腸内細菌叢と肝細胞がんのクロストーク

2023年4月10日 08:59

オープンアクセスレビュー
腸内細菌叢と肝細胞がんのクロストーク

https://www.mdpi.com/2624-5647/5/2/13

で
謝晨成
1,2および
クリスティン・ポチャ
1,2,*
1
サウスダコタ大学サンフォード医学部（スーフォールズ、SD 57105、米国
2
アベラ・マッケナン病院＆大学保健センター移植研究所（1315 S. Cliff Avenue, Sioux Falls, SD 57105, USA
*
著者名：Author who correspondence should be addressed.
Gastrointest. Disord. 2023, 5(2), 127-143; https://doi.org/10.3390/gidisord5020013
受理された： 2023年2月8日／改訂：2023年3月23日／受理された： 2023年3月31日発行/2023年4月4日発行
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簡単なまとめ
腸内細菌叢の組成が変化すると、肝細胞がんの発生と進行を促進する可能性があることが、新たな証拠によって示唆されている。本総説では、肝細胞がんの原因における腸内細菌叢の役割を概説し、早期診断後の転帰を改善するための腸内細菌叢の価値を調査し、肝細胞がん治療への可能性に関する最新の進歩を要約する。
要旨
ここ数十年、腸内細菌は、解剖学的なつながりや腸-肝臓軸を考慮すると、慢性肝疾患の進行における不可欠な役割に関して、新たな注目を集めています。また、腸内細菌と肝細胞がんとの間に複雑な関連性があることが新たな証拠によって示されている。本総説では、腸内細菌異常症と肝発癌の間の病態生理学的クロストークを探求する。胆汁酸、短鎖脂肪酸、アルコールなどの腸内細菌叢由来の代謝産物が介在する代謝および免疫学的効果は、肝細胞癌の異常な生物学的挙動に影響を与える可能性がある。また、本総説では、肝細胞がんの早期発見のための新規非侵襲的診断バイオマーカーとしての腸内細菌叢の価値を調査し、肝がん患者における腸内細菌叢スペクトルの変化についてまとめている。また、肝がん免疫療法におけるアジュバント剤としての腸内細菌叢の役割について、現在の文献と研究をレビューする。
キーワード
腸内細菌叢；肝細胞がん；腸-肝臓軸

はじめに
原発性肝がんは、世界で6番目に診断されるがんであり、すべての種類のがんの中で3番目に死亡する原因となっています[1]。世界では、2020年に約906,000人の肝臓がんの新規症例が記録され、830,000人の死亡がそれに起因しています。その発生率は、1990年から2015年の間に75％増と大幅に増加しました[1,2]。原発性肝がんの種類のうち、肝細胞がん（HCC）は症例の75%から85%を占めています[1]。HCCの全体的な予後は悪く、5年生存率は20％以下です[3,4]。最良の臨床結果を得るためには、HCCの早期段階で根治的な治療を行う必要があります。治療法としては、外科的切除、肝移植、局所療法としてアブレーション、化学塞栓療法、放射性塞栓療法、HCC進行期に対する全身療法などがあります［5,6,7］。早期発見が肝細胞癌の生存率を向上させると考えられているため、肝細胞癌の診断と治療のための新しいアプローチを生み出すためには、腫瘍形成のメカニズムを理解することが重要である。
HCC形成の主な危険因子は、B型肝炎ウイルス（HBV）やC型肝炎ウイルス（HCV）に関連する慢性肝疾患、大量のアルコール摂取、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）です [1]. 最近の新たな研究では、炎症、免疫、代謝の調節を通じて、慢性肝疾患の進行に腸内細菌叢が不可欠な役割を果たすことが詳しく説明されています[8,9,10,11,12]。ヒトの腸管内には1000種以上の細菌が存在し、100兆個の細菌がコロニーを形成しています。彼らの遺伝子は、ヒトゲノムの遺伝子を150倍も上回っています [13,14] 。腸内細菌叢（GM）の組成と存在量は、個人間でかなりの機能的異質性を持ち、年齢、性別、食事、病気の状態、薬など多くの要因によって影響を受ける。一方、腸内細菌の恒常性は、健康な微生物と病気を促進する微生物との間の不均衡として現れ、多くの病的プロセスに起因している [11] 。腸-肝臓軸は、腸、そのマイクロバイオーム、肝臓の間の複雑な双方向の関係を表しており、遺伝的、食事的、環境的要因によって生じる多数のシグナルによって作られます（図1）。
図1. 腸内細菌叢と肝細胞癌の相互作用。LPS：リポポリサッカライド、EtOH：エタノール、SCFA：短鎖脂肪酸、TLRs： Toll様受容体；ROS：活性酸素種；FXR：ファルネソイドX受容体；TGR5：膜貫通型Gタンパク質共役受容体5；GPR．PAMPs：病原体関連分子パターン、DAMPs：損傷関連分子パターン、TNF-α：腫瘍壊死因子アルファ、IFN-γ：インターフェロンガンマ、IL-1β：インターロイキン1ベータ、IL-6：インターロイキン6、IL-8：インターロイキン8、IL-10：インターロイキン10、HCC：肝細胞がん。
腸内細菌叢と肝細胞癌の複雑な関連性を明らかにする研究は増え続けている。本総説では、腸内細菌異常症と肝発癌の病態生理学的な関連性を探っている。さらに、マイクロバイオームによる肝細胞癌診断の予測値や肝細胞癌治療への応用についてまとめている。
ディスバイオシスと肝細胞癌の病態的関連性
門脈は消化管と肝臓を結び、両臓器に栄養を供給するだけでなく、腸肝軸の解剖学的な基礎となる。肝臓は、全血液供給の約70％を門脈循環から受けています。門脈血液には、栄養高分子やGM由来の代謝物が含まれています。腸肝軸の調節には、無傷の腸上皮が不可欠な役割を担っている。腸管バリアは、有害物質が血液循環に侵入するのを防ぐ機械的および免疫的バリアとして機能する[15]。しかし、ディスバイオシスは、腸上皮のタイトジャンクションを阻害し、腸の透過性を高め、複雑な代謝および免疫学的ネットワークを介して、結果として病態生理学的効果をもたらす可能性があります[11]。
