Arvinas社の特許戦略（PROTAC）

1．会社概要

社名：Arvinas Inc
設立年：2013年
所在地：New Heaven, America
上場／非上場：米国NASDAQ上場（2018年9月）
モダリティー：低分子化合物（標的タンパク質誘導技術）

2．コア技術

Yale大学のDr. Craig M. Crewsらが開発した、タンパク質分解誘導キメラ分子(Proteolysis Targeting Chimeras：PROTAC®)技術をコア技術とする。PROTACは、標的タンパク質誘導技術の1つである。なお、標的タンパク質誘導技術に関する基本概念は、1999年には出願され、登録されている（US63066663B、存続期間満了）。
PROTACは、ユビキチン－プロテアソーム系を利用した標的タンパク質の分解誘導システムであり、標的タンパク質に結合する化合物とユビキチンリガーゼのリガンドとがリンカーにより連結された化合物を用いることにより、標的タンパク質とユビキチンリガーゼとを間接的に連結して標的タンパク質をユビキチン－プロテアソーム系の標的とし、分解を誘導する。PROTACでは、低分子化合物に対して、標的タンパク質の分解という新たな機能性を付与する点で、従来の阻害剤等として作用する低分子化合物と大きく異なる。
Arvinas社のPROTACでは、ユビキチンリガーゼとして、現在、VHL（von Hippel-Lindau tumor suppressor）、CRBN（Cereblon）、IAP（Inhibitor of Apoptosis）、MDM2（Mouse double minute 2 homolog）を利用している（SEC Form 10-K（2019）参照（以下、同様））。

3．提携及び資金調達

2015年にMerck社及び Genentech社と、2018年にPfizer社と、2019年にBayer社と提携している。
2013年に1500万ドル（約15億円、Series A）、2015年に4160万ドル（約41．6億円、Series B）、2018年に5500万ドル（約55億円、Series C）を調達し、2019年に上場により1億ドルを調達している。

4．パイプライン

Arvinas社の標的疾患はがん及び神経疾患である。がんでは、細胞外のアンドロゲン受容体（AR）及びエストロゲン受容体（ER）等を標的タンパク質とし、また、細胞内のBcl6、KRAS、Myc等も標的タンパク質としている。神経疾患では、Tau、 α-synuclein、HTT等を標的タンパク質としている。
Arvinas社のパイプライン（2020年12月21日現在）は以下の通りであり（Arvinas社HPより抜粋）、ARV-100（標的：AR）及びARV-471（標的：ER）について、Phase 1 studyが実施されている。

がん：

神経疾患：

5．特許ポートフォリオ及び特許戦略

（１）特許ポートフォリオ
2020年3月4日時点で、Arvinas社が保有又はライセンスを受けている特許は、US特許9件、US以外の特許23件、出願中230件である。Arvinas社の特許ポートフォリオは、ユビキチンリガーゼ毎のPROTACのプラットフォーム技術に関する特許（PROTAC Platform）と、PROTACの候補化合物に関する特許（PROTAC Product Candidate）から構成されている。
SEC Form 10-Kによると、以下の特許ポートフォリオから構成される。

・PROTAC Platform
PROTAC Platformにおけるユビキチンリガーゼの標的としては、VHL、CRBN、IAP及びMDM2に関するプラットフォームついて出願済である。PROTAC Platformに関する特許ポートフォリオは、US以外の特許4件、US出願12件、及びUS以外の出願80件から構成されている。

・PROTAC Product Candidate
PROTAC Product Candidateに関する特許ポートフォリオは、US特許10件、US以外の特許18件、US出願28件、及びUS以外の出願105件から構成されている。

（２）特許戦略
PROTAC等の標的タンパク質分解誘導技術では、ユビキチンリガーゼに結合するユニットの化合物構造が、各社独自の構造となっている。このため、各化合物構造及びそれを用いたスクリーニング方法をカバーする基盤技術と、それに基づき得られた候補化合物及びその使用方法について出願することにより、他社による類似化合物骨格の使用及び類似化合物の取得の阻止並びに開発候補品の保護を図っている。すなわち、PROTAC（完成品）は、①ユビキチンリガーゼに結合するドメイン、②リンカー、及び③標的タンパク質に結合するドメイン、という3つの部品から構成されるため、PROTACについて、部品単独、部品の組合せ、及び完成品を直接又は間接的な保護対象として特許でカバーしようという戦略である。また、これらの特許を組合せることで、PROTACの特許ポートフォリオが構成される。
なお、標的タンパク質に結合するユニットの化合物構造については、公知化合物及び新規化合物の両者が利用可能である。新規化合物を用いる場合、当該新規化合物に関連する特許についても出願されている可能性があるが、SEC Form 10-Kに記載の範囲では、特段言及されていない。

