身体活動によって誘発される腸内細菌叢の変化はBMI依存性である

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身体活動によって誘発される腸内細菌叢の変化はBMI依存性である
Shrushti Shah, Chunlong Mu, Shirin Moossavi, Grace Shen-Tu, Kristina Schlicht, Nathalie Rohmann, Corinna Geisler, Matthias Laudes, Andre Franke, Thomas Züllig, Harald Köfeler, Jane Shearer
初出：2023年3月21日
https://doi.org/10.1096/fj.202201571R
Shrushti ShahとChunlong Muは、この研究に等しく貢献しました。
について
セクション

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アブストラクト
身体活動不足は、肥満を含む慢性代謝性疾患の主要な原因の1つです。身体活動（PA）の増加は、心代謝および筋骨格系の健康を改善し、トレーニングしたアスリートにおける明確な腸内細菌叢の組成と関連することが示されている。しかし、日常生活でPAを行っている個人については、PAが腸内細菌叢に与える影響について結論が出ていません。本研究では、普通（18.5～24.9kg/m2）および過体重（25～29.9kg/m2）の体格指数（BMI）の中年成人（40～65歳、n=350）において、PAおよびハンドグリップ力が腸内細菌叢組成に果たす役割を調べた。PAは国際身体活動質問票を用いて記録し、手指の握力はダイナモメーターを用いて測定した。血清サンプルはリピドミクスで評価され、マイクロバイオーム解析のために糞便サンプルからDNAが抽出された。太り気味の参加者は、BMIが正常な参加者と比較して、トリアシルグリセロールの濃度が高く、コレステリルエステル、スフィンゴミエリン、リゾホスホチジルコリン脂質の濃度が低い（p < .05）ことが示された。さらに、太り過ぎの参加者は、Oscillibacter属の存在量が少なかった（p < .05）。PA期間が腸内細菌叢に与える影響は、BMIに依存したものだった。太り過ぎではない正常な参加者では、PA時間が長いと、アクチノバクテリアやプロテオバクテリア属、コリンセラ属やプレボテラ属などの常在菌の相対存在度が高くなった（p < .05）。さらに、BMIが正常な男性では、握力が強いほど、握力が低い場合に比べて、FaecalibacteriumとF. prausnitziiの相対量が高い（p < .05）ことに関連しました。以上のことから、BMIがPAによる腸内細菌叢の変化をモデル化する上で重要な役割を果たすことが示唆された。
略号
分散分析
分散分析
エーエスブイ
アンプリコンシーケンスバリアント
ビーエムアイ
体格指数
ビーピー
血圧
シーイー
コレステリルエステル
CER
セラミド
CDHQ II
カナダ食事歴調査票II
シーエルアール
中心対数比
DIABLO
Latent cOmponenetsを用いたバイオマーカー探索のためのデータ統合解析
エフディーアール
偽発見率
アイパック
国際身体活動調査票
エルピーシー
リゾホスファチジルコリン
エルピーイー
リゾホスファチジルエタノールアミン
マアスリン
リニアモデルによる多変量関連
メッツ
代謝等価物
ピーエー
身体活動
PC
ホスファチジルコリン
研究責任者
ホスファチジルイノシトール
PLS-DA
部分最小二乗法判別分析
ペルマノバ
パーミュテーショナル多変量分散分析（Permutational Multivariate Analysis of Variance
標準偏差
標準偏差
エスエム
スフィンゴミエリン
ティージー
トリアシルグリセロール
UHPLC
超高速液体クロマトグラフィー
ビップ
射影における変数の重要性
世界座標系
ウエスト周囲径
WHO
せかいほけんきかん
1 イントロダクション