2.1. 腸内細菌叢と宿主免疫系との相互作用
腸内細菌の過剰増殖は、腸の完全性を弱め、リポポリサッカライド（LPS）の放出をもたらし、損傷関連分子パターン（DAMP）およびパターン認識受容体であり、病原体関連分子パターン（PAMP）と結合してクッパー細胞をさらに刺激するToll様受容体（TLR）を活性化します。これらのTLRは、炎症性サイトカイン（腫瘍壊死因子-α、インターロイキン8、インターロイキン1β）を放出する[11,16,17]。NAFLDのディスバイオシス患者では、十二指腸粘膜のラミナプロプリアにおいて、CD4陽性細胞とCD8陽性細胞の両方が抑制される。一方、腫瘍壊死因子（TNF）-α、インターロイキン（IL）-6、インターフェロン（IFN）-γなどの炎症性サイトカインが増加した [18] 。
いくつかの前臨床動物実験により、LPSが誘発する炎症作用がHCC形成に影響するという証拠が強化された。Yuら[19]は、ジエチルニトロサミン（DEN）曝露後にHCCを発症したラットでLPSが上昇することを示しました。しかし、抗生物質の投与や炎症性サイトカインを仲介するToll-like receptor 4 (TLR4)の遺伝子ノックアウトによってLPSレベルが低下すると、過剰な腫瘍増殖が抑制されることが示された。GMに関連する免疫異常と肝細胞癌の関係は、炎症性カスケードをはるかに超えている。マウスモデルでは、腸内細菌異常症は、TLR-4に依存した肝単球性骨髄由来抑制細胞の拡大とT細胞量の抑制を介して抗腫瘍免疫監視を抑制した［20］。LPSは、腫瘍微小環境における肝星状細胞に、抗腫瘍免疫の抑制に関連する老化に伴う分泌表現型（SASP）を発現するように誘導することができる[21,22]。
2.2. 腸内細菌叢と代謝産物のクロストーク
2.2.1. 胆汁酸類
胆汁酸（BA）はコレステロールから合成され、BA腸肝循環は腸肝軸の恒常性維持に重要な役割を担っている[23]。GMは、一次胆汁酸の合成、二次胆汁酸への抱合、再吸収、脱共役、変換など、BAs代謝の複数のステップに関与している。胆汁酸代謝の重要なステップが阻害されると、BAsの組成や存在量が変化し、恒常性が損なわれると考えられます[11,23]。BAは高濃度に蓄積すると肝細胞に直接影響を与える[24]。BAの止血の乱れは、有害因子と考えられている。BA代謝の変化は、炎症、酸化ストレス、線維化、アポトーシスに対する抵抗性を介して腫瘍形成を促進する可能性がある[25,26]。
胆汁酸が炎症を制御する主要なシグナル伝達経路には、ファルネソイドX受容体（FXR）や膜貫通型Gタンパク質共役受容体5（TGR5）など、いくつかの主要な制御因子が関わっている[27,28]。これらの経路を通じて、BA止血は腸管バリアの完全性を維持するだけでなく、肝炎と線維症を減少させる[27,29]。これまでの研究で、胆汁酸アナログはFXRまたはTGR5受容体を活性化して炎症性遺伝子発現をダウンレギュレートする一方、単球および抗炎症サイトカインIL-10の産生をアップレギュレートし、肝炎、脂肪症、および線維症の重症度を緩和することが示されています［26,30］。さらに、二次BAsは、mTORシグナル経路を介して、NAFLD関連HCCにおける肝炎および発がんを促進する[31]。前臨床マウスモデルにおいて、Shenら[32]は、腸内胆汁酸塩ヒドロラーゼ（BSH）を豊富に含む細菌（すなわち、Bifdobacteriales、Bacteroidales、Clostridiales、Lactobacillales）を減らすと、HCCの成長に関連すると考えられている血清共役デオキシコール酸（DCA）が著しく減少することを示すin vitroおよびin vivo研究の両方を見つけた。グリコデオキシコール酸（GDCA）は、共役DCAを模倣し、in vivoおよびin vitroで肝細胞癌の増殖と移動を抑制する。Kniselyら[33]は、胆汁うっ滞の管状胆汁塩輸出ポンプ（BSEP）欠損患者がHCCを発症する有意なリスクを有することを報告した。
2.2.2. 短鎖脂肪酸
短鎖脂肪酸（SCFA）は、大腸のGMによって食物繊維から発酵された生成物で、主に酢酸、プロピオン酸、酪酸から構成されている[11,34]。BAsと同様に、SCFAsも腫瘍形成に代謝的および免疫学的な影響を示す。SCFAは、Gタンパク質共役型受容体GPR41およびGPR43を介して、制御された脂肪酸β酸化、インスリン感受性、脂質生成、および活性酸素生成に関連する遺伝子に影響を与え、代謝を変化させる [11,35,36]。SCFAは、免疫調節において複雑な役割を担っている。例えば、酪酸は炎症反応を抑制するキープレイヤーであるTreg細胞の分化を誘導することができる[37]。さらに、酪酸は、プロスタグランジンE分泌を介したTNF-α分泌のダウンレギュレーションや、リポ多糖によるNF-κB活性化のダウンレギュレーションによって、炎症反応を制御する[38]。抗炎症作用は、免疫細胞の遊走・増殖の抑制、炎症性サイトカインの減少、抗炎症性サイトカインのアップレギュレーションによって媒介され［39,40］、腫瘍微小環境に大きな影響を与え、腫瘍形成を促進します。
Singhら[41]は最近、腸内細菌がイヌリンをSCFAに発酵させ、その後に胆汁性肝硬変を誘発することを示す研究を発表しました。彼らは、肝細胞癌が微生物に依存することを、ディスバイオティクスマウスで観察したが、無菌マウスや抗生物質処理マウスでは観察しなかった。イヌリン強化高脂肪食を与えた野生型マウスでは、ディスバイオシスと肝細胞癌は密接に関連していた。さらに、腸内SCFAは、薬理学的な発酵阻害やメトロニダゾールなどの抗生物質による発酵菌の除菌によって著しく減少し、HCCの発生を抑制する可能性があることがわかった。ディスバイオシスの状態で酪酸に長期間さらされると、肝細胞の傷害、炎症、代償的な細胞増殖が起こり、この相乗効果で最終的にHCCが発生した。
