液体サイロキシンは、小腸細菌過剰増殖と過敏性腸症候群を有する甲状腺機能低下症患者の転帰を改善する

2024年3月16日 08:58

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2024年3月13日オンライン公開
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オリジナル記事
液体サイロキシンは、小腸細菌過剰増殖と過敏性腸症候群を有する甲状腺機能低下症患者の転帰を改善する

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1530891X24000831

著者リンクを開くオーバーレイパネルBrittany Bohinc Henderson MD 1, Shelby P. Smith BS 1, Marlena E. Mengelkamp BS 1, Emma Kate Rhymer BS 1, Kensi N. Gray BS 1, Abigail G. Jackson BS 1, Samantha F. Henry BS 1, Stacey Chuang BA 1, Erin H. Stavrakas DNP, FNP-C 1, Olivia M. Blair PA-C, MAPS 1, Melissa Heaps MSN, APRN, NP-C 1
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https://doi.org/10.1016/j.eprac.2024.03.005
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ハイライト

IBSを有する甲状腺機能低下症患者では小腸細菌の過剰増殖がよくみられる

胃腸（GI）の問題はレボチロキシン吸収とTSH最適化に影響する。

レボチロキシン錠剤から溶液に切り替えると、この患者のTSHは正常化する。

レボチロキシン溶液への切り替えは胃腸と甲状腺の転帰を改善する

レボチロキシン溶液への切り替えにより、5人に1人の患者で消化器症状が改善した。

ABSTRACT
目的
レボチロキシン（LT4）の吸収不良は、甲状腺機能低下症と胃腸（GI）疾患を有する患者にしばしばみられる。われわれの研究は、甲状腺機能低下症および過敏性腸症候群（IBS）患者における小腸内細菌過剰増殖（SIBO）の有病率を確立し、液体LT4が錠剤に比べてより安定的に吸収され、甲状腺およびGI症状の改善につながることを実証することを目的とした。

方法
甲状腺機能低下症およびIBSの成人患者75人を対象とした、液体LT4の単一施設、オープンラベル、前向きコホート研究である。患者はLT4錠剤から液剤に移行し、投与量は同等とした。患者は6週間後と12週間後に再来院し、甲状腺値を測定し、有効なアンケートに回答した。6週目に標準的な2時間のSIBO呼気試験が実施された。患者は毎日の便の様子と回数を記録した。

結果
SIBOの有病率は65.3％であった。液体LT4は、錠剤と比較して高い割合の患者においてTSHを正常化した（77.55％ vs 57.14％）；SIBOを有する被験者においてTSHを有意に低下させた；全群において甲状腺機能低下症状、IBS症状、便の外観を改善した；SIBOを有する患者において便の回数が有意に変化した。

結論
SIBOは甲状腺機能低下症およびIBS患者によくみられる。SIBO患者では、LT4錠剤は吸収効率が悪く、甲状腺のコントロールが最適でなかった；しかし、LT4錠剤から液剤に移行することで、TSHが正常化し、甲状腺機能低下症状が改善した。液体LT4はまた、SIBOの状態にかかわらず、甲状腺機能低下症およびIBSの全患者において、消化器症状を有意に改善した。さらに、5人に1人の患者では、TSHの変化とは無関係に、LT4錠から液剤に切り替えた後、IBS症状が完全に消失した。

キーワード
甲状腺機能低下症IBSレボチロキシネム吸収SIBO
はじめに
背景
甲状腺機能低下症では、レボチロキシン（LT4）の補充が標準治療である。錠剤とカプセルのLT4製剤はいずれも治療指数が狭く、胃で溶解し、主に空腸と回腸上部の小腸で吸収される1；治療の成功は、完全な溶解と小腸への安定した薬物送達に依存している。

甲状腺機能低下症とIBSの患者には、LT4の吸収に有害な胃腸（GI）障害が併存していることが多い1。甲状腺ホルモンが腸の運動に影響を与えるため、便秘や下痢を伴う過敏性腸症候群（IBS）は甲状腺機能低下症の患者に非常によく見られる2,3。4 小腸内細菌過剰増殖症候群（SIBO）は、小腸内に過剰な数の細菌が存在することによって引き起こされる消化器症状の臨床症候群5と定義され、甲状腺機能低下症やIBSを含む腸運動障害で発症する可能性がある。小腸内の細菌レベルが高いため6、SIBO患者では、LT4が一貫して完全に溶解・吸収されないことがある1,7。このような患者集団においてSIBOを特定し治療することは、薬剤の安定した送達と甲状腺機能低下症状の解消を確保するために不可欠である1,5。

