【骨腫瘍】骨巨細胞腫の特異的遺伝子変異（H3F3A変異）は、悪性化例の一部で消失する

Absence of H3F3A mutation in a subset of malignant giant cell tumor of bone

Mod Pathol. 2019 Dec;32(12):1751-1761.

Ken-ichi Yoshida, Yoshiko Nakano, Mai Honda-Kitahara, Susumu Wakai, Toru Motoi, Koichi Ogura, Naoki Sano, Tatsuhiro Shibata, Tomotake Okuma, Shintaro Iwata, Akira Kawai, Koichi Ichimura & Akihiko Yoshida

骨巨細胞腫（giant cell tumor of bone: GCT, GCTB）に特異的な遺伝子異常が発見されて久しい。DNA 二重らせん構造の形成に関与するヒストン H3.3 の遺伝子 H3F3A に点変異（大部分が G34W）が高頻度で認められる。類似した巨細胞性腫瘍である軟骨芽細胞腫 chodroblastoma でも類似の H3F3B の変異が多いことも興味深い。

骨巨細胞腫は骨端部に好発する locally aggressive and rarely metastasizing な性質を示す中間悪性腫瘍であり、局所の骨および周囲組織の破壊と稀な肺転移を示す。また、さらに稀に、悪性転化を示すことがあり、悪性骨巨細胞腫（malignant GCT; malignancy in GCT）と呼ばれる。

悪性骨巨細胞腫は、発見時に既に肉腫を併存する一次性 primary と再発時に肉腫が発生する二次性 secondary の二種類があり、前者は極めて稀で、後者の方が頻度が高く、放射線治療後に発生することが多い（そうでない場合もある）。二次性の場合は、本当に骨巨細胞腫から発生したのか二次性発がんなのが区別困難であることから malignancy in GCT という用語が用いられる場合がある。肉腫成分の多くは骨肉腫 osteosarcoma (OS)、軟骨肉腫 chodrosarcoma (CS)、未分化多形肉腫 undifferentiated pleomorphic sarcoma (UPS) の形態を示すが、血管肉腫 angiosarcoma などの他の肉腫や稀に癌腫の併存例（癌肉腫 carcinosarcoma）も報告されている。

しかし、特異的遺伝子異常（H3F3A G34W）の発見およびその遺伝子産物（蛋白質）に対する免疫組織化学抗体 H3F3A G34W の開発により、元の骨巨細胞腫の成分と肉腫の成分の関係を比較できるようになった。本論文はその関係について研究されたものである。

Abstract
          Giant cell tumor of bone typically involves the epiphysis of the long bones of skeletally mature patients. It is genetically characterized by highly recurrent and specific mutations of the H3F3A gene, which encodes histone H3.3. The most common mutation H3F3A G34W can readily be detected by a recently developed mutation-specific antibody. Giant cell tumor of bone rarely transforms to a sarcoma (malignant giant cell tumor of bone), which has not been genetically characterized in detail.
          We studied seven clinicopathologically defined malignant giant cell tumors, as well as two H3F3A-mutant bone sarcomas without giant cell tumor histology using a combination of clinicopathological, immunohistochemical, and molecular methods (Sanger sequencing + pyrosequencing or next generation sequencing).
          The cases included five men and four women, with a median age at initial diagnosis of 27 years. The two H3F3A G34W-positive sarcomas without giant cell tumor histology involved the subarticular epiphyseal sites, suggesting relatedness with giant cell tumor of bone. In two of the seven clinicopathologically defined malignant giant cell tumor cases, the sarcoma tissue showed the H3F3A G34W mutation. However, in the remaining five cases, in contrast to their associated H3F3A G34W-mutant giant cell tumor, the sarcoma lacked the H3F3A G34W mutation, either entirely or sub-clonally in the samples tested. This discordant mutation status was confirmed in all instances by immunohistochemistry and sequencing. A FISH analysis suggested that the absence of the H3F3A G34W mutation may be related to deletion of the H3F3A gene.
          Therefore, we have demonstrated that H3F3A G34W mutation, a critical driver in giant cell tumor, is absent in a subset of malignant giant cell tumor of bone. This novel recurrent phenomenon has potential biological and diagnostic implications, and further study is required to better characterize this progression pathway and understand its mechanism.

【SANOTIC SUMMARY】
1．骨 GCT では H3F3A 変異が確認された
2．悪性成分では H3F3A 変異蛋白陽性例と陰性例があった
3．FISH の結果からは悪性成分で H3F3A 遺伝子の欠失が示唆された

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