活動的なライフスタイルは、代謝性疾患、心血管疾患、炎症性疾患の予防および治療効果があることが実証されています2。定期的な身体活動（PA）や運動トレーニングは、心血管および代謝能力の向上を含む多くの適応をもたらすことが示されています3。
また、腸内細菌と宿主との共生が、グルコースや脂質の代謝、免疫、特定の炎症プロセスなど、多くの生理的プロセスの最適化に関与することが知られています5。腸内細菌群集の不均衡（腸内ディスバイオシスとして知られています）は、慢性炎症、腸管透過性の増加、代謝異常、身体能力の低下6と関連しており、肥満などの代謝障害を引き起こす恐れがあります7。ヒトの肥満における腸内細菌叢の正確な寄与についてはまだ議論の余地がありますが、高カロリー食は、微生物の多様性とBifidobacterium、Faecalibacterium、Roseburiaなどの有益な分類群を減少させることによって腸内細菌叢の組成と機能の変化を誘発するとの合意があります8、9 同様に、PAは腸内細菌叢適応と関連する重要な環境因子として認められています10-12。
一般に、運動および/またはエクササイズは、短鎖脂肪酸などの代謝物を生成し、乳酸を利用し、病原体を減少させる有益な分類群を増やすことによって、腸内細菌叢を調節する6、13。しかし、これらの研究のほとんどは、運動トレーニング11、12に焦点を当てているか、日常生活で軽く通常の運動を行う人に比べて、厳しい食事に従うプロのアスリート14、15で実施されています。本研究では、運動や食事に介入していない中年成人において、運動と筋力の役割、および体格指数（BMI）との相互作用を検討した。人口ベースのコホート研究を採用し、個人をBMIで層別化し、Alberta's Tomorrow ProjectからBMIが正常（18.5-24.9kg/m2）または過体重（25.0-29.9kg/m2）に分類した16。PAと握力が正常および過体重者の腸内微生物組成に異なる影響を与えると仮定された。
2 材料と方法
2.1 倫理声明と研究対象者
この後ろ向き観察研究は、カルガリー大学のConjoint Health Research Ethics Boardの承認を得た（REB17-1973）。アルバータ州の明日プロジェクトは、1999年に開始された前向きな人口ベースのコホートであり、現在までに5万人以上が登録されている。コホートから参加者の少人数サンプル（～1000人）を無作為に抽出し、電話または電子メール（カナダ・アルバータ州カルガリー市）で本研究への参加を再連絡した。年齢、BMI、病歴、健康状態に基づき、38歳から65歳までの443人（男性28.2％、女性71.8％）が研究に参加するために募集されました。妊娠中の女性、がん患者、および抗生物質を使用している人（過去3ヶ月間）は不適格とされた。BMIが18.5～24.9kg/m2の参加者は正常BMIとし、25～29.9kg/m2の参加者は世界保健機関（WHO）の定義に基づく過体重とした17。CONSORTフローチャートをSupporting Information Figure S1に示す。書面によるインフォームドコンセントを得た後、質問票を電子メールで参加者に送信した。
2.2 生物学的サンプルの収集と身体測定
参加者には、自宅でのサンプル採取の手順が記載された糞便採取キット（Protocult 120、米国）が郵送された。参加者は、予約日の朝にサンプルを試験会場に届ける前に、サンプルを-20℃で保存するように指示された。到着後、訓練を受けた管理者が、立位/座位の身長、体重、収縮期/拡張期血圧、心拍数、ウエスト-ヒップ周径、握力などの測定を記録した。これらの手順の詳細は、以前に発表されている。16, 18 測定後、訓練を受けた瀉血士により、肘頭穿刺で血液が採取され、血清が分離された。48時間以内に空腹時の血液と糞便のサンプルを採取した。採取されたサンプルは、さらに処理されるまで-80℃で保存された。
2.3 身体活動、食事摂取量、およびハンドグリップ力