SIBOの有病率
SIBOの有病率は一般集団では不明であるが、ほとんどの専門家はSIBOが著しく過小診断されていることに同意している8。SIBOは甲状腺機能低下症患者の50%以上で、IBS患者の30〜85%で報告されている3,7,8,9。甲状腺機能低下症、糖尿病性胃不全麻痺、胃バイパス手術、消化管炎症性疾患（クローン病、セリアック病）、全身性神経筋疾患（パーキンソン病）、ピロリ菌感染などを含むが、これらに限定されない。また、プロトンポンプ阻害薬（PPI）、LT41,8、アヘン剤など、消化管運動やpHに影響を及ぼす処方薬もSIBO発症の一因となる可能性がある。

SIBOは一般的に、腹痛、腹部膨満感、ガス、腹部膨満感、便秘および/または下痢の症状を呈する。症状はしばしば、IBS、機能性下痢、機能性ディスペプシア、慢性便秘などの他の診断に見せかける。SIBOは他の多くの消化器疾患と重複しているため、特に運動リスク因子、小腸の解剖学的異常、および/または吸収不良症候群を有する患者においては、SIBOを考慮し、検査する必要がある5。

SIBO診断のゴールドスタンダードは、小腸内でラクチュロースを発酵させた後の細菌からの水素とメタンガスの両方の産生を測定するために用いられるラクチュロース呼気試験である。SIBOは、腸内で増殖しすぎた細菌の種類によって、水素のみ、メタンのみ、または水素とメタンの両方が優勢になる可能性がある。治療は、抗生物質の単独または併用療法と低FODMAP∗食である。

研究の理由
レボチロキシン（LT4）ナトリウム内用液は、胃溶解の必要性を回避し、小腸吸収を促進する可能性があるため、この患者集団における甲状腺薬の吸収を改善し、投与量の減量と患者の症状の改善を可能にするはずである。本研究の目的は、IBSおよび甲状腺機能低下症の患者において、SIBOの有病率を決定し、LT4の吸収促進を実証し、甲状腺刺激ホルモン（TSH）の正常化を評価し、LT4錠剤から内服液剤に移行した際の臨床症状の改善を測定することである。

試験エンドポイント
主要評価項目は、6週目に錠剤LT4相当量から液体LT4相当量に切り替えた後、TSH値が正常値（0.4～4.0uIU/ml）になったSIBO患者の割合の改善であった。

副次的評価項目は以下の通りであった： 1）液体LT4の小腸吸収の改善を示唆する、12週間にわたるSIBO患者のmcg/kg甲状腺投与量の減少、2）有効な甲状腺治療満足度質問票（ThyTSQ）による評価としての、液体LT4への移行前後のSIBO患者における甲状腺機能低下症状の改善、および3）過敏性腸重症度（Irritable Bowel Severity）による測定としての消化器症状の改善。

*FODMAP=発酵性オリゴ糖、二糖類、単糖類、ポリオールの少ない食事。

スコアリングシステム（IBS-SSS）およびIBS-GAI（IBS Global Assessment of Improvement scale）による質問票、ならびに錠剤から液体LT4への移行後の客観的な週平均BSCS（Bristol Stool Chart Scale）スコアおよび頻度（個々の質問票およびBSCスケールの詳細については補足ファイルを参照）。

方法
これは、甲状腺機能低下症でIBSに一致する消化器症状を有する成人患者75人を対象とした、液体LT4内服液の単施設、オープンラベル、前向きコホート研究である。すべての患者は、過去1年以内に錠剤の連続TSH値が変動していた（TSH値が0.4-4.0uIU/mlの正常基準範囲外で変動していると定義）か、過去6ヵ月間に少なくとも1回、促されていない用量変更があり、錠剤でのTSH値の最適化が困難であることを示唆していた。除外基準は補足ファイルに示した。TSH、遊離T4、遊離T3を含む甲状腺値はベースライン時、6週時、12週時に収集された。試験登録時、全患者はT4錠剤からLT4内服液に移行し、当初は同等の投与量とした。6週目以降、甲状腺の投与量は必要に応じて漸増され、医療従事者の判断によりTSH値が0.4〜4.0uIU/mlとなった。患者には、FDAが承認した処方情報に従って、液体LT4の服用と投与に関するカウンセリングが行われた。6週目に、全患者は2時間ラクチュロースSIBO呼気試験（Genova Diagnostics社、詳細は補足ファイルに記載）を受けた。ベースライン時、6週目、12週目にIBS-SSSおよびThyTSQ質問票評価を行った。また、12週間の液体T4療法を受けた後、IBS global assessment of improvement scale (IBS-GAI)を実施した（すべての質問票の詳細はSupplementary Fileに記載）。患者には毎日の排便をすべて自己記録してもらい、BSCSに従って回数と便の外観を数値化した。アンケート終了後12週目にSIBOの結果が明らかにされ、患者と話し合った。SIBOが陽性であった患者には、試験終了時に標準的な治療としてSIBOの治療が行われた（図1）。

