神経変性疾患における糞便微生物叢移植の使用法： スコープレビュー

哉百名

  • ホーム

  • 特産品

  • リソース

    • リソース

    • 出版について

    • なぜCureusで出版するのですか？下記をクリックしてください。
      詳細はこちら

    • 著者・レビュアーの方へ

  • チャンネル

    • チャンネル

    • チャンネルについて

    • 貴社の組織と、その組織が生み出す査読付き研究および臨床経験を紹介する割引出版をご利用ください。
      詳細はこちら

    • チャンネル

  • パートナーシップ

    • パートナーシップ

    • キュアスパートナーシップ

    • ターゲット層から影響力のある専門家にリーチするための様々な広告およびスポンサーシップオプションを提供。

    • 機関パートナー

  • ニュースルーム

  • 医療チームについて

    • キュアスについて

    • キュアスについて

    • Cureusは、出版時間を犠牲にすることなく、公平で効率的な出版および査読体験を提供します。
      詳細はこちら

    • キュアスとは

  • コンペティション 🏆 コンペティション 🏆コンペティション

    • コンペティション 🏆 コンペティション 🏆コンペティション

    • コンペティション

    • 幅広い認知度を獲得し、関連性のある査読済みの臨床経験を潜在顧客に直接お届けします。
      詳細はこちら

    • 開催中のコンペティションすべてのコンペティション

  • SSN #2168 -8184


論文

著者など

指標

メディア

コメント

ドクター・キラン・C・パテル・カレッジ・オブ・オステオパシー・メディスン(KPCOM)を通じて出版されました。

レビュー記事

-

査読付き

-

詳細情報

神経変性疾患における糞便微生物叢移植の使用法： スコープレビュー

Jenna Sanzone - Mason Life - Devan Reiss - Daniel May - Brianna Hartley - Patrick Spiddle - Joseph Al-Kirwi - Tigran Grigoryan - Joshua Costin

広告

概要

糞便微生物叢移植（FMT）とは、健康なドナーの糞便細菌をレシピエントの腸管内に投与することで、レシピエントの腸内細菌組成を直接変化させ、健康上の利益をもたらすものである。腸-脳軸と呼ばれる腸内細菌叢と中枢神経系との関係は、腸内細菌叢研究で頻繁に取り上げられてきた。常在腸内細菌は、様々なホルモン、サイトカイン、神経経路を通じて中枢神経系とコミュニケーションをとっている。したがって、FMTによって腸内細菌叢に影響を与えることは、神経変性疾患の症状を治療する可能性がある。本研究の目的は、神経変性疾患の治療におけるFMTの現在の利用法を明らかにし、今後の研究領域を明らかにすることである。PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）の枠組みに従い、2022年9月27日にEmbase、MEDLINE、Web of Science、Cochrane Centralから査読のある文献を検索した。検索語は、FMTの応用と神経変性疾患に関連するものを用い、ヒトの研究、英語で発表されたもの、2017年から2022年の間に発表されたものに限定した。最初の検索で450のユニークな論文が得られ、タイトルと抄録の包含基準と除外基準の評価の後、6つの論文がフルテキストレビューのために特定された。パーキンソン病（PD）または多発性硬化症（MS）に焦点を当てた研究では、運動症状と非運動症状の両方が改善することが示された。FMTはまた、研究されたすべての疾患において、便秘と一般的な胃腸（GI）症状の有意な緩和をもたらすことが示された。MSに関連した研究では、症状の改善に関して最もさまざまな結果が示された。 神経変性疾患の治療としてのFMTの使用に関するデータは限られているが、研究では、消化器症状の改善だけでなく、PDや認知症の認知症状の改善も示されている。PDの運動症状を改善する治療法としてのFMTに関するデータは、MSの運動症状に関するデータよりも完全で説得力がある。レビューされた研究では、FMTの大きな副作用はなく、概して有望な結果が示されている。FMTについて、より大規模で、より良好な対照試験が行われ、消化器症状だけでなく、神経変性疾患の運動症状や認知症状の治療法として使用される可能性があることを強く主張するものである。

序論と背景

約1014種類の微生物からなる腸内細菌叢は、ヒトの消化管（GI）の重要な構成要素であり、主に大腸の酸性度が低く酸素バランスのとれた環境で増殖する [1,2]。これらの常在微生物は、ヒトの健康にとって極めて重要な役割を果たしている。ビタミンB1～B12、ビタミンK、そして体内で単独では生産できない重要なアミノ酸を合成するのに不可欠である[2,3]。さらに、腸内細菌叢は病原体に対する身体の主要な防御機能を果たしており、ある種の細菌は有害な細菌の増殖を抑制するバクテリオシンを生成する。マイクロバイオーム全体としても、栄養や接着部位をめぐって外来細菌と競合し、短鎖脂肪酸（SCFA）などの代謝副産物を産生する [2,3]。これらのSCFAは腸管細胞にエネルギーを供給し、不要な化合物が血流に移行するのを防ぐ粘膜バリアーを強化し、局所的および全身的な免疫の調節に重要な役割を果たしている。SCFAは抗炎症活性を高めると同時に、炎症性反応や自己免疫反応を抑制し、それによって身体の免疫反応を調節して有害な影響を防いでいる [4]。

一方、ディスバイオーシスは、マイクロバイオーム組成のアンバランスであり、その結果、膜透過性の亢進や過剰な免疫反応を引き起こし、疾病の発症を可能にする。腸内細菌叢とディスバイオーシスは、心血管疾患、Ⅱ型糖尿病、癌などの発症に関与しているが、そのメカニズムはまだ完全には解明されていない[1]。人体の様々なシステムは、腸内細菌叢の変動によって様々な影響を受けており、このような腸とシステムの関係は、近年の研究努力の対象となっている。