PA の評価は、国際身体活動質問票（IPAQ）を用いて行われた19。本研究では、PA の期間と強度を考慮した。PAの持続時間については、7日間、家庭、職場、レジャーで軽い活動、中程度の活動、激しい活動をした時間の合計を算出した。同様に、PAの強度は、米国スポーツ医学会（ACSM）のガイドラインに従って、特定の活動に費やした時間に代謝等価物（METs）（軽度：1～3METs、中度：4～6METs、活発：7～9METs）を乗じて計算しました20。例えば、低PA強度（1～3METs）には、歩く、立つ、テレビを見る、皿洗いや料理など軽い家事をするなどが含まれる。中程度のPA強度（4～6メッツ）には、早歩き、掃除、芝刈りなどの庭仕事、自転車、バドミントンやテニスなどのスポーツ、激しいPA強度（6メッツ以上）には、ジョギング、重いものを持ち上げる、雪かき、バスケットボール、サッカーなどのゲームなどのアクティビティが含まれます。PA時間（総活動分数）と強度（METs）の詳細情報は、Supporting Information Table S1に示されている。
食事は、Canadian Dietary History Questionnaire II（CDHQ-II）を用いて評価した21。参加者は、以前に説明したように、食事スコア（修正地中海式食事スコアに基づく）を割り当てられた22。簡単に言えば、果物、野菜、豆類、穀類、肉、魚、乳製品、飽和脂肪、モノ/ポリ不飽和脂肪、アルコール、脂肪酸比の食事摂取量をもとに、0～8のスケールでランク付けした。各食品群の内訳は、Supporting Information Figure S2に示す。
ハンドグリップストレングスは、ハンドダイナモメーター（Baseline 12-0243 Hand Dynamometer, USA）を用いて評価した。簡単に言うと、手の握力は片手につき3回記録され、本研究での分析の目的のために、利き手の平均が計算された。手指の握力は体格と密接な関係があることから23、すべての分析において、利き手の手指の絶対値をBMIで割った。24 男性と女性は手指の握力に性差があるため（p < .05）（表1）、標準値に基づき、研究参加者を握力の低い範囲（男性40kg未満、女性24kg未満）、中程度（男性40～48kg、女性24～30kg）および高い範囲（男性48kg以上、女性30kg以上）に性差をつけた25。
表1. 参加者の特徴
パラメータBMISex正常（n = 267）過体重（n = 83）男性（n = 86）女性（n = 264）年齢（年）56.23 ± 6.3657.90 ± 6.1657.15 ± 6.256.79 ± 6.27BMI（kg/m2）22.84 ± 1.2926.86 ± 1.4526.6 ± 4.0824.63 ± 5.35*Weight（kg）64. 88±7.9477.54±9.9285.98±15.8867.26±14.38** 身長（cm）a 168.2±8.49169.58±9.37179.22±6.66164.81±5.96** ウエスト周り（cm） 84.29±6.2795.67±7.0193.63±6.884.94±7.34 ウエストヒップ比a 0.0. 87 ± 0.090.93 ± 0.070.96 ± 0.110.87 ± 0.07RH 握力（kg）a 32.20 ± 9.4135.89 ± 10.8744.9 ± 10.6828.52 ± 6.22**LH 握力（kg）a 30.48 ± 8.9632.23 ± 11.5842.62 ± 10.1526.67 ± 5.43** 心拍（bpm）b 62. 64±8.8762.42±8.4862.12±10.6264.28±9.27 拡張期血圧（mmHg）b 71.46±8.9678.73±10.1677.94±10.3972.96±9.76 収縮期血圧（mmHg）b 117.29±13.90127.63±16.18127.13±13.97118.55±15.29
注：(1)BMI正常者と過体重者、(2)男性と女性の間で対にならないt検定。データは平均値±SDで表示。
略語 BMI、肥満度、BP、血圧、bpm、拍動/分、cm、センチメートル、kg、キログラム、LH、左手、RH、右手、SD、標準偏差。
a 3回の測定から算出した平均値。
b 2回の測定から算出された平均値。

