新生児ビタミンKの予防法：歴史的な観点から見た現代のビタミンK投与への障壁
ビタミンKは、約100年前に発見されて以来、救命効果があると同時に悪性腫瘍を引き起こすというレッテルを貼られてきました。このため、一般的な使用方法だけでなく、その適切な投与量や投与経路についても議論がなされてきました。本稿では、これまで90年にわたる新生児ビタミンK投与の歴史について、その発見からビタミンK欠乏性出血症（VKDB）予防という現代的な使用法に至る経緯を歴史的なレンズを通して概説します。調査研究の結果、ビタミンK筋注予防によりVKDBが大幅に減少することが明らかになりましたが、ビタミンK予防の普遍的な普及を阻む障壁は依然として残っています。新生児ビタミンK投与の歴史を振り返ることは、現在我々が直面しているビタミンKの普及に対する障壁をより深く理解する機会を与えてくれます。時には困難なこともありますが、この理解を深めることで、親や医療従事者の信念や価値観に関する争点に対処し、全体的なコミュニケーションを改善することが可能になるかもしれません。最終的な目標は、新生児のVKDBを予防するためにビタミンKの摂取を改善し、維持することです。
主題： 運営・実務管理、国際小児保健、医療の質的向上
トピックス：ビタミンK
ビタミン K 投与による予防は、ビタミン K 欠乏性出血（VKDB）を予防する目的で、新生児に推奨される最初の医療介入の 1 つです。この分野は、数多くの研究が発表されている重要な分野であり、最近ではテネシー州ナッシュビルで発生した4例のVKDBをはじめ、メディアでも注目されています1。ナッシュビルのこれらの乳児は、ビタミンKの投与を受けておらず、生後6週から15週の間に突然の出血が起こるまで、正常に発育していました。4人の乳児は全員生存していましたが、3人は頭蓋内出血を起こし、少なくとも1人には重度の運動障害が残りました1。
これらの症例は、この分野における多くの科学的研究にも関わらず、普遍的な予防のための障壁が残っていることを物語っています。VKDBがもたらす深刻な影響と予防の容易さを考慮し、この総説ではビタミンKの予防に関する歴史的な展望を示しています。この観点は、普遍的な予防とVKDBの予防を達成するために、現在の受容の障壁と残された課題を理解するために用いることが可能であると思います。
【ビタミンKの発見】
ビタミンKの歴史は、1929年、デンマークの生化学者Henrik Dam（1895-1976）が、脂肪とコレステロールを含まない飼料を与えたヒナが皮下出血と筋肉出血を起こすことを観察したことにまで遡ります2。その後、彼はこの脂溶性の活性化合物は、既知の他の脂溶性ビタミンA、D、Eとは異なるものであり、この新しい抗出血因子をビタミンK（ドイツ語とスカンジナビア語のkoagulationにちなんで）と名付けるべきであると提案しました3。
その後、1940年代初頭、Edward Doisyが、天然に存在する2種類のビタミンK、フィロキノン（ビタミンK1）とメナキノン（ビタミンK2、図1）の構造と同一性を明らかにしました4,5。これらの発見により、Dam2 と Doisy は、1943 年にノーベル生理学・医学賞を受賞しました3。
図1
MacCorquodale DW, Binkley SB, Thayer SA, Doisy EA.らによる論文
"On the constitution of vitamin K1. J Am Chem Soc. 1939;61(7):1928–1929"より引用
【Vkdb】
ビタミンKは、主に緑の葉野菜に含まれ、光合成に関与しています。ヒトでは、骨のミネラル化に関与するいくつかのタンパク質の補因子ですが6、主に肝細胞内のいくつかのカルボキシラーゼ酵素の活性とビタミンK依存性の凝固因子VII、IX、Xおよびプロトロンビンの活性化に必須です。このため、欠乏すると出血の危険性が高まります。新生児は元々ビタミンKの濃度が低く、成人の正常値の40～60％程度であるため、特に問題となります。この値は徐々に上昇し、生後6カ月までに成人の値に達します7,8。ビタミンKの胎盤輸送が比較的悪いこと、ビタミンK産生腸内細菌叢（Bacteroides fragilisなど）の獲得が遅れていること9、母親の食事に関わらず母乳中のビタミンK濃度が低い（強化ミルクとは異なる）ことから摂取不足であること等が、低値の要因として考えられています。
