乱れがPDの発症に重要な役割を果たしており、腸内細菌叢を変化させることでPDの臨床症状を緩和できることが示唆される。

腸内細菌叢がうつ病とPDの病態にどのように影響するか
腸内細菌叢と脳は双方向の情報交換を行っている。うつ病とパーキンソン病の両方に関連する腸内細菌叢に存在する細菌は、その代謝産物とともに、これらの病態に関連する脳領域の病理学的変化を誘発する。これは神経経路、免疫経路、内分泌経路を通じて起こり、最終的にうつ病やパーキンソン病の発症に影響を及ぼす。同時に、うつ病やPDの患者は腸内細菌叢の異常を経験し、病気の進行をさらに加速させ、悪循環を引き起こす。

4.1. 神経経路の役割
うつ病の正確な発症機序はまだ明らかになっていない。最も一般的な仮説としては、モノアミン作動性仮説（5-HT、DA、NEのレベル低下）（Perez-Caballero et al. 腸内微生物は、神経伝達物質の合成／代謝に影響を及ぼすことによって、また、これらの活性物質を自ら産生し、5-Hテルギー性ニューロン、NE-アレルギー性ニューロン、DA-アレルギー性ニューロン、グルタミン酸作動性ニューロン、GABA-アレルギー性ニューロンの伝達を調節することによって、脳機能に影響を及ぼす可能性がある(Michel and Prat, 2016; Ohlsson et al., 2019)。例えば、カンジダ菌や連鎖球菌はセロトニン（主に5-HT）を直接産生し(Fendt et al., 2008)、セロトニン前駆体-トリプトファンレベルに影響を与えることによって脳内の5-HTレベルを調節することもできる(Lyte, 2011)。5-HTは気分の調節に重要な役割を果たしている。動物実験では、ビフィズス菌が体液性経路を介して脳幹の基礎NE濃度を回復させ、うつ病マウスの行動障害を回復させることが発見されている(Desbonnet et al., 2010)。一方、ビフィズス菌や乳酸菌はGABAを産生し(Fendt et al., 2008)、血液脳関門のGABAトランスポータータンパク質を介して中枢神経系に即効的な作用を及ぼすため、抗うつ薬として作用する。

PDの病態は、黒質緻密部のドーパミン作動性ニューロンの変性変化と、レビー小体（異常なα-シヌクレイン（α-syn）凝集体を含む）の形成を特徴とする(Andrews et al., 2009)。PD患者におけるSCFA産生菌の枯渇は、腸粘膜バリアの完全性を破壊し、腸管透過性亢進を引き起こし、腸管α-syn凝集と関連している(Li et al., 2023)。早期PD患者の腸神経系にα-synから形成されたレビー小体が存在することから(Unger et al., 2011)、腸で最初に凝集が起こり、その後迷走神経を介してα-synが黒質に播種される可能性が示唆されている(Unger et al., 2016)。他の研究では、PD患者の大脳基底核におけるGABAレベルが有意に上昇しており、これは歩行障害の重症度に関連している可能性があることが判明している。同時に、GABA作動性神経伝達の変化は、PDの中枢軸症状につながる可能性がある(O'Gorman Tuura et al., 2018)。

神経伝達物質の合成や代謝に影響を及ぼし、うつ病やPDに関連する脳領域の病理学的変化を引き起こすことに加え、腸内細菌は脳由来神経栄養因子（BDNF）レベルにも密接に関係している(Feng C. et al., 2015)。BDNFは脳の様々な領域に分布しており、その発現は神経伝達物質（5-HT、グルタミン酸、GABA）やホルモン（グルココルチコイド、性ホルモン）によって調節されている（Colucci-D'Amato et al.）神経保護因子として、シナプス可塑性を高め、神経細胞の再生を促進する(Sun et al., 2021)。BDNFレベルの増減は精神活動の興奮や抑制に関連しており、うつ病やPD患者では健常人と比べてBDNFレベルが低いことが研究で明らかになっている(Sonis, 2004)。