  • p-value of <.05
    ** p-value of <.005.
    2.4 血清リピドミクス
    健常者と過体重の参加者の表現型特性についてさらに理解を深めるため、血清リピドミクスを評価した。血清サンプルは、修正Matyash法を用いて抽出した26。簡単に言うと、サンプル（50μL）は、（1）メチル-tert-ブチル-エーテル（MTBE）と水（5：1、v/v）、（2）MTBE/メタノール/水（10：3：2.5、v/v/v）の2段階の抽出工程を受けて親油性と親水性の相を分離した。得られた脂質抽出物をスピードバックを用いて乾燥させ（Thermo Fisher, Germany）、0.5 mLのクロロホルム/メタノール（1/1 v/v）混合液に再懸濁した。正イオンおよび負イオンエレクトロスプレーイオン化用のサンプルは、各サンプルに内部標準物質の混合物を加え、その後、以前に説明したように2-プロパノール/クロロホルム/メタノール（90：5：5 v/v/v）を100μL加えることによって別々に準備した27。すべてのサンプルは、さらなる分析まで-80℃で保管した。質量分析は、Vanquish UHPLCシステム（ともにThermo Fisher、米国）に結合したQ-Exactive Focusハイブリッド四重極オービトラップ質量分析計を用いて実施した。簡単に説明すると、分離はAcquity UPLC BEH Amideカラム（2.1 mm × 150 mm, 1.7 μm; Waters Corporation, USA）でグラジエントモードで行われた。移動相Aは97% ACN + 3% H2O + 0.1 mM NH4COOH + 0.16% HCOOH、移動相BはH2O + 0.1 mM NH4COOH + 0.16% HCOOHでした。質量分析計は70 000質量分解能（m/z 200）で動作し、質量範囲m/z 60-1600でフルスキャンスペクトルを取得しました。装置の詳細なパラメータとデータ処理および解析のワークフローは、以前に発表されています27。
    2.5 糞便DNAの抽出、増幅、および配列決定
    全ゲノムDNAは、QIAcube（Qiagen、ドイツ）で自動化されたQIAamp Fast DNA Stool Mini Kit（Qiagen、ドイツ）を用いて便サンプルから抽出した22。簡単に言うと、200 mgの便サンプルをGarnet Beadチューブ（0.70 mm）で1 mLのInhibitEXバッファと混ぜ、60 Hzで45秒間SpeedMill PLUS (Analytic Jena、ドイツ）を使って均質化を行った。その後それぞれのサンプルに95℃5分間の熱を加え、続いて10 000 rpm、1分間遠心をした。上清（200μL）を次に1.5mL微量遠心管に移し、これをQIAcubeに入れ、製造者のプロトコールに従ってフォローアップ自動DNA分離を行った。精製したDNAペレットを200μLのTEバッファーに再懸濁し、-20℃で保存した。サンプルは、MiSeqプラットフォーム（Illumina、米国）で16S rRNA遺伝子のV3-V4超可変領域の増幅後に、以前に説明したように配列決定した。28 16S rRNAデータ（n = 443）の前処理は、phyloseqパッケージ（v.1.34.0）を用いてR（v.4.1.3）で実施した。シーケンスの深さを計算し（サンプルあたりの平均リード数＝24 684）、品質管理、閾値フィルタリング、希少化ステップを経て、439サンプルで合計22 199 ASVを特定しました。20リード未満のASV、シアノバクテリア門、ミトコンドリア門、クロロプラスト門に属するASVなどの希少なASVを除去し、合計18 937個のASVを特定しました。この希釈・洗浄されたデータセットが、特に指定がない限り、解析に使用されました。本研究で作成された非多重化配列は、NCBI sequence read archive (SRA PRJNA922681)に寄託されています。
    2.6 統計解析
    すべてのデータは、特に指定がない限り、平均値±SDで表示されている。個々の比較には、非対称t-testまたは一元配置分散分析（ANOVA）を使用した。該当する場合、結果はBenjamini-Hochbergの偽発見率（FDR）29による多重仮説検定の補正、または内部クロスバリデーションを行った30。多変量解析は、Microbiome Multivariable Association with Linear Models, MaAsLin 2. 0 ("Maaslin2" package in R)、31 Permutational Multivariate Analysis of Variance (PERMANOVA) Using Distance Matrices ("adonis2" package in R)、32 Data Integration Analysis for Biomarker discovery using Latent cOmponents, DIABLO ("mixOmics" package in R)を用いて行った。