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図1. 研究のフローチャート。

サンプルサイズ
統計的検出力を高めるために、効果量d = 0.8という大きな仮説を立てた。両側仮説、d = 0.8の効果量、0.05のα値、0.20のβ値（1-β = 検出力）、10％の消耗率、およびSIBOと非SIBOの3:1の配分比を用いて、合計n = 75人の参加者を決定した（非SIBO群にn = 18人、SIBO群にn = 57人）。3:1の割り付け比率は、甲状腺機能低下症患者全体におけるSIBOの発生率54%という公表値6と、腸の回数やBSC異常などの症状について患者をスクリーニングした結果75%に増加したことに由来する。

データ収集と管理
本試験はIRBの承認を受け、IRB（WIRB、WCG Clinical, Inc.）の試験監督下で行われた。データはパスワードで保護されたExcelファイルとして、セキュリティ保護され、パスワードで保護された臨床用コンピュータに保管された。同意書はコンピュータの安全なドライブにスキャンされ、ハードコピーは鍵のかかる場所に保管された。すべての重篤な有害事象（SAE）は、標準的なプロトコールに従って、適時かつ効率的に治験依頼者に報告された。

統計手法
サンプルの人口統計学的特徴および臨床的特徴を記述するために、度数統計および記述統計が使用された。カテゴリーパラメーターには、フィッシャーの正確検定またはカイ二乗分析を使用した。連続パラメータについては、Shapiro Wilk検定を用いて正規性の仮定を確認した。分散の均質性の仮定も、Leveneの分散の等質性の検定を用いて検定された。t検定またはノンパラメトリックのMann-Whitney U検定を含む適切な統計解析を行った。バイナリ、カテゴリー結果の被験者内分析はMcNemarの検定を用いて分析した。クロス集計表はMcNemarの検定で分析した。コクランのQ検定は、2値、カテゴリー結果の被験者内観察が2つ以上ある場合に実施した。コクランのQ検定を用いて有意な主効果が検出された場合は、事後分析を行った。統計的仮定に違反した順序転帰および連続転帰の被験者内分析には、Wilcoxon Signed Ranks検定を実施した。反復観察については、中央値と四分位範囲を報告した。フリードマンのANOVAは、3つの観察にわたる順序的結果または非正規連続結果の有意な変化を検定するために使用された。有意な主効果が検出された場合は、Dunnの検定を用いて事後検定を行った。すべての分析はSPSS Version 29（Armonk, NIY: IBM Corp.）を用い、統計的有意性はアルファ値0.05とした。調査結果の原稿提出に備え、専門の統計学者がデータ解析を支援した。

結果
患者の募集と人口統計：
合計75人の患者が研究対象として募集された。全例がLT4錠のみの原発性甲状腺機能低下症であり、IBSに一致するBSCS異常、便秘や下痢を含む頻度異常、腹痛や腹部膨満感などの消化器系問題を自己申告した。IBS患者の同定には、Rome IV診断基準スクリーニングが用いられた8。炎症性腸疾患（IBD）、セリアック病、胃不全麻痺、胃バイパス手術歴のある患者はいなかった。患者の人口統計は、本研究が行われた地域の人口統計を反映したものであった（表1）。

表1. ベースライン患者の特徴

患者の特徴 SIBOなし（n=26人） SIBOあり（n=49人） P値
女性性別 96.2% 93.9% NS
年齢（平均±標準偏差） 47.5 +/- 12.2 41.76 +/- 15.06 NS
登録前の投与量 (mcg/kg/day; 平均 +/- 標準偏差) 1.17 +/- 0.49 0.96 +/- 0.429 p=0.06
民族（白人） 100% 95.9% NS
BMI（中央値+/標準偏差） 27.1（25-75% CI 22.93 - 39.22） 28.98（25-75% IQR 25.16-32.96） NS
登録前の処方レボサイロキシン：57.7％。
シントロイド：42.3％レボチロキシン：57.1
シントロイド：36.7
ユニスロイド：4.1
レボキシル：2.0％ NS
FODMAP＝可溶性オリゴ糖、二糖類、単糖類、ポリオールの少ない食事。

SIBOの有病率
75人全員が甲状腺機能低下症とIBSを有していた。患者のうち49人（65.3％）は、ゴールドスタンダードのラクチュロースSIBO呼気試験に基づくSIBOであった。SIBO患者の大多数（57.1％）は呼気検査でメタンガスと水素ガスの両方が上昇しており、それぞれ20.41％と22.45％が水素のみ、またはメタンだけのSIBOであった。

