エジプト人患者におけるCOVID後遺症の予測因子。COVID-19の治療で使用された薬剤は罪に問われる

Predictors of post-COVID symptoms in Egyptian patients: Drugs used in COVID-19 treatment are incriminated

研究論文
エジプト人患者におけるCOVID後遺症の予測因子。COVID-19の治療で使用された薬剤は罪に問われる
Ahmed Samir Abdelhafiz、Asmaa Ali、Ayman Mohamed Maaly、Mohamed Anwar Mahgoub、Hany Hassan Ziady、Eman Anwar Sultan

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要旨
目的
COVID-19は多臓器疾患であり，感染後数週間から数カ月にわたって身体的・精神的症状に悩まされる患者がおり，これはポストCOVID症候群と呼ばれる。本研究の目的は，エジプト人患者におけるPost-COVID-19症状の有病率を評価し，これらの症状の有無に関連する因子を検出することである。

調査方法
2021年6月から8月にかけて行われた本研究の実施には、Googleフォームを用いたオンライン横断調査が使用された。

結果
390名の参加者がアンケートに回答した。参加者の平均年齢は41.4歳であった。ほとんどの参加者が軽度から中等度のCOVID-19を有していた（81.31％）。COVID-19後の症状の有病率は87.63％であり，最も多かった症状は疲労（60.86％）であった。女性，合併症の有無，低学歴，罹病期間の長さ，重症・重篤な病型は，COVID後症状の存在と有意に関連していた．回帰分析により，COVID後症状の予測因子は，重症・重篤な病型とCOVID-19の治療における抗生物質と副腎皮質ステロイドの摂取であった．

結論
COVID-19はCOVID後遺症の有病率が高い。我々の知る限り，本研究は，抗生物質の使用とCOVID後遺症の発症との関係を報告した最初の研究である。この関係を理解するためにさらなる研究を行うことを推奨します。また，国際的なガイドラインに従って，これらの薬剤の使用を適応症例に限定することを推奨する．特に女性におけるCOVID後遺症の理解を深めるために、さらなる研究が必要である。

引用元 Abdelhafiz AS, Ali A, Maaly AM, Mahgoub MA, Ziady HH, Sultan EA (2022) Predictors of post-COVID symptoms in Egyptian patients.エジプト人患者におけるCOVID後症状の予測因子。COVID-19治療で使用された薬剤が罪に問われる。PLoS ONE 17(3): e0266175. doi:10.1371/journal.pone.0266175.

編集者 フェリックス・ボンゴミン、グールー大学、ウガンダ

Received: 2021年9月28日; Accepted: 2022年3月15日、掲載。2022年3月31日

Copyright: © 2022 Abdelhafiz et al. 本論文は、原著者および出典を明記した上で、いかなる媒体においても無制限の使用、配布、および複製を許可するクリエイティブ・コモンズ表示ライセンスの条件の下で配布されたオープンアクセス論文である。

データの利用 すべての関連データは、論文およびその補助情報ファイル内にあります。

資金提供 著者はこの研究のために特別な資金援助を受けていない。

競合する利益 著者らは、競合する利害関係が存在しないことを宣言している。

はじめに
2020年3月、世界保健機関（WHO）はCOVID-19をパンデミックと宣言した。重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）によるこの病気は、世界中で数百万人が感染し、軽症、中等症、重症となるさまざまな症状を伴い、死に至ることもあります[1]。

COVID-19は主に呼吸器系を侵すものの、まさに多系統の疾患である。呼吸器以外の合併症はやや多く、腎臓、心臓、消化器、神経、内分泌、筋骨格系に影響を及ぼします[2]。一般に、COVID-19は短期間の病気と考えられており、ほとんどの健康情報では、軽症の患者は症状の発現から2週間以内に回復するとされています。しかし、感染後数週間から数ヶ月間、症状が残る患者もいることが報告されています。COVID-19感染後3週間で症状が出るものを「ポスト急性期COVID」、感染後12週間以上症状が続くものを「慢性期COVID」と呼んでいます[3]。

重症急性呼吸器症候群（SARS）や中東呼吸器症候群（MERS）の発生では、長期にわたる症状が報告されています。SARSやMERSの生存者の約25％には、退院後6ヶ月まで肺機能の低下、呼吸困難、運動能力の低下などがみられました[4]。さらに、退院後1年経過したこれらの患者の一部では、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、うつ病、不安などの精神症状も観察された[4]。医療従事者の中には、急性SARS発症後20ヶ月まで慢性疲労症候群に苦しみ、職場復帰を阻まれた者もいた[5]。