2.2.3. アルコール
エタノールは、腸内でのグルコース発酵の産物である可能性があります。内因性エタノールを産生することができる種には、Candida種、Klebsiella pneumonia、Saccharomyces cerevisiaeがある[42]。NAFLDおよび肥満患者では、エタノール産生菌が増加しており、NAFLDおよび肥満患者では、アルコールを摂取していなくても、健康な患者と比較して血清エタノールが非常に高いことが判明している[43,44,45]。エタノールはよく知られた発がん物質であり、肝臓で他のリスク因子と相乗的に作用する。アルコール代謝に由来するフリーラジカルの上昇と反応性酸化ストレス（ROS）は、肝発癌の本質的なメカニズムとして同定されています。ROSは細胞高分子を損傷し、ミトコンドリアを障害し、過酸化脂質を形成する。また、サイトカイン放出を刺激し、免疫プロセスを制御し、血管新生を促進する。また、活性酸素はDNAの安定性に影響を与え、細胞周期の停止やアポトーシスのプロセスに影響を与え、発がんを促進します[46]。
2.3. 慢性肝疾患や肝硬変とのGMの相互作用が肝がんに関連する可能性
最近の研究では、ディスバイオシスがB型慢性肝炎、アルコール関連肝疾患（ALD）、NAFLDを促進することが明らかになりました［47,48,49］。肝細胞癌は、肝臓における慢性的な複雑な疾患過程と、免疫異常と組み合わされた持続的な炎症の結果として発症します。肝細胞癌の約80-90%は肝硬変の患者さんで発生します。肝硬変患者の約3分の1が生涯で肝細胞癌を患うことになります。したがって、慢性肝疾患はHCC前駆体として考慮されるべきである[15,50]。
進行した線維化と肝硬変は、門脈圧を上昇させる。門脈圧亢進とそれに続く腸管静脈循環の鬱血および滲出液の増加は、GMホメオスタシスに直接影響し、腸内細菌異常症をもたらす [15] 。肝硬変患者ではエンドトキシン濃度の上昇が認められ、肝機能障害の重症度と血漿中のエンドトキシン濃度との間に相関関係がある [51] 。肝硬変は、LPSとその代謝物を除去する能力を低下させ、相互のディスバイオシスが肝硬変の発症と進行に影響を与える [52,53] 。Tangらは、HBV肝硬変患者において、健康な対照群と比較して、IL2およびProteobacteria、Fusobacterium、Epsilonbacteraeotaといった炎症性細菌が増加し、Verrucomicrobiaは減少していると報告しています [54].
慢性肝炎とGM微生物のディスバイオシスの間の複雑なネットワーク相互作用は、腸-肝臓軸を通じて肝硬変のHCCを相乗的に促進するかもしれない[15]。全体として、慢性肝疾患におけるGMの豊富な変化は、肝硬変のそれと多くの類似点を有している。
2.3.1. NAFLD
現在、NAFLDの世界的な有病率は人口の約25％と推定されており、肥満や2型糖尿病の増加により世界的に急増している[55]。NAFLD関連HCCでは、IL8、IL13、ケモカインリガンド3、4、5のレベルが上昇し、活性化した循環単球も認められた。このコホートにおけるディスバイオティックフィンガープリントは非常に特異的で、Enterobacteriaceae、Streptococcus、Bacteroides、Ruminococcaceaeの存在量が多く、AkkermansiaとBifidobacteriumの数が減少していることが特徴であった。また、AkkermansiaとBifidobacteriumの存在量は、カルプロテクチン濃度などの炎症マーカーと逆相関があった。GMプロファイルと全身性炎症は有意に相関しており、肝発癌を促進または阻害する可能性がある[56,57]。
2.3.2. アルコール関連肝疾患
アルコール摂取は腸管上皮の完全性と透過性を損ない、細菌性エンドトキシンやリポ多糖の腸管バリアーへの侵入を増加させ、門脈への放出を引き起こすことがよく知られている。これまでの研究で、肝炎、線維化、腫瘍化におけるGMとアルコール誘導体の相乗効果が指摘されている。アルコールとその代謝誘導体は、ALDにおけるLPS/TLR4/MD-2/TNF-α/MAPKおよびTGF-β/Smadシグナル伝達経路の相互作用を介して線維化および肝発癌を促進します[58]。
2.3.3. 慢性ウイルス性肝炎
前臨床モデルで、腸内細菌がHBVに対する免疫に寄与することが示された。成体マウスのGMの成熟は、肝臓の免疫を刺激し、HBVの迅速なクリアランスを達成した。一方、抗生物質を用いたGMの滅菌は、成体マウスのHBVを迅速にクリアする能力をも低下させた[59]。ヒトの研究でも、HBV感染患者におけるGM環境の著しい変化が病気の進行に影響を与えるという結論が出ています[47]。慢性HBV感染患者におけるディスバイオシス、特にファーミキューテスの存在量は健常対照者と比較して低く、バクテロイデーテスの存在量は高いことがわかった。一方、慢性HBV感染症では、糖鎖生合成・代謝関連遺伝子の増加、脂質代謝関連遺伝子の増加が認められた[60]。HCVおよびHBV感染者では、LPS、IL-6、単球のLPS活性化に伴って産生されるsCD14、腸管脂肪酸結合蛋白の血漿中濃度が健常対照者と比較して上昇していた。LPSによる炎症の重症度は、肝硬変の進行を予測することができた[61]。さらなる調査により、ディスバイオシスは、非メチル化CpG DNA-TLR9経路 [62]、テイコ酸/ペプチドグリカン-TLR2経路、フラジェリン-TLR5経路、MyD88-TRIF経路など他のメカニズムによって慢性HBV感染患者に影響を与えることが示唆されました [63,64,65,66].