30 MaAsLinとPERMANOVAの結果は、BMI、性、食事で調整している。外れ値は、適宜、Grubbの検定またはROUT（1％）分析を用いて除去した33。リピドミクス解析における質量特徴の評価は、Bruker（ドイツ、ブレーメン）のDataAnalysis 5.0およびMetaboScape 4.0.1 を用いて実施した。Metaboanalyst 5.0は、クラスタリング解析（Partial least square-discriminant analysis, PLS-DA）および投影における変数重要度（VIP）スコアの算出に使用された。マイクロバイオーム解析はすべてR（v.4.1.3）で行われた。研究グループ間のα多様性の差は、Shannon Index34で推定し、Kruskal-WallisおよびペアワイズWilcoxon順位和検定を用いて評価した。β多様性はBray-Curtis非類似度行列35を用い、adonis2およびveganパッケージ（v.5.4.1）を用いてPERMANOVAにより評価した。相対存在量は、zCompositions（v.1.3.4）およびCoDaSeq（v.0.99.6）を用いてゼロ置換後に中心対数比（CLR）変換して組成を制御してから存在量の差を統計的に評価した。微生物叢、脂質、身体測定値間の関係を可視化するため、mixOmics パッケージ（v.6.19.4）を用いて DIABLO 法で Circos プロットを作成した36。これは、正常および過体重の BMI クラスに関連した特徴のサブセットを選択することにより、異なるデータセット間で共通の情報を統合しようとするマルチオミック手法である。最も関連性の高い特徴のみを可視化するために、r > .45の相関カットオフが選択されました30。
    3 結果
    3.1 参加者の特徴
    研究参加者のベースライン特性（±SD）を表 1 に示す。平均年齢は56.9±6.3歳で、男性よりも女性（75.4％）の方が多くなっていた。参加者はWHO17で定義された正常BMIと過体重BMIに層別化され、BMIに有意差があった（p < .0001）（図1A）。BMIが正常な参加者は、過体重の参加者と比較して、ウエスト周囲径（p < .005）、ウエスト-ヒップ比（p < .05）、収縮期および拡張期血圧（p < .005）が小さかった（表1）。PA時間（分/週）（図1B）または強度（データ示さず）は、正常なBMI群と太りすぎのBMI群の間に違いはなかった（p > .05）。同様に、食事の総スコアにも群間差はなかった（図1C）。しかし、食品グループ別に分析すると、体重超過の参加者は、正常体重の参加者と比較して、肉、飽和脂肪酸、一価不飽和脂肪酸の摂取量が多く、豆類の摂取量が少ないことがわかった（p < .05）（参考情報 図S2）。
    図1
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    キャプション
    健常者と過体重の研究参加者の血清脂質を比較すると、明確なクラスタリング（PLS-DA、CV-ANOVA、p < .001）が見られた（図1D）。トリアシルグリセロール（TG）、スフィンゴミエリン（SM）、コレステリルエステル（CE）、リゾホスファチジルコリン（LPC）、リゾホスファチジルエタノールアミン（LPE）の脂質クラスがモデルの分散に最も寄与していた（図1E）。体重過多の参加者は、正常なBMIの参加者と比較して、TG（p < .0001）が高く、SM（p < .001）、CE（p < .001）およびLPC（p < .05）レベルが低かった（図1F-I）。
    3.2 健常者と過体重の参加者における腸内細菌叢の多様性と組成
    BMI、PA時間、握力と腸内細菌組成との関連を明らかにするため、Shannon Diversity Index34およびBray-Curtis dissimilarity metrics35を用いて、それぞれαおよびβ多様性を算出した。太り気味の参加者は、正常なBMIの参加者と比較して、アルファ多様性が高かった（p < .05）（図2A）。β多様性（p > .05）（図2B）または腸内細菌叢の門レベルの相対存在量（p > .05）（図2C）には、正常群と過体重群に違いは見られなかった。平均相対存在量が1%超の属の比較を図2Dに示す。評価した属のうち、オシリバクターは正常なBMIで高く（p < .05）（図2E）、ダイアリスタは太りすぎの参加者で高い傾向があった（p = .06）（図2F）。
    図2
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    3.3 健常者と過体重者における身体活動と腸内細菌叢の多様性および組成の関連性