4.2. 免疫経路の役割
研究では、うつ病が免疫炎症と関連していることが示されている(Beurel et al., 2020)。うつ病患者では、腸内細菌叢の組成が変化しており、腸内細菌叢のバランスが崩れると、うつ病の症状がさらに悪化する可能性がある(Dinan and Cryan, 2017)。研究では、免疫炎症がうつ病発症の重要な要因であることが示されており、TNF-αやIL-6など、うつ病に関連する炎症性サイトカインの一部は血液脳関門透過性の上昇をもたらし、その結果、大量のサイトカインや神経毒が脳内に侵入し、脳領域における免疫炎症を活性化させる(Menza et al., 2010)。炎症環境はまた、微生物のトリプトファン代謝を刺激してキヌレニン経路へと移行させ、最終的にキノリン酸へと代謝させる(Ortega et al., 2022; Öztürk et al., 2021)。これはアストロサイトの機能に影響を与え、うつ病の症状を誘発する可能性がある(Ortega et al., 2022; Öztürk et al., 2021)。さらに、うつ病患者の多くは腸管透過性が高くなり、グラム陰性菌の外壁に含まれるリポ多糖（LPS）の濃度がさらに上昇する可能性がある。これは血液脳関門の機能を直接破壊し、炎症反応をさらに誘発し、脳組織を損傷する可能性がある(Peng et al., 2021)。この悪循環は最終的に患者のうつ病エピソードにつながる。フェカリス菌のようなSCFA産生菌は血液脳関門を通過し、サイトカインプロファイルの全身的制御に寄与し、神経炎症を軽減することができる(Ortega et al., 2022)。ビフィズス菌や乳酸菌はインドール誘導体を産生することが知られており、アストロサイトを活性化して神経炎症のマーカーを減少させることにより神経保護作用を示す(Rothhammer et al., 2016)が、これは抗うつ作用に関連している可能性がある。

腸内細菌叢とその代謝産物の乱れによって引き起こされる神経炎症は、PDの病因に関連している。腸内細菌叢は、複数の経路を通じてα-synの炎症に対する刺激作用をさらに増幅させる。これによりミクログリアが活性化され、LPSなどのエンドトキシンが全身に拡散し、炎症性因子の発現が増加する(Devos et al., 2013)。TNF-α、IL-1β、IL-6などの炎症性メディエーターは、血液脳関門の透過性の上昇を引き起こし(Kanchanatawan et al., 2018)、脳内で一連の免疫炎症反応を引き起こす。その結果、ドーパミン神経細胞の死滅、関連する脳領域の病理学的変化、ひいてはPDの発症につながる。腸-脳軸の伝播は中枢神経系にダメージを与え、ドーパミン作動性ニューロンのアポトーシスに寄与する(Kanchanatawan et al., 2018)。ビフィズス菌が産生するGABAはミクログリアの活性化にも直接的・間接的に影響を及ぼし(Abdel-Haq et al., 2019)、ミクログリアが誘発する神経炎症はPDの病因における主要因子のひとつと考えられている。研究者たちは、PD患者の黒質と線条体に高レベルのミクログリア活性化とリンパ球浸潤を発見している(Wu et al., 2021)。

このように、腸-脳軸における双方向の情報交換の結果、神経系は腸の蠕動運動、ホルモン分泌、酸、重炭酸塩、粘液の産生を調節することによって、腸内細菌叢の構成に影響を及ぼす(Berding et al., 2021)。その結果、微生物叢の変化は炎症性サイトカインのレベル上昇と関連しており、そのサイトカインは様々な精神神経疾患に関連している。

4.3. 神経内分泌経路の役割
腸内細菌叢と中枢神経系（CNS）との直接的な関係はさておき、ストレスも重要な形でうつ病に影響を及ぼす(Dinan and Cryan, 2017)。視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸はストレスレベルを調節し、うつ病はストレスと強く関連している(Wu et al., 2021)。ストレスはHPA軸を活性化し、副腎からコルチゾール（腸の蠕動運動と粘液の産生を調節するホルモン）を放出させる(Dean and Keshavan, 2017; Mayer et al., 2018)。これは腸内細菌叢の異常につながり、ひいては胃腸バリアの安定性を弱め、LPSのような内毒素の体内への侵入や炎症性因子の発現の増加につながる(Troubat et al., 2021)。これは中枢性の免疫炎症を引き起こし、ストレス反応を悪化させる(Maeng and Hong, 2019)。家族歴からうつ病に罹患するリスクに特にさらされているが、自分自身はまだうつ病と診断されていない人では、HPA軸が過剰に活動し、その経路が有意に亢進し(Mayer et al., 2018)、うつ病の発症を予感させることが判明している。このことは、HPA軸とうつ病の発生との関係を示唆している(Fiksdal et al., 2019)。