これまでのところ、腸と中枢神経系（CNS）の関係は、腸脳軸と呼ばれ、頻繁に研究対象となっている。常在腸内細菌は、内分泌ホルモン系、免疫系サイトカイン、求心性迷走神経、腸神経系（ENS）、脊髄神経などの神経経路を通じて、中枢神経系とコミュニケーションをとっている［5］。Margolisらによる注目すべき発見のひとつは、消化器系には、全身に存在する神経伝達物質であるセロトニンが体全体の90％も含まれているということである [5]。セロトニンは、運動や分泌といった消化管機能を直接調節し、脳と腸の間のクロストークを可能にしている [6]。有胞子性細菌は、その代謝産物であるSCFAを通じて、セロトニンの合成と分泌に影響を与える［5］。これらのSCFAは、律速酵素であるトリプトファン水酸化酵素（TPH）を刺激してセロトニンを合成し、エンテロクロマフィン細胞と呼ばれる消化管内の内分泌細胞から分泌される [5,6]。セロトニンはその後、Turicibacter sanguinisのような腸内微生物を刺激してセロトニンを取り込ませ、腸内細菌叢の中で競合的なコロニー形成を促進することができる [5]。SCFAはまた循環に入り、血液脳関門を通過して脳に蓄積する。SCFAが蓄積すると、細胞内環境が酸性化し、Ca2+の放出が変化する可能性があり、その結果、神経伝達物質の放出が調節できなくなり、免疫系が活性化すると考えられている。腸内細菌叢と中枢神経系とのコミュニケーションの正確なメカニズムは完全には解明されていない。しかし、機能不全に陥った腸脳軸は、多発性硬化症（MS）、パーキンソン病（PD）、認知症などのよく知られた神経変性疾患の病態に関与していると推測されている。

MSは、CNSの慢性炎症性自己免疫性脱髄疾患である [8] 。臨床的にみられるMSには、再発寛解型MS、一次進行型MS、二次進行型MS、進行再発型MSの4つの病型がある。患者の症状には、視力の変化、脱力、感覚の喪失または変化、協調運動障害、膀胱/膀胱機能の変化などがある [8] 。MSの危険因子としては、遺伝的要因と環境的要因の両方が提唱されている。マウスを用いた最近の研究では、腸内細菌叢とそれに関連するリンパ組織によって誘導される代謝活性の変化が、中枢神経系の炎症性脱髄の重症度に影響することが示された [9] 。また、予備研究では、再発型MS患者では腸内細菌叢が変化しているようであることが示されている [9] 。

PDは主に、黒質でドーパミンを産生するニューロンの死によって生じる [10] 。PDに関連する遺伝子から、タンパク質のミスフォールディングとユビキチン・プロテアソーム経路の機能不全が、ミトコンドリアの機能不全やドーパミン作動性ニューロンの酸化ストレスとともに、この疾患の病因に関与しているという仮説が導かれた [10] 。腸内細菌異常症が、腸透過性を亢進させ、神経炎症を悪化させ、異常なレベルのα-シヌクレイン線維を凝集させ、その結果、酸化ストレスを増加させ、神経伝達物質の産生を低下させることによって、PDの進行と発症に影響を及ぼす可能性があることを示す証拠が増えつつある [11] 。

認知症は、日常生活動作に支障をきたすほどの著しい認知機能の低下を特徴とする症候群である [12] 。多くの病因が認知症を引き起こす。アルツハイマー病のような神経変性認知症は高齢者に多くみられるが、外傷性脳損傷や脳腫瘍は若年成人によくみられる原因である［12］。軽度認知障害やアルツハイマー病の患者には、いくつかの代謝的・免疫炎症的な変化が認められることが研究により示されており、これらの変化は腸内細菌叢の構成に影響を及ぼし、結果として腸内細菌叢異常症を引き起こすと考えられている [13] 。この腸内細菌異常症は、認知症の発症と進行に関連する代謝プロセスの異常を伴う異常なシグナル伝達とタンパク質形成をもたらす [13] 。

腸内細菌叢は、常在細菌が消化管内腔や粘膜に沿って増殖する能力に影響を及ぼす非特異的な宿主因子や、腸内細菌の複製能力を直接制御する特異的な宿主因子など、多くの変数によって変化する可能性がある [14] 。マイクロバイオームの構成はさらに、年齢、気分/ストレスレベル、出産方法（経膣か帝王切開か）、食事、抗生物質の使用、その他多くの要因の影響を受ける可能性がある [1,15,16] 。腸内細菌叢は、プロバイオティクス、プレバイオティクス、糞便微生物叢移植（FMT）などを用いて直接調節することも可能であり、これらすべてを用いて腸内細菌叢のバランスを取り戻すことができる。プロバイオティクスは生きた生物で、特定の量を摂取することで腸の健康をサポートする。これらの生物は有害な細菌の複製や付着を防ぐことができ、プロバイオティクス内の特定の細菌種は病原性細菌を死滅させる化合物を産生することさえある [17,18] 。プレバイオティクスは発酵成分であり、一般に難消化性の炭水化物である。これは、特定の種類の細菌の増殖や活性化を促し、健康に役立つようにするものである［19］。

FMTは、健康なドナーの糞便細菌をレシピエントの腸管に投与することで、腸内微生物の組成を直接変化させ、健康上の利益をもたらすものである［20］。食中毒の治療にFMTの使用を示唆する文献は、4世紀にまでさかのぼる。現代医学では、Eisemanらが1958年に偽膜性大腸炎の治療にFMTを使用したことを初めて報告している。近年、患者の治療におけるFMTの使用は増加している。過去の研究では、主に再発性のクロストリジオイデス・ディフィシル感染症（CDI）に焦点が当てられており、治癒率は90％と高かった [21] 。CDIのような病原性細菌感染症の治療には、一般的に抗生物質が処方される。しかし、これらの薬剤の使用は、腸内細菌叢を構成する有益な細菌の死滅を招き、その結果、抗生物質に感受性のない有害な細菌（CDIを含む）の腸内細菌叢の形成不全と過剰増殖をもたらす［22］。FMTは腸内細菌のバランスを回復させ、有害な細菌が過剰に増殖する機会をなくす。