    BMIに関係なく、中程度の運動時間では、運動時間が短い人と比べて、アルファ多様性が有意に高かった（p < .05）。さらに、PA時間が長いと、正常体重の参加者ではアルファ多様性が低下し（p < .05）、過体重の参加者では低下しないことが確認された（図3A）。運動強度で層別化した場合、正常体重と過体重のBMIの間のアルファ多様性の差は観察されなかった（p > .05）（サポート情報図S3）。PA継続時間の違いによる門派レベルでの全体的な腸内細菌叢の分類構造を図3Bに示す。PA持続時間の高い正常BMI群では、ActinobacteriaおよびProteobacteria門の相対存在量が高く、Verrucomicrobia門の存在量が低いことが認められた（それぞれ、図3C-E）（p < .05）。属レベルでの解析では、BMIが正常な参加者では、PA時間が長いほどPrevotella（p < .01）およびCollinsella（p < .05）の存在度が高くなった（図3F、G）。これらの違いは、BMIが高すぎる場合には明らかではありませんでした（p > .05）。これらの2つの属の相対的な存在量は、正常な参加者では明確な反応を示し、太りすぎの参加者では明らかに異なるパターンを示した（Supporting Information Figure S4）。コリンセラ・アエロファシエンス（Collinsella aerofaciens）についても、BMIに関係なく、PA時間に応じて高くなる差異が認められた（図3H）。
    図3
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    キャプション
    BMIに加え、過体重分類の代理としてウエスト周囲径との関連も検討した結果である。腸内細菌叢の平均相対存在量のウエスト周囲径とPA時間による変化をまとめたヒートマップを図4に示す。参加者は、ウエスト周囲径によって低リスク群（男性、102cm未満、女性88cm未満）と高リスク群（男性、102cm以上、女性88cm以上）に層別化された37。プロテオバクテリア分類群以外は、参加者をBMIで層別化しても同様の結果だった。全体として、PAによって誘発される腸内細菌叢の変化は、本コホートの参加者のBMIに依存することが明らかである。
    図4
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    キャプション
    3.4 健常者と過体重者における手の握力と腸内細菌叢の関連性
    握力は男性に比べて女性で低く（p < .005）（表1）、PA持続時間に依存していた（図5A,B、それぞれ男性、女性）。正常体重の男性では、PA時間が長いほどFaecalibacteriumの存在量が多くなったが、女性では見られなかった（p < .05）（図5C、D）。種レベルでは、Faecalibacterium prausnitziiは、手の握力の高い正常体重の男性および過体重の女性でより高かった（p < .05）（図5E、F）。さらに、MaAsLin2分析でBMI、PA時間、性別で調整した場合、F. prausnitziiは手の握力と最も有意な関連を示した（p < .01）（サポート情報 図S5A）。ピアソン相関分析では、BMIが正常な男性およびBMIが過大な女性において、F. prausnitziiの存在量と握力の間に有意な相関が確認された（補足情報図S5B）。
    図5
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    3.5 身体活動誘発性腸内細菌叢変化への表現型的寄与
    腸内細菌叢データの変動に対するBMI、PA時間、手の握り方、食事、性別などの変数の寄与を調べるため、Rのadonisパッケージを使用してPERMANOVAを実行した（Supporting Information Figure S6）。その結果、手の握り方（R2 = .00938, p.adj = .022）とPA時間（R2 = .00872, p.adj = .035）が微生物の多様性（Bray-Curtis距離として測定）に最も寄与し、次に食事（R2 = .00559, p.adj = .017）, BMI（R2 = .00517, p.adj = .02）, そして性別（R2 = .00319, p.adj = .43）でした（補足情報 図 S6a）。また、注目の変数であるBMI、PA時間、握力、食事の関係を男女別にピアソン相関分析を行ったところ、有意な関連は見られなかった（p＞.05）（それぞれ、参考情報図S6B、C）。さらに、複数の独立変数と腸内細菌叢の関係をまとめるため、単純線形モデルの多変量拡張としてMaAsLin2解析を実施した31。多変量解析では、食事、BMI、性別で調整した場合、PA時間とPrevotella（p.adj = .007）、Collinsella（p.adj = .048）、その種C. aerofaciens（p.adj = .033）、および手の握力とF. prausnitzii（p.adj = .013）の間に有意な関連性が認められた（サポート情報 Table S2）。
