東南アジアおよび太平洋地域における新生児および小児の重篤な細菌感染症の治療に使用される経験的抗生物質レジメンにおけるカバレッジギャップ

2023年10月31日 14:30

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ランセット地域保健-東南アジア
オンラインで入手可能 2023年10月31日, 100291
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論文
東南アジアおよび太平洋地域における新生児および小児の重篤な細菌感染症の治療に使用される経験的抗生物質レジメンにおけるカバレッジギャップ

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2772368223001518?via%3Dihub

著者リンクを開くオーバーレイパネルPhoebe C.M. Williams a b c, Mark Jones a, Thomas L. Snelling a, Robert Duguid b, Nerida Moore d, Benjamin Dickson a e, Yue Wu a, Jessica Saunders b, Priyali Wijeratne b, Anousone Douangnouvong f, Elizabeth A. Ashley f g, Paul Turner g h
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引用
https://doi.org/10.1016/j.lansea.2023.100291
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オープンアクセス
要約
背景
高レベルの抗菌薬耐性（AMR）により、新生児および小児感染症による死亡が世界的に増加している。これは、医療資源が乏しく、多剤耐性病原体を治療する新しい薬剤へのアクセスが限られている東南アジアおよび太平洋地域では特に懸念される。

方法
東南アジアおよび太平洋地域の低・中所得国で小児に一般的に処方される経験的抗菌薬レジメンによるカバー率を評価するため、Ovid MEDLINE、EMBASE、Global HealthおよびPubMedでWHOが定義したSEAROおよびWPRO地域を組み込んだ発表文献のシステマティックレビューから得られたデータを用いてパラメータ化し、加重罹患症候群併用抗菌薬グラム（WISCA）を構築した。細菌性病原体の感受性データを抽出し、地域レベルで報告された、事前に指定された抗生物質（アミノペニシリン系、ゲンタマイシン系、第三世代セファロスポリン系、カルバペネム系）のカバー率推定値を提供した。

調査結果
ベイズWISCAモデルには、86の論文にわたる11ヵ国からの6648の細菌分離株が組み入れられ、関連分離株の細菌発生率および抗菌薬感受性に重み付けがなされた。新生児敗血症/髄膜炎におけるアミノペニシリン系抗菌薬のカバー率は26％（80％信頼区間：16-49）であった一方、ゲンタマイシン系抗菌薬のカバー率は45％（29-62）であった。第三世代セファロスポリンのカバー率は、新生児敗血症／髄膜炎では29％（16～49）、小児敗血症では51％（38～64）、小児髄膜炎では65％（51～77）に過ぎなかった。カルバペネム系抗菌薬のカバー率は、新生児敗血症/髄膜炎で81％（65-90）、小児敗血症で83％（72-90）、小児髄膜炎で79％（62-91）と最も高いと推定された。

解釈
これらの所見は、アジア太平洋地域における新生児および小児の敗血症および髄膜炎に対して一般的に処方される経験的治療法に対する耐性率が驚くほど高いことを明らかにしている。

資金提供
本研究の全部または一部は、Wellcome Trust [220211]から資金提供を受けた。オープンアクセスの目的のため、著者はこの投稿から生じたAuthor Accepted ManuscriptのバージョンにCC BYパブリック著作権ライセンスを適用した。PCMWはNational Health and Medical Research Council (NHMRC) Investigator Grantの支援を受けている。NHMRCは本研究の計画や実施には一切関与していない。

キーワード
小児保健抗菌薬耐性WISCAAアンチバイオグラム新生児敗血症小児敗血症新生児髄膜炎LMIC
研究の背景
本研究以前のエビデンス
新生児や小児の敗血症や髄膜炎の治療に一般的に処方される抗生物質に対する耐性が高いというエビデンスが世界的に増加している。これは、多剤耐性感染症を治療するためのより有効なレジメンへのアクセスが制限されている、資源に制約のある環境において特に懸念される。