肝細胞癌の早期発見のための非侵襲的予測バイオマーカーとしての腸内細菌叢
肝細胞癌の全体的な予後は依然として不良であるため、肝細胞癌の生存率を向上させるためには、肝細胞癌を早期に発見し、タイムリーに治療を開始することが極めて重要である。GMは、HCC検出のための非侵襲的診断バイオマーカーとなる可能性があると考えられています。Niら[67]は、健常対照者と比較して、HCC患者において炎症性腸内細菌の増加およびディスバイオシスを発見したが、ディスバイオシスの程度はHCCのステージと関連していなかった。しかし、他の研究者は、HCCの病期とGMおよびディスバイオシスの変化との関連性を報告している。Gratらによって発表された30人の肝硬変患者を対象とした前方視的マッチング研究では、肝硬変患者において大腸菌の糞便数が高いレベルを示し、大腸菌数に基づいて肝硬変の存在を予測したところ、感度66.7%、特異度73.3%を示した。NAFLD肝硬変患者において、Ponzianiら[57]は、HCC群ではBacteroides、Ruminococcaceae、Enterococcus、Phascolarctobacterium、Oscillospiraの存在度が高いと結論付けた。一方、BifidobacteriumとBlautiaは対照群に比べ減少していた。
Renら[69]は、16S rRNAシーケンスMIseqプラットフォームを使用して486の糞便サンプルを評価し、HCCを伴わない肝硬変と比較して、初期のHCCでActinobacteriaが増加することを示した。全体として、GemmigerとParabacteroidesを含む13属が、HCCを伴わない肝硬変と比較して、早期HCCで濃縮されていました。健康なコントロールと比較すると、Alistipes、Phascolarctobacterium、Ruminococcusなど12属が減少し、Klebsiella、Haemophilusなど6属が早期HCC患者において濃縮された。また、対照群と比較して、早期HCCではLPS産生菌の存在量が増加し、酪酸産生菌の存在量は減少していた。Piñeroら[70]は、同様のシーケンスプラットフォームで407人の患者を調査しました。HCC群では、HCCでない肝硬変患者と比較して、Erysipelotrichaceae属が3倍増加し、Leuconostocaceae属が5倍減少していました。HCC患者ではLachnospiraceaeのFusobacteriumとDoreaが有意に減少し、OdoribacterとButyricimonasはHCCでより有意に濃縮されていることが分かった。また、プレボテラに対するバクテリアの比率は、HCCで増加していた。HCCに関連した細菌量の変化を表1にまとめた。
表1. HCCにおける "好ましい "腸内細菌叢と "好ましくない "腸内細菌叢。
小宮山ら[71]は、Actinobacteria、Bacteroidetes、Firmicutes、Proteobacteriaが腫瘍関連微生物叢として機能すると報告した。また、Ruminococcus gnavusはウイルス性肝炎関連HCC患者のシグネチャー分類群であることが判明した。メタボリックシンドローム関連の肝細胞癌を調査したNiら[72]は、肝細胞癌の有無にかかわらず、メタボリックシンドロームだけに起因しないGMの違いがあることを確認した。彼らは49の細菌属を検出し、これらが将来、肝細胞癌診断の補助的な役割を果たすかもしれないと推測している。Choら[73]は、循環微生物学に基づくシグネチャーを利用し、それぞれ0.875と79.8%の高いAUCと精度を示し、これらがHCC検出の潜在的バイオマーカーとして機能する可能性も推測している。
GMディスバイオシスと肝細胞癌の関連は新たに注目されており、腸内細菌叢プロファイルを肝細胞癌の予測または診断バイオマーカーとして利用することは興味深い可能性がある。しかし、前述の研究の多くはサンプル数が少なく、研究結果は民族、国、生活環境、食事の好みによって大きく影響される可能性があります。この結果は、多様な背景を持つ大規模な集団を用いて検証する必要がある。また、16S rDNAシーケンスのコストも臨床応用を制限する要因の一つであり、臨床の現場では費用対効果を考慮する必要がある。
肝細胞癌の治療と予防における腸内細菌叢の役割
腸内細菌叢の重要性は、慢性肝疾患や肝細胞癌の発症や進行に影響を及ぼすことをはるかに超えています。また、化学療法や免疫療法の効果に影響を与え、肝細胞癌の治療に対する反応に役割を果たしていることを示す証拠も増えてきています。治療効果を高め、毒性を軽減するためにGMを変更する可能性のあるがん治療薬の能力に影響を与えるファーマコ・マイクロバイオミクスの意味を明確に理解することが重要である。個別化されたがん治療戦略の開発におけるGMの重要な役割を理解するためには、化学療法剤の原核生物代謝に関する深い洞察が必要である [74] 。
4.1. 腸内細菌は手術や放射線治療の効果に影響を及ぼす可能性がある
手術や放射線治療に対する肝細胞癌の反応に対するGMの影響に関する新しいデータがある。
Liら[75]は、放射線治療を受ける患者を対象とした研究を報告し、GMの崩壊と変調がHCCの放射線感受性に影響を与える可能性があると推測している。ディスバイオシスは、cGAS-STING-IFN-I経路を通じて、抗原提示を妨げ、T細胞活性を阻害する。インターフェロン遺伝子の刺激因子（STING）は、重要なシグナルアダプターとして働き、細胞質DNA依存性の自然免疫に関与している[76]。