    本研究のすべてのデータセットを統合するために、腸内細菌叢、脂質、PA、および参加者の身体的特徴の間の正準相関を示すCircosプロットを作成した。その結果、オシリバクター、BMI、TG脂質クラスには負の相関が認められ、太り気味の人ではオシリバクターの存在量が少ないというこれまでの結果が確認されました（図6）。さらに、PrevotellaとPA時間、PA強度、およびCE、LPC、PCなどの脂質との間には正の相関があった。
    図6
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    キャプション
    4 ディスカッサーション
    本研究では、中高年成人のコホートにおいて、PA時間と手の握力が腸内細菌叢に及ぼす影響を調べた。その結果、BMIに関係なく、適度な時間の運動がα多様性（Shannon index）を増加させたことから、太り気味の人が運動する時間を少し増やすだけでも、腸内細菌の豊かさと多様性に有益な影響を与えることが示唆されました。この指標は、多様性の低さが慢性代謝性疾患の発症や回復力の低い微生物群集と関連していることから重要である。
    本研究では、健常者と過体重者のBMIはわずかな差（～4kg/m2）であったものの、顕著な表現型の違いが観察された。肥満の参加者は、健康なBMIの参加者と比較して、TGが高く、SM、CE、LPCレベルが低いことから、潜在的な代謝性疾患や心血管疾患のリスクが高いことが示された40。明らかな肥満は、微生物の豊かさが低いことと関連していることが知られているが、本研究の肥満の参加者は、標準体重と比較してα多様性が高いことがわかった。しかし、多くの研究では過体重と肥満を1つのカテゴリーに分類していますが、本研究では、代謝性疾患や薬の使用など肥満に関連する共変数を考慮し、過体重（BMI > 25.0-29.9 kg/m2）の参加者のみを対象とし、肥満（BMI > 30 kg/m2）は対象外としたことに注目する必要があります。このアプローチと一致して、過体重または肥満の成人を代謝的に健康か不健康かに層別化すると、少なくとも1つの代謝異常があると分類された人は、そうでない人に比べてアルファ多様性が減少し、微生物叢の組成が変化する41。代謝的に健康な過体重や肥満は、一定期間の健康状態ではなく、むしろ代謝的に不健康な状態へと移行する中間的な状態であるというコンセンサスがある42。このことから、併存疾患を発症した本研究の過体重者は、最終的にはアルファ多様性が低下するという特徴があると予想される。
    先行研究43と同様に、男女とも、門のレベルでは、正常な人と太り過ぎの人の間に差は見られなかった。属レベルでは、太り気味の人はFirmicutes門に属するOscillibacter属の存在量が少なかった。オシリバクターは、食物繊維を発酵させることにより、健康を促進する代謝物である酪酸を生成することが報告されている44。興味深いことに、Liangら16の最近の研究では、オシリバクターがエリートアスリートで濃縮されており、高PAとの関連性を示していた。また、グルコース不耐性45や減量抵抗性と正の相関がある過体重の成人では、ダイアリスタの増加傾向（p = .06）が明らかであった46。
    PAが腸内細菌叢に与える影響を明らかにするため、健常者と過体重の成人をPA継続時間が短いグループ、中程度のグループ、高いグループに層別化した。適度な運動時間はBMIに関係なくαの多様性を増加させるが、高い運動時間は正常体重の人の多様性を減少させた。より激しい運動は、腸管透過性を高めることにより、炎症、低酸素、酸化ストレスを増加させることが示されている47, 48が、この所見を説明する可能性がある。多様性と豊かさは適度な運動時間によって増加するが、門、属、種レベルの変化はBMIに大きく依存した。BMIが正常で太り過ぎでない場合のPA持続時間を分析すると、門と属のレベルで多くの変化が見られた。特に、BMIが正常な人は、PA時間が長いとActinobacteriaとその属Collinsellaが増加することがわかった。アクチノバクテリアは、グルコースを酢酸に変換し、コレステロール値を下げ、レジスタントスターチのような複合炭水化物を消化する能力を持つため、無数の健康上の利点が関連している49, 50。さらに、コリンセラは、透過性を低減することで腸のバリア機能を高める51と、酪酸を生成する能力により抗炎症特性を持つことが示されている52。プレボテラの増加も中程度から高い運動量で、体重超過ではなく、正常成人において見られた。プレボテラは、運動時間や運動強度だけでなく、CE、LPC、PCを含む脂質レベルとも正の相関があった。この結果は、エリートアスリートにおいて、高いPAがPrevotellaの増加と関連することを示す他の結果と一致する53。