本研究の付加価値
人口の多い東南アジアおよび太平洋地域の小児におけるAMRの負担を臨床医や政策立案者が理解するのを支援するために、我々は系統的な文献検索を行い、11カ国から収集した6648の細菌分離株の感受性データを用いてパラメータ化した加重罹患率併用抗菌薬グラム（WISCA）を構築した。小児および新生児の敗血症や髄膜炎の治療によく処方される抗生物質（アミノペニシリン系、ゲンタマイシン系、第3世代セファロスポリン系）のカバー率は低かった。カルバペネム系抗菌薬のカバー率は高かったが、カルバペネム系抗菌薬の広範な使用は、AMR（特にカルバペネム耐性感染症）のさらなる増殖とのバランスをとる必要がある。

入手可能なすべてのエビデンスの意味
新生児および小児の敗血症と髄膜炎に対して現在推奨されている経験的レジメンは、東南アジアおよび太平洋地域では適用範囲が限られている。小児によくみられるこれらの感染症の治療には、有効性を向上させた新しいレジメンが早急に必要である。髄膜炎および敗血症を治療するための有効性を向上させた新しい経験的治療レジメンを評価するため、今後の介入試験では小児および新生児を優先すべきである。

はじめに
抗菌薬耐性（AMR）は、21世紀の人類の健康に対する最大の脅威の一つである1。小児と新生児が罹患する感染症の負担が大きいことを考えると、小児集団は、一般的に処方される抗生物質に対する非感受性率の増加によって最も大きな影響を受ける。新生児だけでも、毎年推定300万件の敗血症が発生し、その結果、57万人もの敗血症に起因する死亡者が出ているが、その多くは、現在推奨され、入手可能な抗生物質に対する耐性が原因となっている2。

幼児死亡の多くは低・中所得国（LMIC）で発生しており、最近の多くのシステマティック・レビューでは、LMICの小児における血流感染症に対する世界保健機関（WHO）推奨の経験的治療に対する耐性菌の多さが明らかにされている3, 4, 5。にもかかわらず、この地域における重篤な細菌感染症の疫学と非感受性率を理解するためのデータはほとんど発表されていない。アジア諸国では侵襲性感染症の原因となるグラム陰性菌が優勢であることを考えると、これは特に懸念すべきことである7。

血流感染症（BSI）や髄膜炎は、新生児や小児の重大な罹患率と死亡率に関連しており、有害な転帰を防ぐためには、迅速かつ効果的な経験的抗生物質療法が必要である。小児では培養陰性菌感染症が一般的であるが、これは血液培養採取の手続き上の問題や、産褥期や地域社会で処方される可能性のある抗生物質に培養前に曝露されることが多いためである。多くの医療環境では血液培養分析が限られているため、診断上の困難がさらに増し、指示された抗生物質療法を処方する能力が制限される9。

その結果、新生児や小児における重篤な細菌感染症のほとんどは、経験的な抗生物質療法に頼っている。このような抗生物質療法は、原因病原体の地域的な流行やAMRの増加を考慮していないことが多い世界的な方針に基づいている10。しかし、小児の敗血症や髄膜炎の原因となる最も一般的な細菌は、これらの経験的レジメンに対して耐性であることが多く、その結果、有効でない治療法による治療が原因で死亡率が過剰になることを示唆するエビデンスが増えつつある12,13。

特定の臨床症候に対する代替抗生物質レジメンがカバーする範囲を知ることは、臨床医（および政策立案機関）が最適な有効性を持つ経験的抗生物質レジメンを選択するのに役立つ14。単一施設のアンチバイオグラムは、局所的な「薬害」治療ガイダンスを提供するのに役立つが、リソースに制約のある環境ではアンチバイオグラムに必要なデータは乏しく、AMRの速度が急速に進化するため定期的な改訂が必要である。また、アンチバイオグラムでは、年齢層によって大きく異なる臨床症候の原因病原体を考慮することができないため、症候別のカバー率を推定することができない15。