稀に、乳児の相対的かつ一過性のビタミンK欠乏が、VKDBを引き起こすことがあります。この問題は1930年代に初めて臨床的に認識され、貧血や出血のある乳児にビタミンKを経口投与する実験が行なわれるようになりました10。1940年代になると、スウェーデンのJorgen Lehmann11 を中心に、新生児の出血を予防するための予防投与が研究されるようになりました。彼は、0.5mgから5mgまでの経口投与と、経口投与と筋肉内投与とを比較検討しました。Lehmannはこれらの研究で、ビタミンKの0.5mg経口投与は5mg投与と同等の効果があり、経口投与と筋肉内投与は出血による死亡を同様に減少させると結論付けています。この後、Sahlgrenska病院の女性診療所では、低プロトロンビン血症や新生児の出血性疾患を予防するために、全ての新生児にビタミンKの投与が行なわれるようになりました11。Lehmannはまた、新生児の予防的治療におけるビタミンKの至適投与量は0.5〜1mgであると結論付け11、78年後の現在でもこの投与量を用いています。
同様の方針はすぐに他でも広く採用さ れましたが、多くの人が彼の発見を再現することが出来ませんでした12。1948年にEthel Dunham13が述べたように、「ビタミンは害を及ぼさないし、役に立つかもしれないから、全ての未熟児に出生後すぐに与えるのがおそらく最善である」というのがその論拠でした。1mgの投与では一部の乳児の出血が止まらなかったため（恐らく他の原因による）、医師はより多くの量を使用するようになりました。1956年に研究者らが、こうした高用量（5mg/日以上）は溶血、重度の黄疸、核黄疸を引き起こす可能性があることを立証し、この習慣は最終的に停止さ れました14。1950年代には、脂溶性の天然植物性ビタミンKに代わって、水溶性の製品（Synkavit）が使用されるようになりました。この製品は溶血を起こさないことが示唆され15、以来、欧米市場を席巻しています。
1985年、LaneとHathaway16は、VKDBをearly, classic, lateの3つのパターンに分類しました。これらは現在でも広く受け入れられており、使用されています（表1）17。オランダ、ドイツ、オーストラリア、スイス等、VKDBのサーベイランスプログラムに参加している数カ国は、その後、国際比較を可能にするためにVKDBの標準的な症例定義に合意しました（表2）18。
表１：VKDBの3つのパターン
（例えば、先天性肝胆道系疾患または吸収不良性疾患）があるか、
母親または乳児に投与された薬剤の結果として生じます8。
表２：VKDBの診断基準
1940年代のスウェーデンの実験の後、アメリカ小児科学会が全ての新生児に出生直後のビタミンKの筋肉注射による予防を初めて推奨したのは1961年のことでした19。現在では、殆ど全ての先進国がビタミンKの予防プログラムを実施しており、通常、出生時に1mg、早産児には0.5mgのビタミンK（Konakion MM）筋肉注射を推奨しています。両親が筋肉注射を拒否した場合、代替案として、Konakion MMを出生時と3～5日目に2mg経口投与し、生後4～6週目に追加投与する方法があります20。この方法は、筋肉注射21 よりも効果が低い可能性が高く、より複雑であることは間違いありません。このような有効性の問題（及び入手可能性）から、一部の国とは対照的に、米国小児科学会は経口予防薬の使用に関する方針声明をまだ発表していません22。
ビタミン K 予防薬の服薬率に関する国際的なデータは非常に少なく、ニュージーランド、オーストラリア、カナダ の単一地域のデータが公表されているのみです。ニュージーランドのオタゴにある3次分娩施設のデータでは、筋肉注射による予防が92.9％、経口による予防が5.4％であり、1.7％が予防を拒否していることが明らかにされています23。ニュージーランドでは、経口ビタミンKが普及している可能性もあり、2008年以降、その使用量は2倍以上になる可能性があるとのエビデンスもあります24。オーストラリアのニューサウスウェールズ州のデータでは、筋肉注射による予防の割合が96.3％とニュージーランドよりも高く、経口による予防を選択したのは僅か2.6％、予防を拒否したのは1.2％でした25。最も利用率が高いと報告されたのはカナダのアルバータ州で、筋肉注射による予防が99.3％、経口による予防が0.4％で、拒否する人は僅か0.3％でした26。
【ビタミンKの予防投与に対する障壁の出現】