最近のヘルスケアの進歩に伴い、米国では国民の年齢に関する人口動態が変化しており、2060年には4人に1人が65歳以上となる[23]。米国人口の長期的な高齢化は、神経変性疾患の発生率の増加と相関しており、この分野におけるFMTの治療可能性を探る必要性が生じている。FMTを用いてマイクロバイオームを直接変化させる現在の研究は、炎症性腸疾患から自閉症まで、幅広い疾患プロセスに焦点を当てている。このスコーピングレビューの意図は、特に神経変性疾患の治療にFMTを用いる現在の研究を明らかにすることである。上述したように、ヒトの健康とウェルネスに対する腸内細菌叢の影響は、医学の多くの分野における潜在的な治療ターゲットである。このレビューではさらに、その研究における潜在的なギャップを明らかにする。

総説

方法

適格基準

本総説の対象となる論文は、英語で書かれ、世界のどこででも研究が行われたものでなければならない。対象論文は、神経変性疾患の治療としてFMTを受けるヒトを対象としたものに限定した。経鼻胃管（NG）、経鼻空腸管（NJ）、食道胃十二指腸内視鏡（EGD）、大腸内視鏡、保持浣腸を含むすべてのFMT投与経路を対象とした。検索は、レビューが現在の研究を正確に把握できるように、2017年から2022年の間に行われた一次研究（無作為化臨床試験および単群非対照試験を含む）に限定した。神経変性疾患以外の神経学および精神医学におけるFMTの使用に関連するトピックを論じた論文と同様に、すべてのレビューを除外した。

当初、著者らは、将来米国人医師となる自分たちの診療領域におけるFMTの状況をよりよく理解する目的で、米国内で行われた査読付き研究に限定してスコープレビューを行う予定であった。しかし、米国内ではこのトピックに関する研究が少ないため、研究範囲をすべての国の研究に拡大した。

情報源と検索戦略

研究課題を定義するために、Population、Concept、Context（PCC）の枠組みを利用し、スコーピングレビューを実施するための標準的なJoanna Briggs Institute（JBI）のガイドラインを用いて研究を実施した[24]。母集団は年齢を問わず男女とし、概念は神経変性疾患におけるFMTの使用とし、文脈は2017年から2022年までの全世界におけるFMTの使用とした。データ収集には以下の電子データベースを使用した： MEDLINE（Ovid）、Embase、Cochrane Central、Web of Scienceである。Ovid MEDLINEは、生物医学および関連保健分野に関連する文献を幅広く収録しており、PubMedと比較してより焦点を絞った検索が可能であることから選択された。Embaseは、生物医学関連文献の広範な情報源であり、焦点を絞った検索が可能である。Cochrane Centralは、ランダム化および準ランダム化対照試験のみにアクセスできるユニークな機能を提供している。最後に、Web of Scienceデータベースでは、複数の分野と様々なジャーナルに広く網をかけることができる。灰色文献の情報源は使用しなかった。

PCCフレームワークを用いて検索文字列を作成した。検索文字列には、ブーリアン演算子AND、OR、NEAR、および切り捨て/ワイルドカード（記号*）が組み込まれ、PCCフレームワークで示されたすべての関連用語のキーワード、Medical Subject Headings（MeSH）、同義語、スペルバリエーションが組み合わされた。限定は、ヒト試験（データベースで許可されている場合）および2017～2022年に出版された文献のみを含むように設定した。これらの制限は、最新の臨床的に適用可能な文献に焦点を当てるために設定された。Embaseからの最初のデータ収集は2022年9月27日に行われ、残りのデータベースへの検索語の翻訳は2022年9月30日に行われた。関連する総説の参考文献リストをスキャンしたり、主要雑誌を手作業で検索したりすることはしなかった。表1は、Embaseからのデータ収集時に適用された正確な検索用語とその順序を示している。これらの用語と正確な順序は、残りの3つのデータベースにも、それぞれ好みの検索構文を用いて翻訳した。このスコーピングレビューには、EndNote [25]を用いた簡略化された重複排除方法が適用された。PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）フロー図は、著者らがスコーピングレビュープロセスの様々な段階を進める際に、同定、包含、除外された論文を記録するために利用された [26] 。

Embaseの検索戦略
1 「糞便微生物叢移植」/exp
2 (fecal OR faecal OR feces OR gut OR stool) NEAR/2 (transplant* OR transfusion* OR instillation* OR enema* OR infusion*)
3 'アルパース病'/exp OR 'アルツハイマー病'/exp OR 'コレア anthanthocytosis」/exp OR 「慢性外傷性脳症」/exp OR 「大脳皮質基底核変性症」/exp OR 「石灰化を伴うびまん性神経原線維変化」/exp OR 「フリードリッヒ失調症」/exp OR 「前頭側頭型認知症」/exp OR 「海馬硬化症」/exp OR 「ムクロッド症候群」/exp OR 「神経変性症 脳鉄蓄積を伴う神経変性症」/exp OR「パーキンソン病」/exp OR「ペリー症候群」/exp OR「ピック早発性認知症」/exp OR「網膜変性症」/exp OR「老人性認知症」/exp OR「線条体神経変性症」/exp OR「亜急性複合変性症」/exp OR「シヌクレイン症」/exp OR「タウオパチー」/exp
4「認知症」/exp OR「筋萎縮性側索硬化症」/exp OR「多発性硬化症」/exp OR「進行性核上性麻痺」/exp
5 認知症：ab,ti,kw OR パーキンソン*：ab,ti,kw OR アルツハイマー*：ab,ti,kw OR 「筋萎縮性側索硬化症」：ab,ti,kw OR 「多発性硬化症」：ab,ti,kw OR ハンチントン*：ab,ti,kw OR 「進行性核上性麻痺」：ab,ti,kw OR 神経変性*：ab,ti,kw
6 #1 または #2
7 #3または #4または#5
8 #6 AND #7
9 #6 AND #7 AND [ヒト]/lim
10 #6 AND #7 AND [ヒト]/lim AND (2017-2022)/py