アンチバイオグラムの有用性を向上させ、公表されている感受性データが限られていることに対処するため、Weighted Incidence Syndromic Combination Antibiogram（WISCA）法が開発された16。WISCAは、ある臨床症候群に対する特定の抗生物質レジメンの抗菌薬適用率を、その症候群を引き起こす細菌病原体の有病率とこれらの病原体の抗生物質感受性の両方の推定値を用いて知らせることを目的としている15,16。ベイズ法は、国際的な文献で一貫性のある、あらかじめ特定された感受性の仮定に従って、個々の抗生物質またはあらかじめ特定された抗生物質の組み合わせに対する重み付けされたカバー率の推定値を算出するために用いられる16, 17, 18, 19。

WISCAのカバー率推定値は、原因病原体やその特異的感受性を知らなくても、様々な細菌病原体（およびそれらの内在的耐性パターン）の頻度をモデルに組み込むことにより、指定された抗生物質レジメンで治療されると予想される特定の臨床症候群のエピソードの割合を示すことができる16,18,19。WISCAは、病原体の分離が困難で、治療が無効であった場合の影響が大きい敗血症や髄膜炎の経験的治療に情報を提供する上で特に有用であると同時に、世界的なAMRの増加に照らして重要な抗生物質スチュワードシップのツールにもなる。

このアプローチの実証として、サーベイランス能力が低く、公表データも限られている地域で、世界的に新生児および小児死亡の最も重要な原因である小児集団の敗血症と髄膜炎を対象としたWISCAを開発した7,21。我々の目的は、東南アジアおよび太平洋地域の小児における敗血症および髄膜炎の治療に一般的に推奨され処方されている抗生物質（アンピシリン、ゲンタマイシン、非抗真菌性第三世代セファロスポリン（セフトリアキソン、セフォタキシム）、カルバペネム系抗生物質）の適用範囲を、公表データを用いて評価することである。この戦略を活用することで、経験的抗生物質レジメンがこの地域の小児の重篤な細菌感染症に対して有効なカバレッジを提供できる可能性についての洞察と理解を得ることを目的とする。これらの知見は、AMRが増加する中で、小児の敗血症や髄膜炎の原因として最も一般的な病原体に対するカバー率を向上させた新しい経験的レジメンの開発の必要性を示すものである10。

方法
データ収集
2021年1月から8月にかけて、各地域のPubMed、OVID MEDLINE、Global Health、EMBASEデータベースを対象に、フリーテキストとMeSH用語（PROSPERO: CRD42021248722およびCRD4202125930）の両方を用いて系統的な文献検索を行った。タイトルと抄録は、2名の独立したレビュアーによりスクリーニングされ、意見の相違がある場合は、独立した第3のレビュアーにより解決された。PRISMAフロー図（補足図1）に示されているように、事前に定義された包含基準および除外基準（補足表1）を満たしている場合、すべてのフルテキスト論文が包含されているか評価され、関連性があると判断された。引用文献検索は、フルテキストレビューの対象となる出版物の参考文献リストを確認することにより、追加研究（灰色文献）を特定するために実施された。GRADE（Grades of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation Working Group）22およびMICRO（Microbiology Investigation Criteria for Reporting Objectively）23の枠組みを適用し、2人の著者が各研究のエビデンスの質をまとめた。

WHOが定義したWPROおよびSEARO地域の国に限定し、世界銀行が定義した高所得国に分類される国は除外した24。事前に指定された適格基準に照らして研究をレビューし、標準化されたスプレッドシートにデータを抽出した（補足表2）。抽出されたデータには、試験実施施設および患者集団の詳細、試験デザイン、関連する血液または脳脊髄液（CSF）培養からの細菌分離総数の算出、関連する感染症候群の原因となることが知られている特定の細菌種の分離株数、事前に規定された対象レジメンが提供するカバレッジを確立するために関連する抗生物質に対する感受性試験を実施した分離株数、およびこれらの抗生物質に感受性が認められた分離株数が含まれる。詳細な臨床情報がないため、他の類似研究で使用されている方法と同様に、真の感染よりもむしろ汚染に関連することが多い細菌（具体的には、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌）を除外した17。