Wangら[77]は、放射線治療を受けたHCC患者24名を対象に、16S rRNAシーケンシングを用いてGMの効果を前向きに検討した。彼らはまた、放射線治療に対する耐性がcGAS-STING-IFN-I経路の変化によって影響を受ける可能性を示唆し、強力なSTINGアゴニストとして著名な腸内細菌のcyclic-di-AMPを特定した。彼らは、これらの経路は、肝細胞癌の放射線治療に対する反応を予測し、潜在的に調節するための潜在的な標的である可能性があると結論付けた。
拡大肝切除を受けたHBV関連HCC患者30人を対象とした小規模な研究では、16S rRNAの塩基配列決定により、手術後の肝不全に対するGMの影響について調査した。その結果、Allisonella、Bacteroides、Faecalibacterium、GCA-900066575、Helicobacter、Inquilinus、IS-44、Methylobacterium-Methylorubrum、Mycobacterium、Pantoeaといった細菌分類群の濃縮が認められた、とIS-44は、術後に肝不全を発症した患者で顕著であったが、Catabacter、Papillibacter、Scardovia、Senegalimassilia、Turicibacterなどの分類群は、術後に肝不全がなかった患者で著しく濃縮されていた。興味深いことに、術前と術後のGM組成に差はなかったが、肝機能のマーカー（国際標準化比INR、ビリルビン、アルブミン、プレアルブミンなど）は、腸内細菌叢の組成と強い相関があった [78]. 腸内細菌叢の組成は、異なる年齢層の患者において異なっており、手術に関する決定においてさらなる役割を果たす可能性がある [78,79] 。さらに、BCAA経路における3-メチル-2-オキソブタン酸のレベルが変化するため、Klebsiellaが豊富であれば、肝切除後の肝不全の指標となる可能性があることがデータから示唆されている。研究者は、3-メチル-2-オキソブタン酸は、肝細胞癌患者の肝切除後肝不全に対する標的治療において、さらなる価値を持つかもしれないと推測している[80]。
これらのデータは予備的なものであるにもかかわらず、HCC患者の生存率を向上させるために、手術や放射線治療の潜在的な有効性と結果、および治療法の変更の予測因子として、GMをさらに探求し使用するための潜在的な道を提示しています。
4.2. 化学療法
In vivoとin vitroの両方の研究により、腸内細菌叢が、5-FU、シクロホスファミド、イリノテカン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、メトトレキサートなどの化学療法剤、および抗プログラム細胞死タンパク質1 (PD-1) や抗CLTA-4療法などの新規標的免疫療法の薬理作用に密接に結びついていると報告されています。GMは、いわゆる「TIMER」と呼ばれるメカニズム的枠組みを介してこれらの薬剤を調節する：生態系の変化を伴う転位、免疫調節、代謝、酵素分解、多様性の減少[74]。
Yuanら[81]は、5-FUで治療したマウスの大腸がん（CRC）腫瘍の大きさを、分析した腸内細菌叢によって比較し、抗生物質の投与が5-FUの抗腫瘍効果を低下させること、プロバイオティクスを加えても5-FU治療の効果が有意に増加しないことを明らかにしました。解析の結果、抗生物質はGMの生物多様性と組成を著しく低下させ、病原性細菌であるEscherichia shigellaとEnterobacter、およびBlautia、Lachnospiracea_NK4 A136、Bacteroides、Odoribacter、Mucispirillumの存在量が対照群に比べ増加させた。さらに、腸内細菌叢の機能能力解析の結果、アミノ酸代謝、複製、修復に関わる遺伝子やヌクレオチド代謝に関わる遺伝子が、抗生物質と5-FU投与群では他の群に比べはるかに低い割合で発現していた。著者らは、これらの結果から、抗生物質が腸内細菌叢に影響を与え、それが前臨床試験における5-FUの抗腫瘍効果の低下に寄与していることを強く示唆すると結論付けた。
現在、肝細胞癌における化学療法の有効性に及ぼすGMの影響については、まばらなデータしかない。Wuら[82]は、亜鉛のホメオスタシスがディスバイオシスによって影響を受け、FMTによって改善されたことから、Zn（II）-クルクミンのポリビニルピロリドン系固体分散体であるZnCM-SDは、HCCの治療においてドキソルビシンの安全な新規化学感作剤として働く可能性があると報告している。
4.3. 腸内細菌叢と免疫療法
腫瘍の免疫逃避は、腫瘍形成の本質的なメカニズムである。悪性細胞は免疫系から逃れることができることはよく知られている [83]。腫瘍の免疫逃避において最も重要な相互作用は、がん細胞、がん微小環境、および宿主の免疫状態の間にあると考えられている。GMの組成と代謝物は、腫瘍の免疫逃避メカニズムに影響を与える[84]。腫瘍免疫療法は、癌の制御と除去を目的として、宿主の抗腫瘍免疫の回復を支援するものである。免疫療法には、サイトカイン、養子免疫細胞、免疫チェックポイント阻害剤などの応用が含まれる[85]。GMは、ケモカインやサイトカインの放出など、宿主の免疫細胞の働きに影響を与える。免疫療法の成否に影響を与える可能性があることは明らかであるように思われるが、完全には理解されていない。腸内細菌叢は抗生物質カクテル、プロバイオティクス、糞便微生物移植（FMT）によって変化させることができ、これらはすべて腫瘍免疫療法のアジュバントとなる可能性がある [86,87].