表1：エンバースの検索戦略

タイトルと抄録のレビューに先立ち、包括基準と除外基準が明確であることを確認するため、著者間で相互評価信頼性を評価した。450報の論文のうち10報を無作為に選んでレビューし、その結果について議論した。食い違いがあれば、メンバー間でコンセンサスを得ながら詳細に検討した。

どの変数を抽出するかの指針として、著者らがMicrosoft Excelを用いてデータチャートフォームを作成した。著者6～8はそれぞれ独立にデータを図表化し、明らかな不一致があれば徹底的に議論した後、結果を比較し、更新した。図表化のために選択された項目は、事前に設定された基準に最も関連すると判断されたものであった。データは、論文の特徴（原産国、出版年など）、文脈的要因（集団の特徴、研究の種類、FMTの適用経路、FMTの成功率など）、およびコンセプト（神経変性疾患におけるFMTの使用）との関連性に基づいて抽出された。

フルテキストレビューから選択された6本の論文は、JBI critical appraisal toolsを用いて質を評価された。70％以上を高質、50％以上70％未満を中質、50％未満を低質とした。

結果

包含基準に適合する論文は合計6編、それぞれ50％以下の質であった（図1）。このレビューに含まれたすべての研究で、FMT治療後に、研究の対象とした症状の少なくとも1つに改善がみられた（表2）。これらの研究は、中国（n=2）、韓国（n=1）、イスラエル（n=1）、カナダ（n=1）、米国/英国/バハマ（n=1）で実施された。FMTは、3つの研究でPD、2つの研究でMS、1つの研究で認知症を対象として使用され、パーキンソン病と認知症の研究で最も顕著な症状の改善がみられた。

図1：PRISMAフロー図

PRISMA：Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses （系統的レビューおよびメタアナリシスのための優先報告項目