PD患者では腸内細菌叢のバランスが崩れており、ビフィズス菌科、腸球菌科、ルミナロコッカス科の細菌が多い。一方、プレボテラやフェーカリバクテリア（Socała et al. プレボテラの数が減少すると、成長ホルモン放出ペプチド(Socała et al., 2021)のレベルが低下する。このペプチドホルモンは、腸-脳軸を介して黒質線条体のドーパミンニューロンを保護し、興奮させる作用を持つ。また、ドーパミンの放出を助けることもできる(Unger et al., 2011)。このように、腸内細菌叢のアンバランスはPDの進行を促進する。

うつ病とPDの病態的共通性
5.1. 腸内細菌叢の不均衡がうつ病とPDの発症機序に及ぼす影響
うつ病とPDはともに腸内細菌叢の組成の変化と関連しており、神経系、免疫炎症、神経内分泌因子が関与する経路を介して、対応する脳領域に病理学的変化を引き起こす。

ヒトの腸内細菌叢は、主にファーミキューテス類とバクテロイデーテス類で構成されている。ファーミキューテス属は65％から79.4％を占め、腸球菌、乳酸桿菌、ルミノコッカスなどの細菌が含まれる。バクテロイデーテスは16.9％から32％を占め、Prevotella属やFaecalibacteria属などが含まれる。関連文献の分析から、うつ病の発症はバクテロイデス属、ビフィズス菌属、乳酸菌属の減少と関連し、腸球菌属、腸内細菌属、反芻球菌属の増加と関連することが明らかになった。PDはプレボテラとフェカリス菌の減少、腸球菌と乳酸球菌の増加と関連するが、プレボテラ、ビフィズス菌、乳酸菌は双方向性の変化を示す（Aarsland et al.）これらの知見は、神経疾患や炎症性疾患が、ファーミキューテス/バクテロイデーテス比の増加と関連していることを示唆する他の研究と一致している。両疾患の発生は、腸球菌と反芻球菌の増加とともに、フェカリス菌とプレボテラ菌の減少と関連している。

その後、腸内細菌叢とその代謝産物は、セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン、グルタミン酸、BDNFレベルを調節することにより、脳機能に直接影響を与える。腸内細菌叢は腸透過性を亢進させ、TNF-αやIL-6といったうつ病に関連する炎症性サイトカインの分泌を促進し、脳の免疫炎症を引き起こし、うつ病に関連する前頭前皮質（Pizzagalli and Roberts, 2022）や海馬領域（Tartt et al. 腸内細菌叢のディスバイオーシスは腸内アストロサイトにも影響を及ぼし(Qin et al., 2016)、迷走神経を介して脳の黒質に入る腸管α-synの蓄積につながる。腸内細菌叢は、複数の経路を通じてα-synの炎症性刺激作用を増大させ、ミクログリア細胞を活性化させ、炎症性サイトカインの分泌を促進し、その結果、ドーパミンニューロン細胞の死と関連する黒質経路の病理学的変化を引き起こす。これがひいてはPDにつながる(Fang, 2016; Stolzenberg et al., 2017)。腸内細菌異常症は、ドーパミンを保護する関連ホルモンの減少を引き起こし、PDの進行をさらに加速させる。具体的な病態の相互作用メカニズムを図1に示す。

図1
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図1. PD：プレボテラ菌とフェカリス菌が減少し、ルミノコッカス菌とエンテルコッカス菌が増加し、バクテロイデス菌と酪酸菌（ビフィズス菌、乳酸菌など）が最初増加し、その後減少した。