臨床的に関連する細菌と症候の選択
これらの病原体は、小児における重大な感染症に最も関連すると考えられ、AMRの出現という点で問題があるため、研究チームの臨床医の専門知識に基づいて選択された。新生児敗血症と髄膜炎は、これらの臨床症状がしばしば併発することからまとめて検討し、小児敗血症と髄膜炎はそれぞれ別の臨床症候群として扱った。

表1. 対象病原体

GLASS 2020 細菌
1.
大腸菌

肺炎桿菌

アシネトバクター属菌

黄色ブドウ球菌

肺炎球菌

サルモネラ属菌

赤痢菌

淋菌

緑膿菌

その他、小児の侵襲性感染症で特に重要な細菌病原体
10.
レンサ球菌（Streptococcus agalactiae

化膿レンサ球菌

インフルエンザ菌

髄膜炎菌

カバー率推定のために選択したレジメン
この研究で評価された3つのレジメンは、アミノペニシリン系、ゲンタマイシン（WHO推奨の新生児敗血症の第一選択治療）、非抗酸菌性第三世代セファロスポリン（セフトリアキソンとセフォタキシム：新生児髄膜炎および小児敗血症に対するWHO推奨の第一選択療法、または新生児敗血症に対する第二選択療法）、カルバペネム系抗生物質（WHOにより「Watch」抗生物質に分類されているメロペネムは、第一選択療法および第二選択療法に対する非感受性が増加しているため、多くの臨床現場で経験的療法として頻繁に処方されている）10,26。

本質的耐性と併用レジメン
特定の抗菌薬に対してin vivoで本態性耐性を有することが知られている病原体については、公表されている反対データにかかわらず、感受性率をゼロとした。これらには、クレブシエラ属にはアミノペニシリン系、腸球菌属にはセファロスポリン系、シュードモナス属にはセフォタキシム／セフトリアキソン、アシネトバクター属にはアミノペニシリン系およびセフトリアキソン／セフォタキシム、サルモネラ属と肺炎球菌にはゲンタマイシンなどが含まれる（補足表2および3）27, 28, 29。

パラメータ推定とWISCAモデル
WISCAの統計的アプローチは、原因病原体の分布と本研究で検討した抗生物質に対する細菌の感受性を推定するための独立したベイズモデルからなる。前者はMultinomial-Dirichlet conjugateモデルを用い、後者は2項ロジスティック回帰を用いた30。両モデルとも正則化事前分布を利用し、後者は分散成分を組み込んでいる。各モデルの仕様とより詳細な説明は、補足資料（補足表4-モデルの仕様）にある。共同事後分布に基づき、関連する有病率と感受性モデルからマルコフ連鎖モンテカルロ（MCMC）標本を抽出し、感受性を有病率で重み付けしたビューを作成することにより、各症候群のカバレッジ推定値を個別に計算し、それらを合計して抗生物質分類別のカバレッジを算出した。

感受性の計算では、感受性検査がない場合に、菌の固有耐性や抗生物質クラス間の感受性に関する仮定を含め、上記に概説した仮定を組み込んだ（補足表2に明記）20。モデルの適合には、ハミルトニアンモンテカルロを用い、3連鎖、1連鎖あたり20,000回のドローを全モデルに用いた。収束は、トレースプロットとGelman-Rubin（R-hat）統計量によってチェックした。すべてのモデルはStanで実装され、Rプログラミング環境(R Core Team, 2023)内のcmdstanrパッケージを介して実行された31, 32, 33。

資金源の役割
PCMWはNHMRC Investigator Grant (119735)の支援を受けている。NHMRCは研究の設計や実施に関与していない。本研究の全部または一部は、Wellcome Trust [220211]から資金提供を受けた。Wellcome Trustは研究の計画や実施に関与していない。