COVID-19後の患者には、いくつかの身体的・心理的問題が報告されている。身体的症状には、特に、疲労感や倦怠感、ブレインフォグ、動悸、胸痛、呼吸困難、咳、筋肉痛、発熱などがあります [6、7]。COVID-19後の神経心理学的症状としては、うつ病、睡眠障害、不安のほか、PTSDなど様々な程度が見られた[8]。ここでは、エジプト人患者におけるCOVID-19後の症状の有病率を評価し、これらの症状の発症に関連する因子を検出することを目的とします。

研究方法
研究デザインおよび対象者
本研究を実施するために、2021年6月から8月にかけて行われたオンライン横断調査を用いた。研究対象者は、COVID-19の病歴を持つ男女のエジプト人被験者である。著者らは、WhatsAppやFacebookグループなど、さまざまなソーシャルメディアプラットフォームでリンクを共有しました。また、エジプト人を対象としたFacebook広告も、本試験の募集段階で2週間ほど使用されました。

調査ツール
調査票は、関連する文献を検討した後、著者らによって作成されました。質問票は、社会人口統計学的特徴、病歴、COVID-19の過去の感染に関する自己報告情報、COVID-19後の症状について網羅されている。質問票はエジプトの母国語であるアラビア語で作成された。

質問票を使用する前に，質問票の妥当性と信頼性を評価するための予備段階を実施した．まず，胸部疾患およびICU疾患の専門医3名に，質問票の項目がどの程度適切であり，COVID-19後の症状を正しく評価できるかについて評価を依頼した．その後、最小限の修正を行った。次に，質問票の予備テストを行った．20名の被験者に3週間間隔で2回質問票を記入してもらった．データは，Cronbachのαを用いた内部一貫性信頼性と，クラス内相関係数を用いたテスト・リテスト信頼性の評価に使用された．その結果，十分な内的一貫性信頼性（Cronbach's alpha = 0.81），クラス内相関係数は 0.96 であった．

データ収集
Google Formsを用いたオンライン調査票を作成し、参加者に記入・送信してもらった。調査への参加者の募集は、便利なサンプリングによって行われた。

サンプリング
サンプルサイズは、COVID-19後の症状（少なくとも1つの症状の持続）の予想頻度87.4％[9]に基づき、95％信頼区間と5％の誤差でEpi Info 7ソフトウェアを使用して決定されました。これらのパラメータに基づき、計算された最小サンプルサイズは169名であった。

倫理的配慮
本研究は、アレクサンドリア大学医学部倫理委員会の承認を得た（IRB No: 00012098）。回答者の匿名性と回答の機密性は確保された。このアンケートに記入して提出することは、この研究に参加することへのインフォームド・コンセントとみなします」という文言を用いて研究の目的を説明した後、アンケートの質問に進む前の最初の段階として、参加者からインフォームド・コンセントを取得した。参加者は、記入済みの質問票を提出する前に、研究から脱退する権利を有していた。

統計解析
統計解析は、Minitab 17.1.0.0 for windows (Minitab Inc., 2013, Pennsylvania, USA)を用いて実施した。連続データは平均値および標準偏差で、カテゴリーデータは数値およびパーセンテージで表示した。データの正規性はShapiro Wilk検定を用いて調べた。COVID19後の症状に関連する因子の単変量解析には、独立t検定およびカイ二乗検定を用いた。一般線形モデル（GLM）を用いて、参加者のさまざまな人口統計学的特性およびいくつかの危険因子とCOVID19後の症状の頻度との関連を推定した。COVID後症状の可能性のある予測因子を見つけるために、多重ロジスティック回帰モデルを使用した。ここで、一般線形モデルは、症状数の増加および症候群の重症度に関連する因子を特定するために使用され、ロジスティック回帰モデルは、イベントの発生自体（COVID後症候群の有無）に影響を及ぼす因子を特定するために使用された。検定はすべて両側で行い、pは0.05以下であれば有意とした。

結果
参加者の特徴および疾患関連因子
表1に示すように、510名中396名がオンラインアンケートに回答し、回答率は77.64%であった。男女比は1：3であった。参加者の多くは、大学または大学院で高等教育を受けた人たちである（それぞれ55.3%、35.1%）。参加者の約4分の1は医療関連機関に勤務しており、3分の1以上がさまざまな種類の合併症を患っていた。主な合併症は高血圧と糖尿病（DM）であった（それぞれ21.21％と9.6％）。ほとんどの参加者が軽症から中等症であった（81.31％）。74名が低酸素症（酸素飽和度92％未満）を発症し、酸素（O2）供給を必要としていたが、病棟（28/40）または集中治療室（ICU）（12/40）に入院したのは40名のみであった。

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表1. 本調査の参加者の特徴
doi:10.1371/journal.pone.0266175.t001