主要アウトカム評価項目
SIBO群のベースラインTSH値は、ベースラインmcg/kg投与量が同等であったにもかかわらず、非SIBO群（1.57uIU/ml（中央値）（25-75％CI 0.566-2.90））よりも有意に高かった（2.51uIU/ml（中央値）（25-75％CI 1.63-4.73））（p = 0.047、Mann-Whitney）：

同等の用量で錠剤から液体LT4に移行すると、6週目までにTSH目標値（0.4～4.0uIU/ml）に到達したSIBO患者において有意な改善がみられた（ベースライン時57.14％ vs. 6週目77.55％）（(p = 0.021, McNemar検定/二項分布, p = 0.032 CochranのQ検定)）；12週目までに71.43％が範囲内に留まった。

ベースライン時にTSHが4uIU/ml以上であり、LT4錠剤の吸収不良が示唆された症例では、同用量の経口LT4溶液に切り替えた後、TSHはSIBO群で5.96uIU/mlから4.00uIU/ml（p<0.001）へと有意に改善した（図2）。SIBOを発症していない群でもTSHの改善がみられたが、n=4では少なすぎて統計学的有意差には達しなかった（p=0.47）。

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図2. ベースラインTSHが4 uIU/mlを超える患者におけるTSHの改善。

LT4錠の吸収不良を示唆するSIBOでベースラインTSHが4 uIU/mlを超える患者では、ベースラインから6週目までのTSHに有意な改善がみられた：5.96 uIU/ml、（25-75％ 4.83-8.98）から4.00 uIU/ml、（25-75％ CI 2.91-5.77）（n = 16、p < 0.001；ウィルコクソン符号順位検定）。非SIBO患者においてもTSHの改善がみられたが、有意性を示すには力不足であった：ベースライン時のTSH：5.2uIU/ml（25-75％CI 4.16-9.32）に対し、6週後のTSHは4.09uIU/mlであった： 4.09uIU/ml（25-75％信頼区間1.20-7.53）（n = 4人、p = 0.47 NS; Wilcoxon Signed Ranks Test）。

副次的アウトカム評価項目
LT4錠剤から溶液への移行はSIBOにおける吸収を改善する：
SIBO患者において、LT4の用量はベースラインおよび6週目（用量は試験デザインに従って同等であった）と12週目との間で有意な変化はなかった：ベースラインのmcg/kg錠剤および6週目のmcg/kg SOLは0.96mcg/kgであった：ベースラインのmcg/kg錠と6週目のmcg/kg SOLは0.96mcg/kg±0.43mcg/kg、12週目のmcg/kg SOLは0.97mcg/kg±0.46mcg/kgであった（p = NS）。これは、錠剤と液剤のmcg/kg投与量が同等であるにもかかわらず、6週目と12週目にTSH基準範囲内に最適化されたSIBO患者の割合に有意な改善が見られたことを示しており、経口LT4溶液の吸収が促進されたことと一致している。

LT4錠剤から溶液への変更により甲状腺症状が改善した：
リクルート時に、患者は甲状腺関連症状に関する臨床的に検証された質問票であるThyTSQ質問票に記入した。SIBO群と非SIBO群のベースラインのスコアは、甲状腺機能低下症状がコントロールされていないことと一致していた。内服液による6週間の治療後、ThyTSQは両群で有意に改善した（それぞれp = 0.001およびp = 0.017）。この有意な改善は、錠剤から経口LT4溶液に移行した12週目でも持続した（それぞれ、p＜0.001およびp＝0.005）。6週目と12週目ではThyTSQスコアに有意差はなかった（p = 1.0）（図3）。両群とも質問（Q）1、2、6、7で有意な改善がみられ、SIBO患者ではQ4とQ5でさらに改善がみられた（補足ファイル参照）。SIBOの状態にもかかわらず、全てのIBS患者において、LT4錠から液体T4に切り替えると、臨床的に検証されたThyTSQで評価したように、日常的な甲状腺症状が有意に改善した。

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図3. 錠剤からLT4溶液への移行後の平均ThyTSQスコアの改善。

SIBO患者および非SIBO患者のベースラインの平均ThyTSQスコアは、それぞれ19.0（14.0-24.0）、中央値（IQR））および18.5（17.0-26.0）であった（p = NS、p=0.27；両側t検定）。内服液による6週間の治療後、ThyTSQは両群とも34.0（29-37）（SIBO）（p＝0.001）、32.0（26.0-37.0）（非SIBO）（p＝0.017）と有意に改善した。この有意な改善は、錠剤から内服液に移行した12週目でも35.0（IQR 31.0-38.0）（SIBO）（p < 0.001）、33.5（27.0-38.0）（非SIBO））（p = 0.005）持続した。6週目と12週目ではThyTSQスコアに有意差はなかった（p = 1.0）。