研究結果
データセットの説明
システマティックレビューの結果、WHOが定義した東南アジア地域（SEARO）の論文103件と、WHOが定義した西太平洋地域（WPRO）の論文48件、合計11カ国のデータが得られた。このうち65報は単一の病原体のみに焦点を当てた論文であったため、関連症候群の原因となる病原体の有病率を推定する際の偏りを最小限にするために除外された。その後、86の論文からデータを抽出し、WISCAツールに組み込んだ（補足図1）。この中には、非政府機関や都市部の3次医療機関にわたる様々な臨床データが含まれており、農村部の集団を分析した論文34は1件のみであった。これらの論文からのデータは、1990年から2019年までの期間にわたって照合された。

9報（86報中、10％）は院内感染のみを対象としたデータであり、46報（53％）は新生児敗血症のみを対象としたデータであった。GRADEレベルA（高質）のエビデンス35は1報のみで、4報36、37、38、39はGRADEレベルB（中質）のエビデンスにランクされ、残りは低質または非常に低質のエビデンスにランクされた。8つの論文はMICROの最低ランク（E）であったが、残りはMICROのCまたはDランクであり、MICROレベルBにランクされたのは2つの論文35,37のみであった（補足表2）23。

原因病原体
あらかじめ定義された各症候群で報告された病原体の分布を図1にまとめた。

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図1. a.新生児敗血症/髄膜炎、b.小児敗血症（生後1ヵ月を超える小児）、c.小児髄膜炎（生後1ヵ月を超える小児）。赤の縦線は、文献データから要約した、各臨床症候群の原因となる各病原菌の観察された割合を示し、黒の横線は80％（太線）および99％（細線）の信頼区間を示す。

新生児敗血症／髄膜炎で最も多く分離された病原体はクレブシエラ属（39％、1337株）と大腸菌（27％、910株）であり、レンサ球菌（Streptococcus agalactiae）は症例の1％（20株）で報告されたのみであった。アシネトバクター属と黄色ブドウ球菌も新生児敗血症のかなりの割合で分離された（それぞれ515例［15％］と447例［13％］）。

小児敗血症では、大腸菌（26％、2538株）、黄色ブドウ球菌（20％、1924株）、肺炎球菌（13％、1298株）が最も多く分離された病原体であり、サルモネラ属（15％、1464株）、クレブシエラ属（18％、1816株）も報告された。これは小児髄膜炎症例で同定された病原体のプロフィールと類似しており、S. agalactiae（14％、n＝136）もかなりの割合の症例（主に新生児期以降に発生）で分離された一方、S. pneumoniaeは年長児における小児髄膜炎の最も重要な原因（43％、421分離株）であり、次いでE. coli（27％、269分離株）であった。

パラメータ値：報告された分離株と感受性
新生児敗血症／髄膜炎では合計3423分離株の抗菌薬感受性データが評価された：小児敗血症では9866株、小児髄膜炎では984株であった。例えば、大腸菌分離株の32％は中国で実施された研究によるものであり、クレブシエラ属菌分離株の33％はインドで実施された研究によるものであった。表2は、上記で詳述したモデリングアプローチを用いて、あらかじめ指定された本質的耐性の組み合わせを除いて推定された感受性を示している。感受性は必ずしもすべての研究で同じ抗生物質に対して実施されたわけではなく、標準化された微生物学的プロセスに従って、しばしば推測された（例えば、黄色ブドウ球菌のβ-ラクタム系抗生物質に対する感受性を推測するために、オキサシリン／セフォキシチンの結果を利用した）40。