うつ病：プレボテラとフェーカリバクテリアは減少し、バクテロイデス（ビフィズス菌、乳酸菌は減少）、ルミノコッカス、エンテロコッカスは増加した。

バクテロイデーテスに対する固形化菌の比重は増加した。

5.2. 腸内細菌叢を介してうつ病とPDに及ぼす薬剤の影響
5.2.1. 抗うつ薬とPD
腸内細菌叢の比較可能な変化に基づいて、うつ病治療のための薬物療法はPDを改善できる可能性があるが、ほとんどの臨床研究では、抗うつ薬の使用はPDを悪化させるリスクを増加させ(Kawada, 2020)、65歳未満の若年患者と男性ではこの薬物曝露因子とより強く相関している(Zenesini et al., 2019)。デュロキセチン、セルトラリン、フルオキセチンなどの一般的な抗うつ薬の使用と薬物関連錐体外路症状との関連に関する症例対照研究では、PDの発症率と当該抗うつ薬の使用との間に有害な関連があることが明らかになった(Guo et al., 2018)。英国で行われた以前の前向き研究では、あらゆる抗うつ薬の服用がPDの高リスクと関連していることが判明しており(Alonso et al., 2009)、うつ病が運動機能障害に先行するPDの初期症状である可能性が示唆されている。フルオキセチンを投与したPDマウスの動物実験では、薬物の使用はマウスの口唇振戦と黒質ドパミン枯渇を悪化させることがわかった(Podurgiel et al., 2015)。また、セルトラリンは下痢の発生率の高さとも関連している(Cipriani et al., 2010)。また、セルトラリンによって不随意運動が誘発されたという報告も多い(endnote failed to import this document)。アミトリプチリンとデキシプラミンをマウスに投与した実験では、これらの薬剤がPD関連の神経毒性を誘発する可能性があることも分かっており(Lee et al., 2015)、アミトリプチリンの亜慢性注射はパーキンソン病性ジスキネジアを誘発する可能性がある。アミトリプチリンなどの一般的に使用される三環系抗うつ薬（TCR）やフルオキセチンなどのセロトニン再取り込み阻害薬（SSRI¬）は、うつ病を治療する際にビフィズス菌やバクテロイデス菌のレベルを上昇させることが示されている（Zhang et al.） PDの発症も同様に、バクテロイデスの双方向の変化とともに、ビフィズス菌（GABAを産生する）の密度の上昇と関連している。抗うつ薬が腸内細菌叢を変化させることによってPDの発症を引き起こすかどうかについては推測がある。TCR治療が黒質線条体のBDNF領域に及ぼす影響を調べた別の動物実験では、興味深い結論が出ている。薬物療法を受けたラットは、海馬のBDNFレベルがベースラインレベルと比較して有意に上昇し、治療24日後も上昇したままであった。一方、黒質線条体のBDNFレベルは治療24日後に有意に減少した(Mazzucchi et al., 2015)。抗うつ薬はうつ病に関連する脳領域のBDNFレベルを低下させるだけでなく、PD病態に関連する脳領域のBDNFレベルも低下させる可能性があるようだ。具体的な薬効機序を図2に示す。

図2
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図2. PD治療薬は腸内細菌叢に影響を及ぼし、共通のメカニズムでPDとうつ病の病的な脳領域（例えば5-HTの減少）に変化を引き起こす。うつ病治療薬はBDNFレベルの変化を引き起こし、海馬ではBDNFが増加し、黒質線条体ではBDNFが減少する。