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疾患呈示症状をその頻度に従って（図1、S1表）に示した。一般的な症状は、骨の痛み、疲労感、嗅覚・味覚の喪失（それぞれ73.99%、70.96%、63.38%）であった。

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図1. COVID-19のさまざまな症状の頻度。
doi:10.1371/journal.pone.0266175.g001

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ほとんどの参加者は、医療従事者からアドバイスを受けた専門的な治療を受けており（80.3％）、最も頻繁に使用された薬はビタミン剤、解熱剤、抗生物質であった（図2）。副腎皮質ホルモン剤と抗ウイルス剤の使用は50％未満であった（それぞれ45.2％と32.32％）。

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図2. COVID-19の治療に使用された薬剤の頻度。
doi:10.1371/journal.pone.0266175.g002

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COVID-19後の症状の有病率とその存在に関連する因子
COVID-19後の症状の有病率は87.63％であり、最も多い症状は疲労（60.86％）であった。COVID-19後の症状の平均（SD）は5であり、0から24の範囲であった。異なる症状の頻度をS2表に示す。

表2に示すように，女性性，合併症の有無，低学歴，罹病期間の長さ，重症・重篤は，COVID後の症状の有無と有意に関連していた（それぞれP = 0.04，0.01，0.001，< 0.001，< 0.001 ）．酸素供給を必要とした低酸素症例の頻度はCOVID後遺症のある群で多かったが、その差は有意な値には達しなかった（P = 0.08）。COVID後症状に対する薬剤の影響については，治療における抗生物質，抗ウイルス剤，抗凝固剤，副腎皮質ホルモンの使用がこれらの症状発現の有意な要因であることが示された（それぞれP = 0.001，0.02，0.003，< 0.001）．

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表2. COVID後症状の発現に関連する因子。
doi:10.1371/journal.pone.0266175.t002

より "
COVID後症状の重症度は、若年、女性、罹病期間の長さと有意に関連していた（それぞれP = 0.001, 0.001, 0.05）（Table 3）。また、COVID後症状の重症度は、抗生物質、副腎皮質ホルモン、抗ウイルス剤の使用後に有意に上昇した（それぞれP = 0.02, 0.01, 0.04）。

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表3. COVID後の重篤な症状に関連する因子。
doi:10.1371/journal.pone.0266175.t003

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COVID後症状の予測因子
表4）に示すように、COVID後症状の予測因子は、重症度、大学入学前、大学教育、および治療のための抗生物質と副腎皮質ホルモンの摂取であり、COVID後症状の発症は重症度が上がるごとに3倍、大学入学前と大学教育を受けた参加者では、（OR = 2.85, 3.27 and 2.8, P = 0.01, 0.05 and 0.05, respectively）上昇した。さらに、COVID後の症状の発現は、抗生物質と副腎皮質ホルモンの投与によってそれぞれ2倍と4倍に増加した（OR = 2.03 and 4.08, P = 0.01 for both）。

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表4. COVID後の症状の予測因子。
doi:10.1371/journal.pone.0266175.t004

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ディスカッション
COVID-19は新しい疾患であるため、COVID後の症状についてはほとんど知られていない。ポストCOVID症候群は、急性COVID感染開始から3週間以上持続する一群の症状を意味する。これらの症状は、SARS-CoV-2の感染が消失した後、6ヶ月またはそれ以上続く可能性がある[10, 11]。

本研究では、参加者の87.63%が1つ以上のCOVID後症状を経験していた。これは、Post-COVID症候群の有病率が87〜94％であった他の研究[12-14]と一致するものである。それにもかかわらず、COVID後症状の頻度は、重症かつ重篤なCOVID-19疾患に罹患した参加者、および疾患期間がより長い参加者で有意に高かった。このことは，COVID-19の治療を外来で受けた患者では約35％であったが，入院患者では約87％であったと報告した先行研究［13, 14］と一致している．

また，抗生物質および副腎皮質ステロイドの投与により，COVID後症状が発現する確率はそれぞれ2倍および4倍であった．この知見は，他のCOVID患者に比べ副腎皮質ステロイドを投与された患者の症状の持続時間が長いと報告したZhaらと一致している[15]．さらに、抗ウイルス剤および抗凝固剤治療は、COVID症状の持続と有意に関連していた。これは、これらの薬剤が重症で重篤な症例に処方されることから予想されることです。

以前の研究では，副腎皮質ステロイド療法は，COVID-19患者の入院期間とウイルス排出を延長させる可能性があると報告されています[16]．Yuanらは、副腎皮質ステロイドを投与されたCOVID患者のうち、対照群と比較して有意に高い割合で病状が悪化することを発見しました[17]。