表2. 病原体別の推定感受性

病原体抗生物質感受性推定値（事後中央値；80％信頼区間）
アシネトバクター属カルバペネム系抗生物質 0.54 (0.10, 0.93)
大腸菌アミノペニシリン系抗生物質 0.16 (0.04, 0.47)
大腸菌ゲンタマイシン系抗菌薬 0.47 (0.17, 0.80)
大腸菌第三世代セファロスポリン系抗菌薬 0.36 (0.11, 0.72)
大腸菌カルバペネム系抗生物質 0.94 (0.78, 0.99)
インフルエンザ菌アミノペニシリン系抗菌薬 0.46 (008, 0.86)
インフルエンザ菌ゲンタマイシン系抗菌薬 0.95 (0.68, 0.99)
インフルエンザ菌第3世代セファロスポリン系抗菌薬 0.95 (0.66, 0.99)
インフルエンザ菌カルバペネム系抗生物質 1.00 (0.95, 1.00)
クレブシエラ属菌ゲンタマイシン系抗菌薬 0.49 (0.12, 0.87)
第三世代セファロスポリン 0.23 (0.03, 0.73)
カルバペネム系抗生物質 0.89 (0.51, 0.99)
Neisseria meningitidis アミノペニシリン系抗菌薬 0.34 (0.07, 0.75)
Neisseria meningitidis 第3世代セファロスポリン系抗菌薬 0.98 (0.90, 1.00)
Neisseria meningitidis カルバペネム系抗菌薬 0.94 (0.59, 1.00)
シュードモナス属菌ゲンタマイシン系抗菌薬 0.78 (0.41, 0.95)
シュードモナス属カルバペネム系抗生物質 0.79 (0.43, 0.95)
サルモネラ属アミノペニシリン系抗生物質 0.61 (0.08, 0.96)
サルモネラ属菌第3世代セファロスポリン系抗菌薬 0.97 (0.68, 1.00)
サルモネラ属カルバペネム系抗生物質 0.99 (0.84, 1.00)
Streptococcus agalactiae アミノペニシリン系抗生物質 0.99 (0.98, 1.00)
Streptococcus agalactiae 第3世代セファロスポリン系抗菌薬 0.98 (0.95, 0.99)
Streptococcus agalactiae カルバペネム系抗菌薬 0.99 (0.93, 1.00)
肺炎球菌アミノペニシリン系抗菌薬 0.92 (0.66, 0.99)
肺炎球菌第三世代セファロスポリン系抗菌薬 0.87 (0.54, 0.98)
肺炎球菌カルバペネム系抗菌薬 0.67 (0.26, 0.92)
黄色ブドウ球菌アミノペニシリン系抗菌薬 0.34 (0.08, 0.77)
黄色ブドウ球菌ゲンタマイシン系抗菌薬 0.78 (0.39, 0.95)
黄色ブドウ球菌第三世代セファロスポリン系抗菌薬 0.62 (0.20, 0.91)
黄色ブドウ球菌カルバペネム系抗生物質 0.87 (0.51, 0.98)
注：第3世代セファロスポリンにはセフトリアキソンとセフォタキシムを含む。

図2および表3は、感受性推定値をその症候群に属する病原体の割合で加重平均して算出した、症候群別のカバー率の推定値である。新生児敗血症と髄膜炎では、アミノペニシリン系薬剤のカバー率は26％（80％CrI：16-39）、ゲンタマイシン系薬剤のカバー率は45％（29-62）、セフォタキシム／セフトリアキソン系薬剤のカバー率は29％（16-49）、カルバペネム系薬剤のカバー率は81％（65-90）であった。小児敗血症に対するアミノペニシリン系抗菌薬のカバー率は37％（26-49）、ゲンタマイシン39％（28-51）、セフォタキシム/セフトリアキソン51％（38-64）、カルバペネム系抗菌薬83％（72-90）であった。小児髄膜炎に対するアミノペニシリン系抗菌薬のカバー率は62％（51-71）、ゲンタマイシン21％（12-30）、セフォタキシム/セフトリアキソン65％（51-71）、カルバペネム系抗菌薬79％（62-91）であった。

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図2. 症候別および抗生物質別のカバレッジ推定値。注：3GC＝第3世代セファロスポリン（セフトリアキソン、セフォタキシム）；アミノペニシリンにはアンピシリンとアモキシシリンの非感受性データを組み込み、カルバペネムにはメロペネムとイミペネムの両方の非感受性データを組み込んだ。細い線は80％信頼区間、太い線は50％信頼区間である。