（3）VHL関連特許
(i) Arvinas社は、VHLに関するPROTAC Platformの特許（WO2013106643）についてYale大学から独占ライセンスをされており、2033年まで存続予定である。また、(ii) Arvinas社は、VHLリガンドを含む候補化合物についてYale大学と共同で保有している（WO2016149668）。

(i) WO2013106643
発明の名称：Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins and other polypeptides by an E3 ubiquitin ligase
出願人：Yale University, GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited, Cambridge Enterprise Limited University of Cambridge
出願日：2013/01/13
概要：VHLを含むユビキチンリガーゼリガンド及びリンカーを含むスクリーニング候補物質、そのスクリーニング方法、並びに得られた候補物質の用途の観点から出願が行なわれている。代表的な請求項を下記に示す。
審査状況：オーストラリア、メキシコ、ロシアについては、ユビキチンリガーゼ（一部VHL限定）のリガンド及び標的タンパク質のリガンドとを含む化合物形態で特許が成立している。アメリカにおいては、ユビキチンリガーゼが特定され、標的タンパク質が特定されていない候補物質（下記claim 1と類似）について特許が成立している。他方、欧州及び日本においては、構造が特定されていないという理由から依然として特許が成立していない。

（ユビキチンリガーゼリガンドを含む候補物質）
1. A compound according to the chemical structure:
　　L-ULM
　　Where L is a linker group and
　　ULM is a ubiquitin ligase binding moiety, wherein said linker group is optionally further PTM linked to a group.

（ユビキチンリガーゼリガンド及び標的リガンドとを含む候補物質）
2. A compound according to the chemical structure:

　ULM is a ubiquitin ligase binding moiety;
　PTM is a chemical moiety (protein target moiety) which binds to a target protein or polypeptide which is to be degraded by ubiquitin ligase and is chemically linked directly to the ULM group or through a linker moiety L, or PTM is alternatively a ULM' group which is also a ubiquitin ligase binding moiety, which may be the same or different than the ULM group and is linked directly to the ULM group directly or through the linker moiety; and
　L is a linker moiety which is may be present or absent and when present, chemically (covalently) links ULM or PTM : or
　a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, stereoisomer, solvate or polymorph thereof.

（医薬用途）
103. A pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound according to any of claims 1-102 in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, additive or excipient and optionally in further combination with an additional bioactive agent

（用途）
110. A method for regulating protein activity of a target protein in a patient in need comprising administering to said patient an amount of a compound according to any of claims 1-92 to said patient.

（治療方法）
113. A method of treating a disease state or condition in a patient wherein dysregulated protein activity is responsible for said disease state or condition, said method comprising administering to said patient an effective amount of a compound according to any of claims 1-92 to said patient in order to regulate said protein activity in said patient.

（化合物ライブラリ）
122. A compound library comprising compounds according to any of claims 1-92.

（スクリーニング方法）
123. A method of screening a library of compounds according to claim 122 to identify a compound containing a targeting moiety which recognizes a target protein associated with a predetermined function of a cell comprising incubating a cell with said library of compounds; monitoring the predetermined function of the cell and identifying a compound or a number of compounds from said library that change the predetermined function of the cell.

（用途）
125. A method of degrading a target protein in a cell comprising exposing said cell to a compound according to any of claims 1-92 in an effective amount.

126. A method of degrading a target protein in a patient in need comprising administering to said patient an effective of a compound according to any of claims 1-92.

129. Use of a compound according to any of claims 1-92 in a first medical application.

130. Use of a compound according to any of claims 1-92 for regulating protein activity of a target protein in a patient in need, comprising administering to said patient an amount of a compound according to any of claims 1-92 to said patient.