5.2.2. うつ病とPD治療薬
PD患者の40%から70%がうつ病を患っており(Aarsland et al., 2009)、うつ病のレベルはPDの初期と後期の患者で最も高い(Ahmad et al., 2023)。黒質線条体および皮質辺縁のドーパミン作動性ニューロンの進行性変性がPDの主な原因であり、それが5-HT分泌の減少を引き起こすという十分な証拠がある(Wei et al., 2018)。また、炎症反応の亢進とBDNFレベルの低下が、PDとうつ病の併発と密接に関連していると考えられる。これらを総合すると、3つの発症機序はすべて腸内細菌叢の異常と関連している。PD患者に投与される治療薬は、レボドパやマドパールのようなドパミン補充薬が中心であるが（Kwonら、2022）、これらは症状を緩和するものの、通常、精神神経関連の副作用、特に精神病やせん妄を引き起こす（Youngら、1997）。レボドパの過剰投与はうつ病を伴うPDの発症と正の相関があることがわかっている(Fenghua X and Haiyan L, 2021)。うつ病を伴うPDの正確な病態はまだ不明であるが、レボドパがNEおよび5-HT系の機能を阻害する可能性があることが研究で示唆されている。これらのシステムはPDの病的変化によってすでに影響を受けており、うつ病の発症に関連している(Eskow Jaunarajs et al., 2011)。気分の変化や変動、不安な時期も同様にレボドパの投与量の変化と関連している可能性がある(Maricle et al., 1995)。全PD患者の90％近くがレボドパによる治療を受けており、一般的に使用されているPD抗コリン薬には胃腸への副作用がある(Ness et al., 2006)。薬物代謝における腸内細菌叢の役割や、腸内細菌叢の組成に対する薬物の影響に関する文献が増加していることを考慮すると、PD治療薬は腸内細菌叢の異常と密接に関連しており(Hill-Burns et al., 2017)、うつ病を伴うPDの発症に関連している可能性が推測される。ある臨床研究では、マドパー投与前後のPD患者80人の血中5-HT濃度をうつ病評価スケールと比較した。その結果、血小板5-HT濃度が低下しており（Xiandai Y and Jianbin G, 2022）、これが患者の抑うつ症状を悪化させている可能性があることがわかった。(図2）。

結論
まとめると、うつ病とPDの相互作用のメカニズムは、腸内細菌叢の同様の変化と、その結果生じる神経学的、免疫炎症的、神経内分泌的経路と密接に関係している。腸内細菌叢のアンバランスは、両疾患の相互作用と促進における重要な因子であると考えられる。現在、腸内微生物が薬物代謝に関与していることを指摘する文献は増えてきているが、PDと抗うつ薬の腸内細菌叢への影響に関する研究はまだ少なく、疾患の相互作用の原因を探る新たなヒントになるかもしれない。さらに、うつ病とPDの治療において腸内細菌叢を調節することは、将来、両疾患の予防と治療の新たな選択肢となるかもしれない。
今後の展望
腸内細菌叢に基づく神経、免疫炎症、神経内分泌の共通メカニズムの解明は、パーキンソン病とうつ病の病態に新たな知見をもたらすであろう。PD治療薬や抗うつ薬が腸内細菌叢に及ぼす影響に関する研究は少なく、PD治療薬の使用がうつ病をどのように悪化させるのか、また抗うつ薬の代謝が腸内細菌叢に影響を与えることでPDのリスクを高めるのかどうかを検証するための基礎的・臨床的研究はまだ不足している。本総説を通じて、今後のうつ病とPDの予防と治療のための新たな指針を提供できれば幸いである：

パーキンソン病やうつ病を発症しやすい集団の早期スクリーニングの参考として、腸内細菌叢の種類や代謝物を検出するために、in vivoでの腸内細菌叢の変化と2つの疾患との相関を改善する。

パーキンソン病およびうつ病患者の腸内細菌叢を定期的に検査することにより、疾患の進行を予防し、合併症を予防する。

腸内細菌叢を調整することによってうつ病とパーキンソン病の症状を改善し、両疾患の相互作用メカニズムや脳領域への影響が少ない、より安全で効果的な非薬物療法を探索する。

うつ病治療薬とPD治療薬が腸内微生物に及ぼす影響について研究を継続し、相互作用を軽減する治療の基礎を提供する。

研究助成
本研究は、国家中医薬管理局科学技術部-浙江省中医薬管理局科学技術計画構築プロジェクト（助成金番号2024024518［LHLへ］）の助成を受けた。また、浙江省中医薬局より大型プロジェクト（助成金番号：GZY-ZJ-KJ-23017[LHLへ]）の支援を受けた。

CRediT著者貢献声明
張培雲．執筆-校閲・編集、執筆-原案、構想。Wei J：執筆-校閲・編集。Lihong Li：執筆-校閲・編集。趙春（Zhaoshun L）：執筆-校閲・編集。Xingxuan L: 執筆-校閲・編集。

利益相反
著者らは申告すべき利益相反はない。

競合利益宣言
著者らは、本論文に影響を及ぼすような金銭的利害関係や個人的利害関係はないことを宣言する。

本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる個人的関係はない。

推奨論文
データの入手
論文に記載された研究に使用されたデータはない。

参考文献
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