チェックポイント免疫療法は、固形悪性腫瘍の治療におけるブレークスルーを可能にした。これらの薬剤は、プログラム細胞死1（PD-1）とそのリガンド（PD-L1）、リンパ球活性化遺伝子3（LAG3）、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4（CTLA-4）を標的とし、腫瘍の免疫逃避を効果的に阻害する［88］。全体として、チェックポイント免疫療法に対する反応は不均一であり、頑健ではなく、客観的奏効率は10～30%に過ぎないと報告されている[88]。
長年にわたり、経口マルチキナーゼ阻害剤であるソラフェニブが進行期HCCに対する唯一の全身治療選択肢であったが、客観的奏効率は5％と低いものであった。PD-1を標的とする新しいチェックポイント阻害免疫療法剤は、進行期HCCに対する有望な効果を示している。ソラフェニブ不応の肝細胞癌に対して抗PD-1免疫療法を用いた客観的奏効率は約20％と、2つの多施設研究で報告されている。現在、Atezolizumabとbevacizumabの併用は、第一選択の全身療法として推奨されています。この併用療法を受けた患者の無増悪生存期間（PFS）中央値は6.8カ月、全生存期間（OS）中央値は19.2カ月と報告されている [89,90] 。ゲムシタビンとシスプラチンによる化学療法は、切除不能な胆管がんに対する一次治療と考えられており、その結果、PFS中央値は8.0カ月、OS中央値は11.7カ月となった。化学療法による病勢進行後には、レンバチニブとペムブロリズマブの併用による後続治療が検討される可能性がある[91]。
腸内細菌は発がんを促進し、宿主の免疫反応を媒介することから、免疫療法剤の有効性を支持したり反対したりする役割を持つと考えざるを得ない。炎症、ディスバイオシス、DNA損傷、ゲノトキシンはすべて発癌の影響因子である。これまでの研究で証明されているように、腸内細菌は、マクロファージ、樹状細胞、CD8-T細胞、B細胞、Treg細胞、TH1などの様々な宿主免疫細胞を通して抗腫瘍免疫を促進または阻害する、 TH17細胞、ナチュラルキラーT細胞、上皮内リンパ球、粘膜関連不変性T細胞 [92]、またIL-2,6,8,10,12,17、IFN-γ、グランザイムB [93,94] などのサイトカイン産生を介して、である。このデータは、免疫療法の有効性がGM組成と関連していることを示唆している。研究により、個人の口腔内および腸内細菌叢は、治療反応者と非反応者の間で多様性と組成が異なることが示されている。例えば、腫瘍浸潤リンパ球が豊富で、骨髄由来抑制細胞の数が少ないマイクロバイオーム構成は、免疫療法への反応を促進するようです [95] 。前臨床腫瘍モデル研究 [96,97,98] および患者コホート研究 [99,100] から、GM環境の変化が免疫療法への反応を増大または阻害し、がん治療関連毒性に影響するという強い証拠が得られている。アクチノバクテリア、バクテロイデーテス、ファーミキューテス、プロテオバクテリア、ヴェルコミクレビアといった特定の細菌分類群は、免疫療法に反応する患者でより顕著であることが判明した [93,95]。
Routyら[99]は、非小細胞肺がん、メラノーマ、腎細胞がんなどの異なる上皮性がん患者において、Akkermansia muciniphilaに富む環境が、抗PD-1免疫療法に対する良好な臨床反応と関連していたことを示した。抗PD-1免疫療法に良好な反応を示した進行性メラノーマ患者には、FaecalibacteriumとRuminococcaceae [101] 、Bifidobacterium longum, Collinsella aerofaciens, Enterococcus faecium [102] の豊富な存在が確認された。ある研究では、Gopalakrishnanら[93]は、治療に反応した患者は、腸内マイクロバイオームのサンプル内多様性が高く、Ruminococcaceae科とFaecalibacterium属の細菌の存在量も高いことを示しました。一方、非対応者は、腸内細菌叢のサンプル内多様性が低く、バクテロイデス属の菌の存在量が高かった。
GMは肝細胞癌の発症と進行に重要な役割を果たすため、肝細胞癌治療や特異的免疫療法への反応を促進または阻害する可能性のある細菌分類群の特定に関心が高まっているのは驚くべきことではありません（図2）。免疫療法が有効な患者はごく一部であるため、潜在的な反応者を特定することは極めて重要である。現在のところ、データは多様であるが、相反するものが残っている。
図2. 免疫療法への反応に対する細菌分類の影響。
Maoら[96]は、抗PD-1治療を受けた進行肝胆膵がん患者において、エネルギー代謝に特に関連する74のユニークタクサが、免疫療法への反応者で有意に高いことを示しました。一方、アミノ酸代謝に主に関連する40のユニークな分類群は、非反応者において有意に高かった。また、免疫療法に関連する有害事象は、GMの多様性と特定の分類群の存在量や欠如に影響されることがわかった[96]。Lachnospiraceae bacterium-GAM79 と Alistipes sp. Marseille-P5997 の存在度が高いと、OS と PFS の延長に関連し、Ruminococcus calidus と Erysipelotichaceae bacterium-GAM147 の存在度が高いと、PFS のみ延長に関連しました。一方、Veillonellaceaeのような分類群は、免疫療法に反応しない人に濃縮されていることが判明した。