タイトル 研究デザイン 参加者（人数および年齢層） 場所 研究目的 FMTの投与方法 神経変性疾患 疾患ステージ 治療前の微生物分類群の優位性 治療後の微生物分類群の優位性 FMTから評価までの期間 使用された測定法 所見 推奨 限定 備考
多発性硬化症における糞便微生物叢移植の単一群、非ランダム化、時系列、単一被験者研究（Engen et al、 48歳白人男性 米国イリノイ州シカゴ 再発寛解型MSで重度の歩行障害を有する被験者において、FMT介入によりMSマイクロバイオームを変化させ、炎症バイオマーカーを減少させ、MS症状を改善できるかどうかを評価 直腸カテーテル MS 2年間活動性の再発寛解型MSFaecalibacterium prausnitzii, Collinsella aerofaciens、 Eubacterium rectale Faecalibacterium prausnitziiは、微生物パラメータ（ファーミキューテス/バクテロイデーテス比およびプレボテラ 科/バクテロイデー科比）を有意に増加させ、推定酪酸産生種であるCollinsella aerofaciensおよびEubacterium rectaleを有意に増加させた（ただし有意ではなかった）、 プロピオン酸、酪酸、総SCFA、総酪酸/総SCFA比）、血清BDNF； IL-6、IL-8、IL-17、TNF-a、歩行質問票、客観的歩行指標（歩幅、側方注視歩行、交互注視歩行、歩幅時間、歩幅距離、ケイデンス、歩幅、平均骨盤前方速度、骨盤の滑らかさ）、MSWS-12、PROMIS® GI症状尺度、自動自記式24時間、24時間リコールFood Timing Screener、Food Timing Questionnaire MSのマイクロバイオームおよび臨床的特徴に対するFMTの持続的影響。FMTにより、患者の欠乏細菌数が経時的に増加した。血清炎症マーカーのレベルには影響しなかった。FMTは、再発寛解型MSにおける新たな治療法である可能性があり、将来のランダム化比較試験が必要である。Taymountクリニックが実施したFMTの手順に対するコントロールなし 配偶者の糞便サンプルを分析し、参加者に食事摂取量をモニターさせることにより、食事の影響をコントロールした。主に植物ベースの食事
多発性硬化症患者における糞便微生物叢移植は安全で忍容性が高い：試験的ランダム化比較試験（Alら、2022年[28]） ランダム化比較試験 治療9例、早期介入治療4例、後期介入治療5例（男性3例、女性6例）、平均年齢44±8.2歳。MS患者におけるFMTの安全性と忍容性を調査し、腸管透過性異常を改善できるかどうかを検討 直腸浣腸 MS 再発寛解型MS ドナーはPrevotellaと Paraprevotellaが高かった。MS患者では、バクテロイデス、ブラウティア・フェシス、バクテロイデス・ユニフォーミスが高値を示し、炎症性サイトカインも高値を示した。細菌叢に見られた統計的に有意な変化は、ドナー特異的なものであった、 MRI（ベースライン、6ヵ月、12ヵ月）、拡大障害状態スケール、腸管透過性（ベースライン、6ヵ月、12ヵ月）、PCRによるDNA増幅、糞便サンプル採取、アルファ多様性のシャノン指数 FMT後に測定されたサイトカインのいずれのレベルにも有意な変化は認められなかった。糞便微生物叢の多様性に有意な変化なし。FMT後、以前より上昇していた小腸透過性は正常化した。腸内細菌叢の有意な変化を伴う。抗炎症性電子キャリアであるユビキノンの増加 FMTは、MS患者のこのグループにおいて安全で忍容性のある介入であり、腸管透過性を正常化し、腸内細菌叢に持続的で有益な変化をもたらす可能性がある。初回FMT手技の前に腸管前処置や抗生物質を投与していない。食事のコントロールを行っていない 試験の早期終了。FMTの6ヶ月前と後の参加者の微生物叢組成を分析した。
パーキンソン病に対する糞便微生物叢移植療法：予備的研究（Xue et al. 大腸FMT群： 10人が大腸内視鏡によるFMTを受けた（男性7人、女性3人）。経鼻腸管FMT群：5人が経鼻-経腸管経由でFMTを受けた（男性4人、女性1人）。コントロールなし。年齢49-72歳 中国 PDに対するFMTの有効性と安全性を評価 大腸内視鏡、経鼻-空腸チューブ PD罹病期間は2年から13年（中央値=4年）。H-Y Scale：1.5～4（中央値＝3） N/A N/A 1ヵ月および3ヵ月の追跡調査。15人の参加者全員が1ヵ月の追跡調査を完了した。PSQI、HAMD、HAMA、PDQ-39、UPDRS-Ⅲ、NMSQ PSQI、HAMD、HAMA、PDQ-39、UPDRS-ⅢはFMT治療後に有意に低下した。大腸FMT群は経鼻FMT群と比較して有意な改善を示し、有効性の維持期間も長かった FMTの有効性と安全性をさらに検討するためのプラセボ無作為化比較試験 対照群なし。症例数の少ない予備的試験。追跡期間が短い。試験期間中、薬物療法は中止する。
便秘を伴うパーキンソン病患者における糞便微生物叢移植の評価（Kuai et al. 対照なし。年齢40～84歳、平均年齢62.45歳（女性4名、男性7名） 中国江蘇省蘇州市 消化器機能障害を有するPD患者に対するFMTの有効性と安全性を評価 経鼻十二指腸チューブ PD Wexner Constipation Scoreを用いて便秘症状を確認したPDの様々な病期。疾患期間は1年～12年（中央値=7.18±3.25年）バクテロイデス門バクテロイデス属バクテロイデス目バクテロイデス綱バクテロイデス目バクテロイデス科 バクテロイデス科が優占細菌放線菌門、堅菌門に属するコリオバクテリウム科、エリシペロトリス科、 ラクノスピラ科がそれぞれ優占細菌 6週間および12週間の追跡調査。FMT前およびFMT4週後、8週後、12週後の糞便サンプル採取 H-Y Grade、UPDRS-IIスコア、NMSS、PAC-QOLスコア、Wexner便秘スコア、肥満度、ホモシステイン、アルブミン、尿酸 PD患者のH-Y Grade、UPDRS-IIスコア、NMSSはFMT後に有意に減少した。LHBTはSIBOが正常に戻ったことを示した。FMT後の患者のPAC-QOLスコアとWexner Constipation Scoreは有意に減少した。FMTはパーキンソン病治療に使用できるが、安全性/有効性についてはさらなる評価が必要である。
パーキンソン病の治療法としての糞便微生物叢移植-ケースシリーズ（Segalら、2021［31］） ケースシリーズ 47～73歳のPD患者6例（男性3例、女性3例） イスラエル PD患者の便秘および運動・非運動症状の治療において、FMTが安全であり、有効である可能性があるかどうかを検討 大腸内視鏡検査 PD罹病期間は1.5年～15年。2、4、8、12、16、20、24週 UPDRS-III、H-Y、NMSS for PD、Wexner Score、BSS 大腸内視鏡によるFMTは安全であり、PDの運動症状および非運動症状の改善をもたらした。対照や盲検化なし。追跡期間が短い。マイクロバイオームプロファイルや炎症マーカーの解析なし。
糞便微生物叢移植は、認知機能低下およびクロストリジオイデスディフィシル感染症患者において認知機能を改善しうる（Parkら、2022年[32]）無作為化比較試験。63～90歳（女性8名、男性2名）。対照10例。62～91歳（女性8名、男性2名） 韓国 FMTが認知能力の有意な改善をもたらすことを立証し、認知と腸内細菌叢の関係を論じる 大腸内視鏡検査 認知症、特にアルツハイマー病 軽度～中等度の認知症 DQ805799_sStaphylococcus、 Staphylococcaceae,Staphylococcus aureusgroupClostridiales, Clostridia, Erysipelotrichia, Erysipelotrichales , Erysipelotrichaceae1ヵ月 GCS, MMSE, CDR-SB 治療群の10例すべてでMMSEの成績が有意に改善し、CDR-SBのスコアが有意に低下した。対照群では、C. difficileに対する抗生物質治療後（9/10が治癒）、統計学的に有意な認知機能の改善はみられなかった。治療群でも対照群でも移植前後のGCSに有意な変化はなかった。FMTは認知症患者の認知機能低下を効果的に遅らせる可能性がある。脳画像なし。サンプル数が少ない FMTは、1回の移植で9人の患者に、2回の移植で残りの患者にC. difficile感染を治癒させた。

表2： データ抽出表

対象研究から抽出したデータ。

FMT：糞便微生物叢移植、MS：多発性硬化症、SCFA：短鎖脂肪酸、GI：消化管、DNA：デオキシリボ核酸、PCR：ポリメラーゼ連鎖反応： PD：パーキンソン病；BDNF：脳由来神経栄養因子；MSWS-12：12項目MS歩行尺度；PSQI：ピッツバーグ睡眠質指標；HAMD：ハミルトンうつ病評価尺度；HAMA：ハミルトン不安評価尺度；PDQ-39：パーキンソン病質問票： パーキンソン病質問票；UPDRS-III：統一パーキンソン病評価尺度；NMSQ：非運動症状質問票；H-Y：Hoehn and Yahr尺度；NMSS：非運動症状尺度；PAC-QOL：便秘QOL患者評価；BSS：ブリストル便尺度；GCS：Glasgow Coma Scale： Glasgow Coma Scale、MMSE：Mini-Mental State Examination、CDR-SB：Clinical Dementia Rating Sum of Boxes、LHBT：lactulose hydrogen breath test、SIBO：small intestine bacterial overgrowth。