144. Use of a compound according to any of claims 1 -92 for degrading a target protein in a patient in need.

(ii) WO2016149668
発明の名称：Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
出願人：ARVINAS,INC., Yale University
出願日：2016/03/18
概要：VHLリガンド及びリンカーを含む候補物質及びその用途の観点から出願が行なわれている。
審査状況：オーストラリア及び米国については、VHLリガンドの構造を限定し、特許が成立している。

1. A bifunctional compound comprising a Von Hippel-Lindau (VHL) E3 ubiquitin ligase binding moiety (ULM), and a protein targeting moiety (PTM) connected directly or through a chemical linker (L);
wherein ULM is a group according to the chemical structure:

wherein, each R5 and R6 is independently -OH, -SH, or optionally substituted alkyl or R5, R6, and the carbon atom to which they are attached form a carbonyl;
R7 is H or optionally substituted alkyl;
E is a bond, C=O, or C=S;
G is a bond, optionally substituted alkyl, -COOH or C=J;
J is O or N-R8;
R8 is H, CN, optionally substituted alkyl or optionally substituted alkoxy;
M is optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocyclic or

each R9 and R10 is independently H; optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted hydroxyalkyl, optionally substituted thioalkyl, a disulphide linked ULM, optionally substituted heteroaryl, or haloalkyl; or R9, R10, and the carbon atom to which they are attached form an optionally substituted cycloalkyl;
R11 is optionally substituted heterocyclic, optionally substituted alkoxy, optionally
substituted heteroaryl, optionally substituted aryl, or

R12 is H or optionally substituted alkyl;
R13 is H, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkylcarbonyl, optionally substituted (cycloalkyl)alkylcarbonyl, optionally substituted aralkylcarbonyl, optionally substituted arylcarbonyl, optionally substituted (heterocyclyl)carbonyl, or optionally substituted aralkyl; optionally substituted (oxoalkyl)carbamate, each R14 is independently H, haloalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted alkyl or optionally substituted heterocycloalkyl;
R15 is H, optionally substituted heteroaryl, haloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted alkoxy, or optionally substituted heterocyclyl;
each R16 is independently halo, optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, CN, or optionally substituted haloalkoxy;
each R25 is independently H or optionally substituted alkyl; or both R25 groups can be taken together to form an oxo or optionally substituted cycloalkyl group;
R23 is H or OH;
Z1, Z2, Z3, and Z4 are independently C or N; and
o is 0, 1, 2, 3, or 4, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or polymorph thereof.

21. A method for treating or preventing a disease or disorder in in a subject comprising the steps of: administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of any of claims 1-16, wherein the compound is effective in modulating the amount or activity of a target protein in the subject thereby ameliorating a symptom of the disease or disorder.

（4）CRBN関連特許
Arvinas社は、CRBNに関するPROTAC Platformの特許について、3件のファミリー出願及び3件の米国出願を保有している。

(iii) WO2015160845
発明の名称：Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
出願人：ARVINAS,INC.
出願日：2015/04/14
概要：CRBNリガンド及びリンカーを含む候補物質及びその用途の観点から出願が行なわれている。IMIDsは、最初のCRBNリガンドとして同定されたサリドマイドの誘導体である。クレームの構成は、VHLの出願群と同様である。
ファミリー出願： BR EP KR US AU KR JP CN WO CA MX AU
審査状況：AU及びJPについては登録。
注目ポイント：JPでは、標的タンパク質を、ER、AR等の特定の受容体に限定することで、標的タンパク質に結合するドメイン（低分子化合物）の化学構造を特定せずに登録されており、参考となる事例である。なお、審査経過では構造が特定されていないため、記載要件違反を指摘されているが、明細書の記載に基づき反論して解消している。

(iv) WO2016197032
発明の名称：Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
出願人：ARVINAS,INC.
出願日：2016/06/03
概要：CRBNリガンド及びリンカーを含む候補物質及びその用途の観点から出願が行なわれている。IMIDsは、最初のCRBNリガンドとして同定されたサリドマイドの誘導体である。クレームの構成は、VHLの出願群と同様である。
ファミリー出願： CN JP KR MX EP BR RU AU CA
審査状況：AU及びRUは登録。JP及びUSはOA中。

(v) WO2018144649
発明の名称：Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
出願人：ARVINAS,INC.
出願日：2018/01/13
概要：CRBNリガンド及びリンカーを含む候補物質及びその用途の観点から出願が行なわれている。クレームの構成は、VHLの出願群と同様である。
ファミリー出願：CA EP MX US KR JP BR CN AU IL CO
審査状況：USについては、OA発送済。