表3. カバレッジ推定値（事後中央値および80％信頼区間）（抗生物質別、臨床症候群別）。

抗生物質新生児敗血症／髄膜炎小児敗血症（1ヵ月以上）小児髄膜炎（1ヵ月以上）
アミノペニシリン 26 (16, 39) 37 (26, 49) 62 (51, 77)
ゲンタマイシン 45 (29, 62) 39 (28, 51) 21 (12, 30)
第三世代セファロスポリン 29 (16, 49) 51 (38, 64) 65 (51, 77)
カルバペネム系 81 (65, 90) 83 (72, 90) 79 (62, 91)
注：第3世代セファロスポリン系抗菌薬にはセフトリアキソンとセフォタキシムを含む。

考察
同時期に発表された研究のシステマティックレビューに基づき、ベイズモデリング法を用いて、新生児敗血症／髄膜炎、小児敗血症、および小児髄膜炎の治療において頻繁に推奨される経験的抗生物質レジメンがカバーする範囲を推定した。われわれの分析から、アジア太平洋地域のLMICsでは、小児の重篤な細菌感染症の治療に用いられる現在推奨されている経験的抗生物質レジメンに対する非感受性率が非常に高いことが示唆された。このような臨床症候群が重大な罹患率と死亡率を引き起こし、AMRが増加している地域であることを考えると、これは特に懸念すべきことである5。

6648株の分離株を含む86の論文から得られたデータをプールし、一般的な経験的レジメンの治療適用率を予測した。これは、入手可能な（しかし容認できないほどまばらな）公表データから得られる情報を最大限に活用する機会を提供するものであり、同時に、小児の多剤耐性（MDR）感染症を治療するための効果的な治療法へのアクセスを改善する緊急の必要性とともに、この地域で明らかに増加しているAMRの重荷について、臨床医や政策立案者に情報を提供するものである。推計値の不確実性は大きく、過小評価されている可能性が高いため、この分野ではより確固とした、体系的に集計された、一般に入手可能なデータが必要であることを示している。

本研究は、様々な論文に基づき、そのデータから感受性のプロファイルと病原体の分布を推定したものである。使用したモデルは、データ中のすべての変動要因に対応できていない可能性があり、結果報告バイアスも含んでいる。とはいえ、この結果は、確実なデータソースが著しく限られている環境におけるカバー率の重要な近似値を示している。

新生児敗血症／髄膜炎はグラム陰性菌（特にクレブシエラ属菌と大腸菌）によって引き起こされることが最も多く、41, 42, 43, 44はカルバペネム系抗菌薬によって最適なカバー率が得られている。しかし、世界的にカルバペネム耐性グラム陰性感染症が増加していること（特に入院環境におけるアシネトバクター・バウマンニ感染症の集団発生）を考慮すると41、今回の結果は、カルバペネム系抗生物質の慎重な使用（「Watch」抗生物質クラスとして）を促すと同時に、現在の経験的治療に対する耐性率がこのように高い状況において、重症の小児が速やかに有効な治療を受けられるようにする必要がある45,46。

アジア太平洋地域では、大腸菌、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、サルモネラ菌が原因となることが多い小児敗血症では、第3世代セファロスポリン系抗菌薬によるカバー率は低かった（51％、38～64例）。また、小児髄膜炎（肺炎球菌と大腸菌によるものが最も多い）では、カルバペネム系抗菌薬のカバー率が最も高かった（83％、72～90％）。また、小児髄膜炎症例（生後1ヵ月以上）の14％（136/984例）が遅発性B群溶血性連鎖球菌（S. agalactiae）によるものであることが明らかになった。

WISCAアプローチは、新生児および小児の重篤な細菌感染症の治療に関する地域、国、および国際的なガイドラインに情報を提供するためのカバー率推定を可能にする。このような情報は、多くの医療環境における検査能力の制約や、個々の症例の原因病原体をタイムリーに同定することが困難な臨床症候群において、特に価値がある。経験的抗菌薬に対する非感受性率が高いことから、現行の推奨から脱却し、地域や臨床症候によって階層化したガイダンスが必要である。