FMT投与

FMTの投与経路は様々であり、6試験中2試験が大腸内視鏡、1試験が直腸カテーテル、1試験が直腸浣腸、1試験が方法を特定せず、1試験が大腸内視鏡と経鼻腸管の両方の使用を比較したものであった。また、サンプルの調製、対象とする腸管部分、患者への投与後の指示などについても、さまざまな研究があった。ほとんどの研究では、移植は1日で完了したが、2つの研究では、多段階のプロセスであった（1ヵ月に1回のFMTを6ヵ月間行い、最初の治療から26～39週後に2回目のFMTを行う）[27,28]。大腸内視鏡検査と経鼻投与とを対比した研究では、大腸FMT群のみが有意な症状の改善を示したことは注目に値するが、これらの差のうちどれが（もしあったとしても）研究間で有意であったかを評価することは困難である [29]。

微生物分類群の優位性

すべての研究がFMT前後の微生物分類群について報告しているわけではないが、報告している4つの研究では、優占種の変化が報告されている。そのうちの2つの研究では、移植前はバクテロイデス 属が優勢であったが、移植後は減少したことが注目される［28,30］。このことは、これらの研究において、FMTが少なくとも消化管の微生物環境を変化させることに成功したことを示している。

PD

PDは、入手可能なデータに基づいて最も有望な症状改善効果を示した神経変性疾患である。解析された3つの研究ではいずれも、患者は消化管運動、運動症状、非運動症状（認知、感情、心理、睡眠を含む）の有意な改善を示した。特筆すべき例外は、Xueらの研究におけるnasointestinal FMT治療群で、ほとんどの指標で統計学的に有意な改善を示さず、治療プロトコールに対する患者の不満による脱落率が高かった [29] 。

PDの研究は、縦断的なデザインであったという点で、さらに説明的である。治療後2週間で実施された最も初期の評価では、便秘と非運動症状を含むいくつかのカテゴリーで明らかな改善がみられた [29-31] 。3つの研究すべてで、ベースライン後の早期評価と最終評価の間に、一部またはすべての症状カテゴリーで継続的な改善がみられた [29-31]。

認知症

認知症に関する研究は1件のみであったが、認知症の治療としてFMTを用いることの潜在的な有益性が示された。この研究では、CDIを合併した認知症患者を対象に、FMTによるCDI治療を治療群とし、抗生物質によるCDI治療を対照群として比較した。両治療ともCDIに有効であることが証明されたが、治療群の10人全員が認知症状にも顕著な改善を示した。対照群では、認知症状の統計学的に有意な改善はみられなかった[32]。

MS

このレビューで評価されたすべての研究の中で、MSのFMT治療に関する2つの研究は、症状の改善に関して最も複雑な結果を示した。1つの研究は、研究責任者の予期せぬ死亡によりIRBによって早期に中止されたため、結果が限定されており、もう1つの研究は、症状の改善よりも生化学的マーカーと生化学的多様性に焦点を当てた単一被験者デザインであった。どちらの研究も対照試験は行っていない [27,28] 。大規模試験では、6ヵ月の試験期間中、ほとんどの症候学的指標は複数の評価にわたって有意な改善を示さなかったが、ベースライン時に腸管透過性に異常があった2人の患者では、試験終了までにこの指標が正常化した。単独患者試験では、患者の歩行は有意に改善したが、試験の1年前と2年前の評価からすでに有意に改善（向上）していた。したがって、歩行の改善が治療と関連しているかどうかを確認することは困難である。

考察

組み入れ基準を満たした研究では、検討した3つの異なる神経変性疾患（PD、MS、認知症）において、程度の差こそあれ、症状の悪化を示したものはなかった。ほとんどの研究は、FMTによる治療後、症状特異的な症状やバイオマーカーの顕著な改善を実際に示していた。PDに焦点を当てた研究では、運動症状と非運動症状の両方の改善が示され、MSに焦点を当てた研究では、腸透過性と腸内細菌叢全体の健康に良い影響があることが示された。FMTはまた、研究されたすべての疾患において、便秘と一般的な消化器症状を顕著に緩和することが示された。

興味深いことに、FMTの投与方法は研究によっていくつか異なる方法が用いられたが、そのことが有効性に大きく影響することはなかったようである。FMTの2つの投与経路間で治療効果を直接比較した研究は1件のみであったため、FMTの投与方法の分析には十分なデータがない。しかし、本研究では、大腸内視鏡によるFMTで有意な治療効果が認められ、NJチューブによるFMTでは有意な症状の改善が認められなかったことから、神経変性疾患の治療におけるFMTの方法が及ぼす影響について、より多くの研究を行う必要がある。さらに研究を進める者は、この効果が本当なのか、異なる病態で一貫しているのか、理想的な投与経路は何なのかを評価すべきである。

投与頻度はしばしば治療成績に寄与すると考えられている。1回のFMT投与がどのような内容で構成されるかの定義や、投与の時間枠（複数回の投与が研究によって指示されている場合）には大きなばらつきがあった。とはいえ、すべての研究が成功または中立の結果を報告していることから、2回以上の糞便移植は結果に有意な影響を及ぼさないようである。

この特定のデータセットでは、データの仮説的傾向は完全には示されなかったが、同じ神経変性疾患を研究している研究間でさえも、各研究が独自の方法で転帰を測定していたため、治療の成功の度合いにおける微妙な違いを評価することは困難であった。おそらく、特定の神経変性疾患の機能的転帰を測定するための、より標準化されたアプローチがあれば、FMTの投与方法や頻度に基づく違いが解明されるであろう。