ニボルマブは、メラノーマや頭頸部扁平上皮がんなど、さまざまながんの治療で有効性を示しています。2017年には、ソラフェニブ不成功後の進行肝細胞癌の2次治療薬として承認されました。最新のエビデンスでは、HCC治療におけるニボルマブへの反応に関する予後マーカーとして、ディスバイオシスが重要な役割を果たすことが示唆されています。Chungらによって発表された小規模な研究 [103] では、ニボルマブの投与を受けた進行性HCC患者8人の糞便サンプルにおけるGMを調査しました。HCC患者において、ニボルマブサンプルの進行データは、進行時に収集されました。ニボルマブに対して良好な反応を示した患者では、5～7カ月後にサンプルを入手した。16SリボソームRNA配列から得られたメタゲノム・データは、CLC Genomics Workbenchを用いて解析された。研究者らは、治療反応者と非反応者の細菌群集の系統的多様性と全体的構成に一般的に有意な差があることを発見したが、これらは使用されている免疫療法薬とは関連していなかった。特定の分類群は治療反応と関連していた： Dialister pneumosintes、Enterococcus faecium、Escherichia coli、Granulicatella、Lactobacillus reteri、Streptococcus mutans、Streptococcus gordonii、Trichuris trichiura、Veillonella atypicaは非奏効に、Azospirillum種、Citrobacter freundii、Enterococcus duransは反応と関連がありました。さらに、0.5未満または1.5を超える歪んだFirmicutes対Bacteroidetes比と低いPrevotella対Bacteroides比は非反応の良い予測因子であり、Akkermansia種は好ましい治療反応の予測因子であった [103]. Pengら[104]は、異なるGIがん（すなわち、CRC、胃、食道）患者において、Eubacterium、Lactobacillus、StreptococcusなどのSCFA産生を有する細菌が、抗PD-1免疫療法に対する反応と正の関連を有することを示している。AkkermansiaとLactobacillusは、以前の研究で、メラノーマの抗PD-1免疫療法に対する反応と正の相関がありました。Pengたちは、消化器がん患者において、Akkermansia（p = 0.031）の存在量の多さは、Lactobacillus（p = 0.56）ではなく、抗PD-1またはPD-L1免疫療法に対する陽性反応と関連していることを発見しました［104］。
最近のデータでは、異なるGI癌とFirmicutes-to-Bacteroidetes比の関連が報告されており、Firmicutes-to-Bacteroidetes比が最も高いのは初期の胃癌で見られた［105］。肝硬変や肝細胞癌では、Firmicutes-to-Bacteroidetes比が大幅に減少していることが報告されている[106]。また、Firmicutes-to-Bacteroidetes比の増加は、高齢や肥満と関連していることから、研究者らは、GMにおけるこれらの変化は、本質的に生理的であり、癌とは無関係であると推測している[107]。
まとめると、これらの研究は、HCCを含むさまざまながん患者の少なくとも一部において、腸内細菌が抗PD-1およびPD-L1による免疫療法への反応または非反応に影響を与えることを支持している。このことは、免疫チェックポイント阻害剤の反応に関する潜在的なマーカーとして考慮されるべきである。
4.4. 肝細胞癌の治療と予防におけるプロバイオティクスと糞便微生物叢移植の価値
前臨床試験から蓄積されたエビデンスは、腸内細菌叢-肝臓軸が、慢性肝疾患の進行を防ぐだけでなく、肝細胞癌の発症にも有望なターゲットであることを示唆しています。1991年、細菌ががん治療の一環として初めて導入され[108]、このアプローチへの関心は着実に高まっています。現在、GMは、経口プロバイオティクスとして、食事介入の一種として、そして糞便微生物叢移植（FMT）の3つの方法で使用されている。大腸がん（CRC）は、前臨床試験や臨床試験で示されているように、プロバイオティクスサプリメントが抗腫瘍効果を発揮すると思われる代表的な例である。Clostridium butyricumとBacillus subtilisは、マウスでCRCの進行を遅らせることが証明されています[109,110]。Lactobacillus johnsoniiの補給は、手術後のCRCの再発率を低下させた。CRC患者を12年間追跡調査した前向き臨床研究では、Streptococcus thermophilusとLactobacillus bulgaricusを含むヨーグルトを定期的に摂取している患者は、重度のCRCの進行が著しく少ないことが示されました [111]. しかし、現在のデータでは相反する結果が示されているため、プロバイオティクスサプリメントががんや免疫療法に対する反応を高めるのか、妨げるのかは、依然として大きく不明である [112]。免疫療法に対するプロバイオティクスの悪影響も報告されており、メラノーマの患者において、スペンサーらによって示されています[113]。
Suezら[114]は、抗生物質の後にプロバイオティクスを使用すると、GMの再構成が遅れ、不完全になることを報告した。その後、抗生物質投与後のプロバイオティクスの利点は、腸粘膜の回復の遅れによって打ち消される可能性があると結論づけられた。今後の目標は、マイクロバイオームの再コロニー化を損なうことなく粘膜保護を達成するために、FMTアプローチと同様に、個別化されたプロバイオティクスサプリメントを開発することであろう。