これらのカバー率推定値は、現在推奨されている第一選択および第二選択抗生物質レジメンに対する非感受性率を理解する上で有益であるが、カルバペネム含有抗生物質レジメンの広範な使用がグラム陰性菌耐性メカニズムを伝播させる可能性があることに注意することが重要である。このことは、世界的に抗生物質開発のパイプラインがまばらである中で、特に小児のMDRグラム陰性感染症、特にLMICの環境で利用可能な治療選択肢が極めて限られている中で、ますます重要になっている47。

WISCAの手法は、古典的なバグ・ドラッグ・アンチバイオグラムの枠組みを拡張するものであるが、この手法を適用するには、特に質の高い発表データが少ない場合、方法論的に重要な課題が残る。われわれのシステマティックレビューで照合されたデータは、特定の国（特にインドと中国）に偏在する都市部の3次病院でのものが多く、東南アジアや太平洋地域の農村部における市中感染症を必ずしも代表していない。さらに、利用可能な限られた公表データは微生物学的な質が低く（MICROの枠組みで評価）23、微生物学的手法の一貫性が不十分であることを示している。

従来のアンチバイオグラムとWISCAの推定値を解釈する際に考慮すべきその他の点として、in vitroのデータを外挿し、in vivoの仮定を導き出すことの難しさが挙げられる。日常的な微生物学的データと臨床サーベイランスデータの標準化された報告を改善し、基礎となるデータソースへのオープンなアクセスを確保することで、アンチバイオグラムとWISCAの方法論に内在するこれらの課題（およびその後の臨床的・政策的指針としての有用性）を大幅に改善することができる48。

私たちの分析により、東南アジアおよび太平洋地域における経験的な抗生物質の定期的な使用率推計の策定に利用できるデータが地理的に不均衡でまばらであり、質が低いことが明らかになった。われわれのアプローチは探索的であり、第一近似値であることを強調したいが、これらのデータは、WHOが推奨する第一選択および第二選択の抗生物質レジメンが現在提供している適用範囲の妥当性を緊急に疑問視するものである。この地域の小児の不必要な罹患率や死亡率を減らすためには、地域の病原体やAMRのパターンに合わせた代替抗生物質レジメンの可能性を評価することが不可欠である。同時に、世界的にAMRが急速に増加している中で、抗菌薬スチュワードシップを最適化し、抗生物質開発プログラムが小児のMDR感染症を治療する新しい薬剤へのアクセスを迅速に促進することを確実にする必要がある49。

貢献者
PCMW、EAA、PTが研究の構想を練り、MJ、TLS、YWがWISCAツールの方法論を構築し、感受性データを評価してカバー率の推定を行った。PTとEAAは、WISCAモデルの構築にあたり、事前の仮定を含め、微生物学的なインプットを提供した。PCMW、JS、RD、BD、PW、ADは文献検索を行い、収録論文のデータ抽出を行うとともに、収録論文のレビューを行った。PW、RD、NMはGRADE分析とMICRO分析を独立して実施した。すべての著者がデータへの完全なアクセス権を有し、論文投稿の責任を負う。

データ共有声明
対象となった研究から抽出した生の抗菌薬感受性データは、補足表2および3で入手可能である。WISCAモデルの仕様は補足表4に掲載されている。

利益宣言
Paul TurnerはACORN2 AMRサーベイランスネットワークプロジェクトの共同研究者で、2023年7月にジュネーブで開催されるAMR診断イニシアチブ会議への出席を支援された。PCMWは、オーストラリアと東南アジア/太平洋地域の小児における抗菌薬耐性に焦点を当てたNHMRC助成金の受領者であり、2022年10月に開催される抗菌薬耐性の課題に対応するための薬剤開発に関するASM/ECCMID会議に出席するため、ECCMIDの支援を受けた。

謝辞
本原稿の作成にあたり、Pathana Panyaviseth博士およびBandith Soumphonphakdy博士の貴重な助力をいただいた。

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補足図1

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