対象研究の限界

神経変性疾患の治療におけるFMTの使用に関する研究における顕著な欠陥のひとつは、研究数が限られているだけでなく、この種の研究に参加している国が世界的に限られており、特に米国では限られていることである。このレビューで検討された6つの研究のうち、ランダム化比較試験は2つしかなく、そのどちらも患者数が限られていた。二重盲検試験は含まれていなかったが、これはおそらくFMTを実施する際の手続き上の難しさによるものであろう。これは、患者の食事がマイクロバイオームの質と多様性に直接影響するというエビデンスがあるためである。

レビュープロセスの限界

本スクーピングレビューを実施するにあたり、信頼できるデータの収集と統合にはいくつかの限界があった。レビューの対象はわずか4つのデータベースに限られており、検索対象をもっと多くのデータベースに広げていれば、分析対象となる論文がもっと多く得られたかもしれない。もう一つの限界は、神経変性疾患におけるFMTとその使用に関する論文の数が比較的少ないことである。当初、組み入れ基準は米国で行われた研究に限定されていた。しかし、米国で発表された研究が不足していることから、国際的な研究を含めるように基準を拡大した。

それにもかかわらず、組み入れ基準が拡大されたにもかかわらず、レビューは低レベルのエビデンスに限定され、前述のようにランダム化比較試験は2件のみであった。研究デザインに加えて、組み入れられた研究はすべてサンプルサイズが小さく、最大でも総参加者数は20人であった。質の高い研究がないことを考慮し、この重要なトピックについて行われた比較的小規模な研究群を正確に評価するため、質に基づいて研究を除外しないことにした。

さらに、このスコーピングレビューの組み入れ基準では、研究をヒトの研究のみに限定した。最初のスクリーニングで発見された多くの動物実験が、その後除外されたことは注目に値する。このことは、現在の研究のほとんどがまだヒトでの臨床試験に至っておらず、動物モデルにとどまっていることを示唆している。

推奨事項

重要なことは、神経変性疾患に適用されるFMTの現在の研究群を発展させる必要があり、二重盲検ランダム化比較試験のようなエビデンスレベルの高い研究デザインに焦点を当てるべきであるということである。ヒトでの研究は乏しいため、治療の有効性について仮定することは困難である。2020年3月にVendrikらによって発表されたレビューでは、（神経変性とは対照的に）神経疾患全般の治療としてのFMTに注目し、十分に対照をとったヒトでの研究がないだけでなく、安全性に焦点が当てられていないことが強調されている[33]。2022年11月30日現在、FDAは再発性C. difficile感染症患者の治療におけるFMTの使用を承認している。これはFDAが承認した最初の糞便微生物叢製品であるため、この直腸投与FMTの安全性に関するデータは飛躍的に増加するはずである。この製品は、FMTとその将来の応用に関する米国でのさらなる研究に道を開く可能性がある。さらに、食事中の食物が腸内細菌叢を変化させるという強力な証拠があるが、確認された6件の研究のうち、この交絡変数のコントロールを試みたのは1件のみであった。著者らは、今後の研究では食事についてコントロールすることを推奨している。

結論

神経変性疾患の治療としてのFMTの使用に関するデータは限られているが、FMTは困難な問題に対する興味深く新しいアプローチである。腸-脳軸における神経管、神経伝達物質、サイトカインの重複が大きいことを考えると、FMTが神経変性疾患に対する肥沃な研究分野であることは当然である。実際、これまでに行われた研究では、消化器症状だけでなく、PDや認知症の認知症状の改善も示されている。神経変性疾患におけるFMTの使用に関する質の高いデータが少ないことを考えると、FMTを奇跡の治療法として賞賛するのは時期尚早であろう。しかし、レビューされた研究では、FMT治療による大きな副作用はなく、概して有望な結果が得られている。FMTを、消化器症状だけでなく神経変性疾患の運動症状や認知症状の潜在的治療法として使用するためには、より大規模で、よりよく対照された研究を行う必要がある。

参考文献

  1. Gill SR, Pop M, Deboy RT, et al： ヒト遠位腸内細菌叢のメタゲノム解析。Science. 2006, 312:1355-9. 10.1126/science.1124234

  2. Sidhu M, van der Poorten D:The gut microbiome. Aust Fam Physician. 2017, 46:206-11.

  3. Singh RK, Chang HW, Yan D, et al： 食事が腸内細菌叢に及ぼす影響とヒトの健康への影響。J Transl Med. 2017, 15:73. 10.1186/s12967-017-1175-y

  4. Rizzetto L, Fava F, Tuohy KM, Selmi C:Connecting the immune system, systemic chronic inflammation and the gut microbiome: the role of sex. J Autoimmun. 2018, 92:12-34. 10.1016/j.jaut.2018.05.008

  5. 腸内細菌叢と炎症：性差の役割(Margolis KG, Cryan JF, Mayer EA). Gastroenterology. 2021, 160:1486-501. 10.1053/j.gastro.2020.10.066

  6. Layunta E, Buey B, Mesonero JE, Latorre E:Crosstalk between intestinal serotonergic system and pattern recognition receptors on the microbiota-gut-brain axis. Front Endocrinol (Lausanne). 2021, 12:748254. 10.3389/fendo.2021.748254

  7. バリオC、アリアス-サンチェスS、マルティン-モンソンI： 腸内細菌叢-脳軸、サイコバイオティクスと脳と行動への影響：系統的レビュー。Psychoneuroendocrinology. 2022, 137:105640. 10.1016/j.psyneuen.2021.105640

  8. Loma I, Heyman R： 多発性硬化症：病態と治療。Curr Neuropharmacol. 2011, 9:409-16. 10.2174/157015911796557911

  9. Ochoa-Repáraz J, Kirby TO, Kasper LH:The gut microbiome and multiple sclerosis. Cold Spring Harb Perspect Med. 2018, 8:10.1101/cshperspect.a029017