エジプト人の在宅療養患者において，適切な適応がないにもかかわらず，COVID-19の治療のために副腎皮質ホルモンや抗生物質を乱用していることが観察されたことに留意する必要があります。COVID-19の予防や治療に不必要な抗生物質の使用は，抗生物質耐性を助長する可能性がある．さらに，エジプトでCOVID-19の治療に広く使用されているマクロライド系のアジスロマイシンなどの抗菌薬も，問題を誇張している可能性がある。我々の知る限り、これらの薬剤の使用とCOVID後遺症の発症との間にこのような関係を報告した研究は今回が初めてである。我々は、これらの薬剤の副作用が、これらの患者における回復の遅れに寄与していると考えている。この関係を理解するためにさらなる研究を行うことを推奨します。また、国際的なガイドラインに基づき、これらの薬剤の使用を適応症例に限定することを推奨します。

COVID-19後遺症の持続性と重症度は，本研究ではCOVID-19後遺症の重症度にも関連していた．これらの症状の有無とCOVID-19急性期の重症度との関係はいくつかの研究で証明されているが［18-21］，他の研究ではこれらの要因の間に有意な関連を確認することはできなかった［22-26］．

COVID-19は、免疫調節障害と関連しており、これは疾患の重症度と関連している[27]。COVID-19後のベースラインとホメオスタシスの回復にはある程度の時間が必要であり、重症例ではより長くなると予想される。入院やICUへの入室は、広範な組織損傷による長期的な後遺症に患者をさらすことになる [28-30]。具体的には、重症化に伴う高濃度の炎症マーカーやリンパ球減少が、症状の持続を説明する可能性があります[30-35]。一般に、臓器障害、炎症反応、免疫機構、再感染、併存疾患の合併、薬剤の副作用などがCOVID後症候群の原因として考えられています[36-40]。これらの因子はすべて重症患者に多く、このグループの症状が持続的で重症であることを説明している。

男性の性別は重症のCOVID-19の高いリスクと関連していたが[41]、我々は女性の性別がCOVID後症候群の有意なリスク因子であることを見いだした。この知見は、男性に比べて女性にリスクが多いことを明らかにしたPoyrazらやNabaviとも一致する[26, 42]。女性は大きなストレスにさらされた後、不安、うつ病、感情的苦痛を発症する可能性が高い[26]。この心理的影響は身体的症状と関連している可能性があり、女性におけるCOVID後の症状についてより深く理解するために調査する必要がある。

我々の研究グループでは、疲労、頭痛、めまい、筋肉痛、呼吸困難、胸痛、喉の痛み、持続的な味覚・嗅覚障害など、幅広い症状が報告された。この症状の範囲は、以前に報告されたSARS後の症候群と同様である[43, 44]。COVID後の疲労は、我々の参加者によって最も頻繁に報告された症状であった（約60％）。この知見は、いくつかの国の研究 [9、12、45] と一致していた。Pavliらによるレビューでは、ICUに入院した患者の疲労の発生率は72%に達していた [46]。同様に、中国では、Huangらが、COVID-19感染からの回復後に、ほとんどの患者が筋肉痛、関節痛、脱力感、疲労感、筋肉痛を発症したと報告している［47］。しかし、この症状は他の症状と密接に関連している可能性があり、患者の誤認が起こりうることに注意する必要がある。したがって，患者が正確に何を感じているかが問題である．したがって、COVID-19の生存者のフォローアップと長期モニタリングには、COVID後の症状の評価と管理のために、集学的アプローチが必要であると考える。

結論と提言
COVID-19はCOVID後症状の高い有病率で経過している。このカテゴリーの患者における持続的な身体的および心理的問題を理解し、対処するために、COVID-19患者の長期的なフォローアップが必要である。我々は、特に抗生物質や副腎皮質ホルモンの使用とCOVID後遺症の発症との関係を理解するために、さらなる研究を行うことを推奨する。また、これらの薬剤の使用は、国際的なガイドラインに従って、適応となる症例に限定することを推奨します。女性におけるCOVID後遺症の理解を深めるために、より多くの研究が必要である。

研究の限界
本研究は、いくつかの限界に直面している。第一に、データ収集に使用された便利なサンプリング方法は、すべてのCOVID後の患者を示すものではありません。症状の異なるパターンを研究するためには、重症または重篤なCOVID-19の病気を克服した患者をより多く含めることがより適切であろう。第二に、対面インタビューができなかったため、回答率を上げるために質問を明確にしたり、症状をよりよく説明したり、記録を見直したりする機会が制限された。そのため、用語の意味を説明し、よく使われる薬の例を挙げるようにした。しかし、それでも、私たちは、その回答について完全に自信を持つことはできません。最後に、より長い期間、患者を追跡調査することは、持続的な症状のさらなる評価に役立つと思われる。

参考資料
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