LT4錠はSIBOおよびIBS症状を改善し、QOLを有意に改善した：
IBS-SSSスコア（臨床的に検証されたIBS質問票）の平均値は、SIBOの状態にかかわらず、LT4錠剤から液剤への移行後、両群で有意に改善した。移行により、SIBO患者のIBS症状は中等度から軽度へと有意に改善した。12週間にわたり、錠剤から液剤への移行後、SIBO患者と非SIBO患者の両方で、IBS-SSS検証済み質問票によって報告されたGI行動に有意な改善がみられた（図4）。

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図4. 錠剤からLT4溶液への移行後のIBS-SSSスコアの改善。両群とも、LT4錠からLT4溶液への移行後、IBS-SSSスコアは経時的に有意に改善した（SIBO p<0.001、非SIBO p=0.012）。SIBO患者は、IBS症状が中等度から軽度に改善したと報告した。具体的には、ベースライン時のSIBO IBS-SSSスコアは250（195.0-325.0）（中央値、IQR25-75％）であり、中等度IBSと一致した。このスコアは6週目には125（75.0-225.0）（中央値、IQR25-75％）（p = 0.011）、12週目には142.5（75.0-225.0）（中央値）に改善し、軽症IBSと一致した（p < 0.001）。非SIBO群では、ベースラインのスコア：295（200-325）（中央値、IQR）が6週目には200（110-250）（中央値、IQR）に改善し（p＝0.013）、12週目には187.5（110-322.5）（中央値、IQR）（p＝0.098）とスコアの改善がみられた。

移行後、5つの質問すべてでスコアが有意に改善し、中でもQOL（Q5）が最も有意に改善した（SIBO＋非SIBOではp＝7.33 E-0.7、SIBOのみではp＝5.33 E-05）。SIBO患者の71.4％、非SIBO患者の72％が、第6週までに臨床的に意味のあるIBSの改善（ベースラインからのスコアの50ポイント以上の減少で定義）を経験した。ベースラインからのこの改善は試験終了まで持続し、12週目には両群でそれぞれ67.5％と70％に有意な改善がみられた（図5A）。

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図5A. IBS症状のベースラインからの持続的改善。約70％の患者で、SIBOの状態にかかわらず、LT4錠剤から溶液に移行した後、IBS症状が有意に改善した。

図5B. IBS症状の消失。SIBO群（n=49）では、32.7％の患者が6週目までにSIBOの症状が完全に消失し、15％の患者がSIBOの抗生物質治療前の12週目までに症状の消失を維持した。

LT4錠剤から液剤への移行により、SIBO患者の32.7％が6週目までにIBS症状（IBS-SSS質問票により測定）を完全に消失し（p＜0.001 vs. ベースライン）、SIBOの抗生物質治療前（ベースラインIBS-SSS陰性2.0％）であっても、SIBO患者の15％が12週目までにIBS症状を持続的に消失した（p＝0.096）（コクランQ検定による有意な経時的変化p＜0.001）（図5B）。この所見はTSHの改善とは独立していた。同様の所見は非SIBO群でも観察され、6週目と12週目までにIBS症状が完全に消失した患者はそれぞれ20％と15％であった（ベースラインIBS-SSS陰性3.8％）。この所見は、TSHの改善からも独立していた。

IBS症状の評価では、同様に検証されたIBS質問票であるIBS-GAIで改善がみられた：SIBO群の25％の患者が、内服液への移行後に「レスポンダー」に分類された。非SIBO群では、12週間のLT4ナトリウム内服でIBS症状が改善し、21％が "responder "となった。この所見はTSHの改善からも独立していた。平均すると、甲状腺機能低下症とIBSを有する患者の5人に1人（20.53％）が、TSHの改善や基礎疾患であるSIBOの治療とは無関係に、LT4錠剤から内服液に移行するだけで、IBS症状の完全寛解を得た。

有効な質問票に加え、腸習慣の改善の客観的な指標として、毎日のBSCSと頻度を客観的に記録し、文書化してもらった（補足ファイル参照）。全患者のうち、経口液に移行後、BSCSが3～4（正常）の患者で改善がみられ、LT4液の腸管分泌および行動に対するポジティブな効果が客観的に証明された（図6A）。SIBO患者では、排便回数が6週目の1.57 +/- 0.97回/日から12週目の1.23 +/- 0.76回/日に有意に変化した（p = 0.027）（図6B）。非SIBO群では回数に変化はなく、これはSIBO患者において液体LT4が腸の運動性に有意な影響を与えたことと一致している。