  10. Dauer W, Przedborski S:パーキンソン病：メカニズムとモデル。Neuron. 2003, 11:889-909. 10.1016/s0896-6273(03)00568-3

  11. Zhu M, Liu X, Ye Y, et al： 腸内細菌叢：パーキンソン病の新規治療標的。Front Immunol. 2022, 13:937555. 10.3389/fimmu.2022.937555

  12. 認知症。Am J Med. 2018, 131:1161-9. 10.1016/j.amjmed.2018.01.022

  13. Łuc M, Misiak B, Pawłowski M, et al： 認知症における腸内細菌叢。新規知見の批判的レビューとその応用の可能性。神経精神薬理学（Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry）。2021, 104:110039. 10.1016/j.pnpbp.2020.110039

  14. 腸内細菌叢の組成に影響を及ぼす因子とその調節。PeerJ. 2019, 7:e7502. 10.7717/peerj.7502

  15. Salminen S, Gibson GR, McCartney AL, Isolauri E:Influence of mode of delivery on gut microbiota composition in seven-year-old children. Gut. 2004, 53:1388-9. 10.1136/gut.2004.041640

  16. ストレス、うつ病、食事、腸内細菌叢：精神神経免疫学と栄養学の中核をなすヒトと細菌の相互作用。Curr Opin Behav Sci. 10.1016/j.cobeha.2019.01.011

  17. Cleusix V, Lacroix C, Vollenweider S, Duboux M, Le Blay G:Inhibitory activity spectrum of reuterin produced by Lactobacillus reuteri against intestinal bacteria. BMC Microbiol. 2007, 7:101. 10.1186/1471-2180-7-101

  18. また、このような研究は、日本においても、日本食品標準成分規格（JAS規格）に適合している。Genome Med. 2016, 8:52. 10.1186/s13073-016-0300-5

  19. Quraishi MN, Sergeant M, Kay G, et al： PSC-IBDの腸管付着微生物叢はIBDのそれとは異なる。Gut. 2017, 66:386-8. 10.1136/gutjnl-2016-311915

  20. Gupta S, Allen-Vercoe E, Petrof EO： 糞便微生物叢移植：展望。Therap Adv Gastroenterol. 2016, 9:229-39. 10.1177/1756283X15607414

  21. Kassam Z, Hundal R, Marshall JK, Lee CH:難治性または再発性のクロストリジウム・ディフィシル感染症に対する保持浣腸による糞便移植。Arch Intern Med. 2012, 172:191-3. 10.1001/archinte.172.2.191

  22. Klingensmith NJ, Coopersmith CM:The gut as the motor of multiple organ dysfunction in critical illness. Crit Care Clin. 2016, 32:203-12. 10.1016/j.ccc.2015.11.004

  23. 特集のための事実： 高齢者月間： 2017年5月。(2017). Accessed： 2024年3月8日https://www.census.gov/newsroom/facts-for-features/2017/cb17-ff08.html。

  24. 批判的評価ツール。(2024). アクセス済み： 2024 年 3 月 8 日: https://jbi.global/critical-appraisal-tools.

  25. Bramer WM, Giustini D, de Jonge GB, Holland L, Bekhuis T:De-duplication of database search results for systematic reviews in EndNote. J Med Libr Assoc. 10.3163/1536-5050.104.3.014

  26. Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, et al： PRISMA 2020声明：システマティックレビューを報告するための最新のガイドライン。BMJ. 2021, 372:n71. 10.1136/bmj.n71

  27. エンゲン PA、ザフェリウ A、ラスムッセン H、他： 多発性硬化症における糞便微生物叢移植の単一群、非ランダム化、時系列、単一被験者試験。Front Neurol. 2020, 11:978. 10.3389/fneur.2020.00978

  28. Al KF, Craven LJ, Gibbons S, et al： 多発性硬化症患者における糞便微生物叢移植は安全で忍容性が高い：パイロット無作為化比較試験。Mult Scler J Exp Transl Clin. 2022, 8:20552173221086662. 10.1177/20552173221086662

  29. Xue LJ, Yang XZ, Tong Q, et al： パーキンソン病に対する糞便微生物叢移植療法：予備的研究。Medicine (Baltimore). 2020, 99:e22035. 10.1097/MD.0000000000022035

  30. Kuai XY, Yao XH, Xu LJ, et al： 便秘を伴うパーキンソン病患者における糞便微生物叢移植の評価。Microb Cell Fact. 2021, 20:98. 10.1186/s12934-021-01589-0

  31. パーキンソン病の治療法としての糞便微生物叢移植。Clin Neurol Neurosurg. 10.1016/j.clineuro.2021.106791

  32. Park SH, Lee JH, Kim JS, et al： 糞便微生物叢移植は、認知機能低下とクロストリジオイデス・ディフィシル感染を有する患者の認知機能を改善することができる。Aging (Albany NY). 2022, 14:6449-66. 10.18632/aging.204230

  33. Vendrik KE, Ooijevaar RE, de Jong PR, et al： 神経疾患における糞便微生物叢移植。Front Cell Infect Microbiol. 2020, 10:98. 10.3389/fcimb.2020.00098

  34. FDAが初の糞便微生物叢製品を承認。(2022). アクセス済み： 2022年12月1日https://www.biospace.com/article/releases/fda-approves-first-fecal-microbiota-product/。

-

2人の読者による評価

Scholary Impact Quotientは、弊社独自の出版後の査読評価プロセスです。

続きを読む

寄稿記事

これは何？

コメント

0

コメントするにはサインインまたはサインアップしてください。

もっと見る

関連トピック

パーキンソン病

治療

多発性硬化症

認知症

神経変性疾患

糞便微生物叢移植（fmt）

広告

さらに読む

異なる抗菌薬間のコスト変動の分析： インドのシナリオ

生命を脅かす汎発性膿疱性乾癬フレアのスペソリマブによる効果的な管理

小児ドナーから成人レシピエントへの一括腎移植における尿再建の併用： 症例報告

Mal De Debarquement症候群： しばしば認識されず報告されない疾患

散発性クロイツフェルト・ヤコブ病： 針の山から針を見つける


この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？