食事の調整は、GM組成に急速に影響を与えることができ、がん治療や免疫療法を受けている患者のGMに影響を与える簡単かつ安全なアプローチであるかもしれない[115,116]。高繊維食の摂取は、免疫療法を受けているメラノーマ患者128人のPFSの有意な改善と関連することが示され、興味深いことに、最大の利益は、プロバイオティクスサプリメントを摂取していない患者で見られた。また、研究者らは、マウスに低繊維食またはプロバイオティクスを与えた場合、抗PD-1免疫療法に対する反応が低下することを示した。彼らは、この原因がインターフェロン-γ陽性細胞傷害性T細胞の不足にあると推測している［113］。
糞便微生物叢移植（FMT）の目的は、腸内細菌叢の異常がある個体において、生理的な腸内細菌叢を回復させることである。FMT製剤は、凍結乾燥錠剤による経口投与、または内視鏡検査（大腸内視鏡検査または胃カメラ検査）により投与することができる。この方法は、当初、従来の治療に抵抗性のあるクロストリジウム・ディフィシル感染症の治療に使用されていました。FMTの使用は、悪性腫瘍を含む多くの異なる疾患の患者さんで広く報告されています。前臨床試験や臨床試験において、豊富なデータが報告されている[99,101,102]。特定の菌種を与えたマウスやFMTを適用したマウスでは、免疫療法に対する反応の増大が観察された。前臨床試験では、抗PD1療法に反応した個体からの無菌マウスへのFMTにより、非反応ドナーからのFMTを受けたマウスと比較して、抗腫瘍免疫が増加することが示されました。抗腫瘍CD8+ T細胞の増加は、反応者からFMTを受けたマウスで見られ、一方、免疫抑制CD4+ T細胞の増加は、非反応者からFMTを受けたマウスで見られました。研究者は、CD8+ T細胞の活性化と腫瘍内リンパ球の浸潤の増加が、メラノーマにおける抗PD-1療法への抵抗性を克服するのに役立つと結論付けた[117,118]。
現在までに、免疫療法に対する抵抗性を覆すことができることを示す有望な結果が得られている。2つの臨床試験では、チェックポイント免疫療法反応者から採取したFMTと抗PD-1療法を併用することで、メラノーマ患者のPD-1遮断に対する抵抗性を克服できることがわかった[117,118]。別の第I相臨床試験（NCT03353402）では、抗PD-1免疫療法に抵抗性を示した転移性メラノーマ患者において、FMTの適用により10名中3名で良好な反応が得られたことが示されました［117］。また、抗PD-1療法に非反応のメラノーマ患者15名を対象とした臨床試験（NCT03341143）では、ペムブロリズマブと組み合わせたFMTの適用により3名で部分奏効、3名で12カ月以上の病勢安定が報告されています。様々ながん（前立腺がん、肺がん、腎細胞がん、メラノーマなど）において、免疫療法の効果や有害事象を調節するためにFMTを適用することを検討する複数の臨床試験が進行中であるが、現在HCCに焦点を当てた試験はない。
腸内細菌ががん免疫療法に対する反応を調節することから、次の治療ターゲットとなる可能性があります。抗腫瘍活性を直接または間接的に誘導する細菌分類群の同定は、免疫療法の全体的な奏効率の向上に役立つ微生物ベースの治療法を開発するために重要である。異なる反応グループにおける異なる細菌分類は、潜在的なバイオマーカーとして臨床的に関連する微生物種を特定し、したがって、新しい治療法の開発を導くのに役立ちます（図2）。
結論と今後の方向性
ここ数十年、腸内細菌異常症と肝細胞癌のクロストークが注目されるようになり、複雑な免疫・代謝ネットワークを解き明かし、肝細胞癌の腫瘍形成に及ぼすシグナル伝達経路やその他の病態生理学的影響について、新たな研究が精緻化されてきました。腸内細菌叢の影響を受けた肝細胞癌の発生と増殖の背後にある分子メカニズムがより理解されれば、より新しい診断と治療戦略を探ることができるようになります。最近の研究では、HCC患者において組成異常が起こることが示されており、したがって、GMはHCCの早期診断のための診断バイオマーカーとしての可能性を持っています。しかし、これらの結果は、より大規模で異質な集団で検証される必要がある。肝細胞癌の治療戦略は長い道のりを歩んできており、GMに関するさらなる研究は、肝細胞癌と闘い、これらの患者の転帰を改善するための探求において一歩前進するものである。肝細胞癌の免疫療法におけるGMの相乗的な役割は、治療の可能性を約束するものです。したがって、HCCにおける微生物シグネチャーを検証し、それを我々の利点として利用するための今後の研究が保証されている。
著者寄稿
C.X.：原案作成、執筆、校閲、編集、図やタブレットの作成。C.P.：アイデアの構想、文献調査、執筆、校閲、編集、タブレットの作成。すべての著者は、出版された原稿を読み、同意している。
資金提供
この研究は、外部からの資金提供を受けていません。
インスティテューショナル・レビュー・ボード声明
該当事項はありません。
インフォームド・コンセントに関する声明
適用外です。
データの利用可能性に関する声明
本研究では、新たなデータの作成・解析は行っていません。データシェアリングは本論文には該当しない。
利益相反について
著者らは利益相反のないことを宣言している。
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Gastrointest. Disord., EISSN 2624-5647, 発行：MDPI
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