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図6. 錠剤からLT4溶液への移行後の消化管改善の客観的指標。

LT4錠剤から溶液への移行後、SIBO患者では便の外観と回数に有意な改善がみられた。非SIBO患者では、BSCSに有意な改善傾向がみられたが、このグループはパワー不足であった。

6A. Bristol Stool Chart Scoresの正常化。

すべての患者において、経口溶液に移行した後、BSCSが3～4（正常）の患者で改善がみられ、LT4溶液が腸の分泌と行動にプラスの効果をもたらすことが客観的に証明された。

6B. 便の回数に対する有意な効果。

SIBO患者では、排便回数が6週目の1.57±0.97回/日から12週目の1.23±0.76回/日に有意に変化した（p = 0.027）。非SIBO群では便通回数に変化はみられなかったが、この群はパワー不足であったと思われる。このことは、SIBO患者において、液体LT4への移行が腸の運動に有意な影響を与えたことを示唆しているのかもしれない。

有害事象
試験期間中、報告されたグレード3または4の有害事象または安全性事象はなかった。最も多く報告された有害事象は疲労（12.67％；補足ファイル参照）であった。

考察
甲状腺機能低下症とIBS症状を有する患者におけるSIBOの有病率
我々の研究では、甲状腺機能低下症とIBS症状を有する患者の65.3%がSIBOを有していた。3,7,8甲状腺機能低下症患者50人と健康なボランティア40人を比較した研究では、甲状腺機能低下症の既往のある患者27/50人(54%)がSIBO陽性であった。この研究では、甲状腺機能低下症の既往がSIBOの危険因子であることが確認され、いったん甲状腺機能低下症の状態でSIBOが発症すると、正常な甲状腺の状態に戻すだけでは細菌の過剰増殖を除去できない可能性が示唆された7。SIBOの様々な危険因子を持つ患者1,809人を対象としたレトロスペクティブコホート研究では、甲状腺機能低下症とLT4療法は、それぞれSIBOのリスクを2.6倍と3.0倍高めることがわかった10。われわれの研究と過去の研究は、慢性的な消化器症状を呈する甲状腺機能低下症の患者は、SIBOの評価を考慮すべきことを示唆している3。

甲状腺機能低下症におけるSIBOの発生率の増加は、胃や腸の運動が鈍り、小腸で細菌が過剰に増殖することと相関している可能性が高い。小腸での細菌の過剰増殖は、消化器症状の一因となるだけでなく、十二指腸、空腸、回腸でのLT4の吸収と処理にも大きく影響すると思われる。

LT4薬の投与自体が腸内細菌叢の多様性とバランスに影響を与え、SIBOのリスクを高める可能性があることが示されている。Brechmannらによる2017年のレトロスペクティブ・コホート研究では、甲状腺機能低下症だけでなく、レボチロキシンの使用もSIBOの発症に最も強く寄与するものの1つであることが判明した10。この知見は、レボチロキシンの錠剤の多くには、メタンガスや水素ガスの産生およびSIBO特異的細菌の増殖に影響を及ぼすことが知られているグルコースなどの賦形剤が含まれているという事実による可能性がある。対照的に、LT4ナトリウム経口液は、グルコースやSIBOを増強することが知られているその他の賦形剤を含まず（水、グリセロール、T4のみを含む）、吸収前に胃溶解相を必要としない。

SIBOとLT4の吸収不良
LT4錠剤の有効性および吸収は、以下の影響を受ける可能性がある：特に、GI合併症、錠剤賦形剤に対するアレルギー、処方薬またはOTC薬、および栄養補助食品4。LT4の用量変更の多さ、高用量の予期せぬ要求、および錠剤に関連したLT4による甲状腺機能低下症状の制御不能は、さらに、SIBOなどのGI合併症の存在と相関することが示されている1,11。

われわれの研究では、SIBO患者はLT4錠剤から内服液の同等用量に切り替えた後、6週目までにTSH値を正常化できたことが示された。このTSHの正常化は12週間の試験期間中維持されたことから、この集団では長期間にわたって液体レボチロキシンがより安定的に吸収される可能性が示唆された。SIBOおよび錠剤の吸収不良（TSH >4 uIU/ml）の患者については、錠剤から液体への移行も第6週までにTSHを有意に改善した。系統的レビューとメタアナリシスでは、錠剤のLT4で治療したときにTSH値が最適でなかった患者が、用量を変えずに液体のLT4製剤に切り替えると、TSHが有意に改善することが確認されている。

なぜSIBO患者の中には、他の患者よりも吸収不良の人がいるのかは不明である。これはおそらく、細菌の過剰増殖の程度と、腸内で過剰増殖した細菌株の構成に関係していると思われる。