(vi) WO2019199816
発明の名称：Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
出願人：ARVINAS,INC.
出願日：2019/04/09
概要：CRBNリガンド及びリンカーを含む候補物質及びその用途の観点から出願が行なわれている。IMIDsは、最初のCRBNリガンドとして同定されたサリドマイドの誘導体である。クレームの構成は、VHLの出願群と同様である。
ファミリー出願： AU CA
審査状況：OA未送達、各国移行は今後行なわれると考えられる。

(vii) US2016/0058872
発明の名称：Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
出願人：ARVINAS,INC.
出願日：2019/04/09
概要：WO2015160845の一部継続出願。CRBNリガンド、リンカー及び標的タンパク質結合リガンドを含む候補物質及びその用途の観点から出願が行なわれている。
ファミリー出願： なし
審査状況：OA未送達

(viii) US2018/0228907
発明の名称：Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
出願人：ARVINAS,INC.
出願日：2019/04/09
概要：US2016/0058872の一部継続出願。CRBNリガンド、リンカー及び標的タンパク質結合リガンドを含む候補物質及びその用途の観点から出願が行なわれている。
ファミリー出願： US2020/0155689、US2020/0155690
審査状況：OA未送達

（以下、具体的な特許については加筆予定）

（5）IAP関連特許
Arvinas社は、IAPに関するPROTAC Platformの特許について、1件のファミリー出願を保有している。

（6）MDM2関連特許
Arvinas社は、MDM2に関するPROTAC Platformの特許について、1件のファミリー出願を保有している。

WO2017011371A

（7）AR関連特許
Arvinas社は、ARを標的タンパク質としたPROTAC Product Candidateに関する特許について、4件のファミリー出願を保有している。これらのファミリー出願のうち、２件のファミリー出願は、治験中のARV-110をカバーする特許であり（2037年及び2040年に満了予定）、1件のファミリー出願は、次世代型のAR PROTAC（ARV-766？）をカバーする特許である（2040年に満了予定）。

WO2018071606
US2017327469
WO2016118666
WO2019023553

（8）ER関連特許
Arvinas社は、ERを標的タンパク質としたPROTAC Product Candidateに関する特許について、3件のファミリー出願を保有している。これらのファミリー出願は、全て治験中のARV-471をカバーする特許である（2037年、2040年、及び2040年に満了予定）。なお、物質特許、用途特許及び併用特許（＋化学療法）から構成されている。

(xxx) WO2018053354
発明の名称：Indole derivatives as estrogen receptor degraders
出願人：ARVINAS,INC.
出願日：2017/09/15
概要：ERリガンドとユビキチンリガーゼのリガンドとをリンカーで結合した候補物質及びその用途の観点から出願が行なわれている。
ファミリー出願： CA US EP
審査状況：USでは放棄。

(xxx) WO2018140809
発明の名称：Modulators of estrogen receptor proteolysis and associated methods of use
出願人：ARVINAS,INC.
出願日：2018/01/26
概要：ERリガンドとVLM、CRBN、MDM2又はIAPをリンカーで結合した候補物質及びその用途の観点から出願が行なわれている。
ファミリー出願： US CA MX KR JP EP AU BR CN IL CO
審査状況：USでは、ERリガンド及びユビキチンリガーゼリガンドが特定された形で権利化されている。

(xxx) WO2018102725
発明の名称：Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders
出願人：ARVINAS,INC.
出願日：2017/12/01
概要：ERリガンドとユビキチンリガーゼリガンドとをリンカーで結合した候補物質及びその用途の観点から出願が行なわれている。
ファミリー出願： EP BR KR JP MX CN AU CN CA US EP KR IL CO
審査状況：USでは、具体的な化合物に限定し、権利化されている。JPはOA対応中。

US2016/0045607

US10604506

（9）その他Arvinas社は、上記以外の標的タンパク質（チロシンキナーゼ等）に対するPROTAC Product Candidateに関する特許について、8件のファミリー出願をYale大学と共同で保有している。
また、Arvinas社は、上記以外の標的タンパク質に対するPROTAC Product Candidateに関する特許について、3件のファミリー出願をGenentech社と共同で保有している。

（2021/01/11最終更新）