    PAに加えて、腸内細菌叢との関連でハンドグリップストレングスの影響も検討されました。筋力指標と腸内細菌叢の関係は性差があるようで、本研究も例外ではありませんでした。握力が高い男性では、BMIが正常な人ほどFaecalibacteriumとその種F. prausnitziiの存在量が高いことがわかった。一方、太り気味の女性のみ、高い握力でF. prausnitziiの増加が確認されました。F. prausnitziiはClostridium leptumサブグループの主要メンバーで、健康な成人の腸内細菌総数の5％以上を占め、その減少は肥満や2型糖尿病を含むいくつかの疾患におけるディスバイオシスと関連しています54。この種は、腸内細菌叢の中でも代謝活性が高く、抗炎症作用を有する。55 高脂肪食のげっ歯類モデルにF. prausnitziiを補充すると、ミトコンドリア容量の増加を通じて、筋肉量、アディポネクチンのシグナル伝達、脂肪酸酸化が増加することが判明した56。腸内細菌叢の構成と筋力との関係は完全には解明されていませんが、高齢者において、イヌリン／フラクトオリゴ糖プレバイオティクス57およびマルチストレインプロバイオティクスを補給すると、手の握力が改善することが示されています58。これらの研究では、手の握力の改善は、腸管漏出、全身性の酸化ストレスおよび慢性炎症の減少によって一部媒介されています。これらの結果を総合すると、腸内細菌-筋肉軸における筋力の役割を検討する今後の研究の必要性が浮き彫りになりました。
    本研究の限界は、PAと食事の指標に自己申告式の質問票を使用したことである。同様に、糞便の採取は、各参加者から1つの時点でしかサンプリングされなかった。さらに、腸内細菌叢は、種レベルでの分類学的解像度が低い16S rRNAシーケンスを用いて解析された62。これを考慮し、低品質のシーケンス、キメラ、その他の汚染物質を除去し、長いシーケンスをトリミングする品質フィルタリング手順を実施した59。最後に、直接的な因果関係を特定できないことは制限事項であるが、多変量解析により、潜在的な交絡因子や腸内細菌叢の共変量をコントロールすることで、腸内細菌叢、PA、握力の間に見られる関連はより強固なものとなる31、63。
    結論として、我々の結果は、PAによる腸内細菌叢の変化は、BMIに大きく依存することを示した。αの多様性は、健康な成人および過体重の成人の両方において、適度な運動時間の増加とともに増加したが、組成の変化は主に健康な体重の人に限定された。また、手の握力と微生物叢の性差による関連も認められ、特に、筋力に関連することが知られている代謝活性の高い種であるF. prausnitziiに関連することが判明しました。全体として、これらの結果は、PAによって望ましい微生物組成を達成するためのBMIの重要性、およびおそらくハンドグリップストレングスを強調するものである。
    著者貢献
    Jane Shearer、Grace Shen-Tu、Kristina Schlicht、Matthias Laudes、Harald Köfelerが研究設計を行い、開発した。Shrushti Shah、Jane Shearer、Chunlong Mu、Nathalie Rohmann、Andre Franke、Thomas Zülligが実験を行い、データを収集し、分析した。Shrushti ShahとJane Shearerは原稿を執筆した。Chunlong MuとShirin Moossaviは、データの解釈と原稿の編集に協力した。すべての著者は、最終承認に先立ち、重要な知的内容について批判的に原稿を修正することに協力し、本原稿の最終版を承認し、本著作のいかなる部分の正確性や完全性に関する疑問も適切に調査・解決されるよう、本著作のあらゆる側面について説明責任を負うことに同意した。著者として指定された者はすべて著者の資格を有し、著者の資格を有する者はすべて記載されている。
    謝辞
    参加者の募集とフォローアップ、施設でのサンプル収集、データ転送、カルガリー大学の研究チームとの調整などにご協力いただいた、アルバータ州のカルガリー、リッチモンド・ダイアグノスティックス・センターのアルバータ州の明日プロジェクト研究スタッフに心から感謝いたします。アルバータ州の明日プロジェクトは、研究参加者、スタッフ、そして資金提供者の献身的な努力によってのみ可能です。アルバータ州保健局、アルバータがん財団、がんに対するカナダのパートナーシップ、カナダ保健省、アルバータ保健サービス。
    ファンディング情報
    この研究は、Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF, Germany, FKZ: 0315540) の助成金およびERA-HDHL Initiativeの助成金により行われました。栄養と健康のバイオマーカーとしての腸内メタボタイプ（BLE、ドイツ、FKZ: 2816ERA14E & 2816ERA13E、CIHR、カナダ、FRN #150364）。SSは、カルガリー大学のEye's High Scholarshipから資金提供を受けた。SMはCIHRとKillam Postdoctoral Fellowshipの支援を受けた。
    ディスクロージャー
    本研究の結果は、捏造、改ざん、不適切なデータ操作なしに、明確に、正直に提示されています。さらに、本研究の結果は、ACSMによる推奨を意味するものではありません。本研究に携わったすべての著者は、金銭的または商業的な対立がないことを宣言する。
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