研究では、腸内細菌叢が甲状腺ホルモンの腸肝循環と液体LT4の生物学的利用能に影響することが示されている13。他の作用の中でも、ヒトの腸壁内の細菌は2型デヨージナーゼを直接阻害し、T4の活性化を低下させ、間接的に血清TSHの上昇に寄与する可能性がある14,15,16。また、腸内細菌が脱共役型（ヒトの腸壁では吸収されない型）のサイロキシンを吸収することで、甲状腺ホルモンのリザーバーとなり、経口投与されるLT4の競合相手となる可能性があることも研究で示されている14,16。Bargiel氏らは最近、2021年の総説を発表し、いくつかの消化器疾患によってマイクロバイオームの組成が変化し、それが経口LT4の必要性を高める一因となっていることを指摘している17。

内服液は胃のpHや固形製剤の溶解に依存しないこと、薬物動態が血清中濃度がピークに達するまでの時間をより速く示すことなどである。これにより、より高濃度の薬物が小腸に到達し、腸管吸収が改善され、細菌による薬物の不活性化を回避できる可能性がある18,19。

液体LT4は、胃障害や吸収不良の有無にかかわらず、甲状腺機能低下症患者において錠剤よりも吸収されやすく、より効果的であることが示されている13,20,21,22。液体LT4で治療された11,000人の患者を対象としたレトロスペクティブ研究では、PPIの存在がベースラインと比較して血清TSHを有意に増加させた23。

LT4溶液への移行による甲状腺機能低下症状の改善
甲状腺機能低下症の症状は、ThyTSQで評価すると、錠剤から液剤に移行すると、すべての患者群で改善した。過去の研究では、QoLの改善に対する患者の満足度から、このことが証明されている。同じくThyTSQを用いたある研究では、Q1、3、7で有意な改善がみられた。その研究では、LT4錠治療に不満があり、同じ投与量で錠剤から液剤に切り替えた418人の甲状腺機能低下症患者のQoLの変化を評価した。25。我々の研究では、錠剤から内服液に切り替えた後、Q1,2,4,5,6,7に改善がみられた。甲状腺に関連した症状の改善は、TSHが正常化し、レボチロキシンがより安定的に小腸に投与され吸収されるようになったことが一因と考えられる。

Bornikowskaらは、原発性甲状腺機能低下症（PH、n=46）と中枢性甲状腺機能低下症（CH、n=30）の76人の甲状腺機能低下症患者を対象に、LT4内服液のQoLへの影響と有効性を評価した。研究者らは、その結果をLT4錠と同用量のレトロスペクティブデータと比較した。ThyPRO質問票を用いて、液体LT4による8週間の治療後、甲状腺機能低下症と中枢性甲状腺機能低下症の両患者でQoLの有意な改善が報告された。PH患者ではTSH値は変化しなかった。遊離ホルモン値（fT4とfT3）は、CHコホートのfT3を除いて、すべての患者で増加した。研究者らは、LT4内服液はLT4錠剤よりも甲状腺ホルモンプロファイルが良好であり、QoLの改善も大きいと結論づけたが、これはおそらく、遊離甲状腺レベルの上昇から示唆されるように、LT4内服液の方が吸収を促進するPKプロファイルが良好であることに起因している26。改善は甲状腺レベルの変化とは無関係であった。このことは、LT4錠剤から液体LT4への移行は、TSHの正常化とは無関係に甲状腺機能低下症に効果がある可能性を示唆している。

LT4溶液への移行による消化器症状の改善
主観的指標
便秘や腸管運動遅延などの消化管行動の異常は、甲状腺機能低下症の症状として知られている。複数の発表された研究で、甲状腺ホルモンがGI系の運動、輸送、分泌機能に直接作用することが示されている27、 28,29,30,31,32,33,34我々の研究では、腹痛、腹痛の頻度、腹部膨満感の重症度、腸習慣への不満、QoLへの支障などのIBS症状を評価する臨床的に検証された質問紙であるIBS-SSSで評価したところ、LT4錠剤から液体剤に移行した後、SIBO群と非SIBO群の両方で、消化器症状が有意に改善した。

SIBOの状態に関係なく、平均して70％の患者がLT4錠から内服液に移行後、良好な消化管反応を示した。さらに、甲状腺機能低下症患者の5人に1人は、移行後、TSHの変化やSIBOの診断とは無関係に、また抗生物質治療前に、臨床的に検証された2つの別々の質問票（IBS-SSSとIBS-GAI）によって、IBS症状が完全に消失したことが確認された。

これらの改善は、小腸へのLT4局所投与がより一貫して行われたこと、および液体LT4が運動性および/または腸内細菌叢に直接作用したことにより生じた可能性がある。

改善はまた、小腸ガス産生を促進することが知られているグルコースなどの賦形剤を含まない、より純度の高い甲状腺製剤の投与によるものかもしれない。さらなる研究が必要である。

客観的測定
LT4錠剤から内服液への変更により、全群でBSCSで測定した便の外観が有意に改善し、SIBO患者では排便回数が有意に変化した。便の外観や排便回数といった腸の健康に関する客観的指標は、理論的には患者の自己報告によるIBS症状の改善とも相関するはずである。便の外観は、TSHやSIBOの診断に関係なく、LT4ナトリウム経口溶液への移行後、全群で改善し、腸壁の分泌機能と便形成の改善を示唆した。排便回数も12週間の治療期間を通じて有意に変化したことから、腸管運動に対するLT4ナトリウム内服液の直接的な効果があることが示唆された。腸管運動はSIBO発症の重要な因子であるため、LT4溶液は甲状腺機能低下症患者のSIBO再発予防にも有益である可能性がある。

研究の限界
この研究は、2つの対照群を追加することでさらに強化されたであろう。1つはIBSを発症したまま錠剤を服用し続けた群、もう1つはIBSを発症していないまま錠剤を服用し続けた群である。試験期間中、参加者の服薬アドヒアランスがより良好であった、あるいは、より綿密なフォローアップと標準化された用量調節が症状の改善に役立った可能性がある（ベースラインと6週目の用量は同じであったが）。消化器症状の広範な改善は、特に主観的な質問票（検証済みではあるが）を用いた一種のプラセボ効果を否定するものではないが、便の形態と頻度の客観的測定における有意な変化は、我々の結論を支持するものである。今後の追跡対照研究が推奨される。

結論
LT4の吸収不良は、橋本病に関連した甲状腺機能低下症や、IBSやSIBOのような消化器疾患を合併している患者にしばしばみられる。甲状腺機能低下症とSIBOを有する成人患者を対象としたわれわれの研究は、甲状腺機能低下症患者ではSIBOの有病率が50％以上であるという発表データを裏付けるものである。この治療困難な患者集団では、LT4錠剤は吸収効率が悪く、甲状腺機能低下症の症状を最適にコントロールすることができなかった。しかし、LT4錠剤から液剤に移行することで、主要な甲状腺機能低下症の症状が有意に改善し、TSHが正常化し、SIBOの状態にかかわらず、IBS症状、便の外観、腸の運動性が有意に改善した。IBS-SSSは、腹痛、腹痛の頻度、腹部膨満の重症度、便習慣に対する不満、QoLへの支障など、IBS症状を評価する臨床的に検証された質問票である。さらに、IBS患者の70％が液体レボチロキシンへの移行後に良好なGI反応を示し、IBSと甲状腺機能低下症の患者の5人に1人は、TSHの変化とは無関係に、錠剤から溶液に切り替えただけでGI症状が完全に消失した。甲状腺関連症状の改善は、TSHが正常化したこと、吸収不良の症例でTSHが改善したこと、吸収のためにレボチロキシンがより一貫して小腸に投与されるようになったことが一因と考えられる。腸の運動性はSIBOの発症に重要な因子であるため、甲状腺機能低下症患者におけるSIBOの再発予防にもLT4溶液が有益である可能性がある。

情報開示
筆頭著者は研究スポンサーの講演者局員である。

本試験の資金は、治験責任医師主導の提案により治験依頼者から提供された。筆頭著者は、エンドポイントの選択を含め、本試験をデザインした。

執筆過程におけるAIおよびAI支援技術の宣言
本原稿の作成にAI技術は利用されていない。

補足資料
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情報開示

Brittany Bohinc Hendersonは、IBSA、アムジェン、エーザイのスピーカーズビューローを務めている。このプロジェクトはIBSAから一部資金提供を受けた医師主導の研究である。研究デザイン、解釈、データ解析および原稿提出におけるHenderson博士の個人的時間は無報酬であった。

謝辞：

Charleston Thyroid Centerのスタッフおよび過去のインターンの皆さん、研究に尽力してくれた皆さん、そして科学と甲状腺研究の発展に参加してくれた患者さんに感謝します。また、Aesculapius Consulting, Inc. East Brunswick, NJにも感謝する。

臨床的関連性の項

過敏性腸症候群（IBS）は甲状腺機能低下症患者によくみられる合併症であり、小腸内細菌過剰増殖（SIBO）の発症につながる可能性がある。その結果、レボチロキシン（LT4）錠剤の消化管吸収不良が起こることがある。液体LT4に移行すると、TSHが正常化し、甲状腺機能低下症の症状、IBS症状が改善し、便の外観と回数が改善した。

2024年 AACEに代わってElsevier Inc.が発行。
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