この一見安全で効果的な医療介入をなぜ親が拒否するのか、医療専門家としてしばしば困惑させられます。だからこそ、服薬の障害とその原因について理解を深めることが重要であり、それによって私達はビタミンKを推進し続け、VKDBの議論に十分に参加することが可能となるのです。しかし、こうした障害に対処することは、しばしば、児童福祉に関する専門家の見解と、親の自主性の適切な尊重とを組み合わせる必要があるため、困難な場合があります。何故なら、医療専門家が過度に強制的、または操作的であると認識した親は、ビタミンK予防薬だけでなく、その後の医療サービスからも離脱してしまう可能性があるからです27。そこで、以下では、ビタミンKの予防投与に対する既知の障壁と、それが時間と共にどのように変化してきたかを詳しく説明します。
他の医療介入と同様に、ビタミンKの予防には潜在的な利益とリスクの両方があり、最近のいくつかの研究では、研究者によってアドヒアランスの潜在的な障壁として児童福祉の問題に基づく懸念が提起されています28,29。これらの懸念のうち最も重要で顕著なものは、ビタミンKの予防投与と小児白血病との関連でした。これは、1990年にGoldingら30がBritish Journal of Cancer誌に発表した研究に端を発するもので、著者らは小児癌に関連する因子を調べ、ビタミンK投与との予想外の関連性を見出したものです。この知見は、2年後にGoldingら30人の知見がメディアで取り上げられるようになるまで、殆ど注目されていませんでした31。この注目の後、1992年に発表された別の研究の研究者達は、出生時にビタミンKを筋肉注射された子供の白血病の確率がほぼ2倍になりました（オッズ比1.97）が、経口投与ではリスクの増加は見られないと報告しました32。これを受けて、英国小児科学会は、健康な新生児には経口ビタミンK予防薬を、VKDBのリスクが特に高いと思われる新生児には筋肉注射予防を定期的に使用するよう勧告しました33。当然のことながら、この勧告により、英国ではその後、筋肉注射による予防が減少し、1988年には58％であった筋肉注射の使用率が、1993年には38％に減少しました33。
Goldingらの研究30をきっかけに、多くの国で研究者がこのビタミンKと癌との関連性を検証する研究が次々と進められました。1999年、世界保健機関（WHO）の国際癌研究機関のワーキンググループは、入手可能な文献を再検討し、「ビタミンK物質の発癌性については、ヒトおよび実験動物における十分な証拠がない」と 結論付けました34。2002年、Romanら35は、6つの主要な症例対照研究からのデータを統合しました。合計で、癌の子供2431人と癌でない子供6338人が含まれ、著者は、「分析によって、ビタミンKの筋肉内投与が小児白血病と関連するという説得力のある証拠は得られない」と結論付けています。2003年には、Fearら36が追加データを発表し、2530人の癌の子供（うち1174人が白血病）、4487人の癌でない子供を対象としました。この研究の著者らは、「新生児へのビタミンK投与が、投与経路に関係なく、白血病やその他の癌の発症リスクに影響を与えるという説得力のある証拠はない」と結論づけています。Goldingらの原著論文30,32以来、白血病とビタミンKを巡るこうした懸念は緩和さ れましたが、最近発表された研究では、一部の医療専門家や親が、予防投与が癌と関連するかもしれないという懸念を持ち続けていることが明らかになりました37,38。ビタミンKと白血病の話は、自閉症と麻疹、おたふくかぜ、風疹の予防接種の間に見られる継続的な恐怖と誤解に強く類似しています。
上記の癌に対する懸念に端を発していると思われますが、最近、副作用に関するより具体的でない懸念が提起されています。例えば、注射の成分が合成で有毒であるという非特異的な恐れや、ビタミンKの投与量が過剰であるために有害であるという思い込み等です28,29。また、親や医療関係者の中には、ビタミンK予防の効果や実際の必要性を疑問視する人もいます。このことは、Gosai et al37の調査結果にも現れており、45％の助産師が「リスクのある」人だけに予防薬を投与すべきであると考えています。
また、新生児の痛みに対する保護者の不安も、推奨される筋肉注射ではなく、経口投与を選択する強い要因となっているようです。これもまた、小児科の予防接種39 や新生児スクリーニング40 で見られる親の恐怖心と類似しています。新生児の痛みに対する親の恐怖は、アジアやインドの民族とビタミンK経口投与の増加との関連性の一因である可能性があります23。この推測は、研究者が新生児へのビタミンK投与を拒否する理由を調べた最近の定性的調査で、アジアやインドの親の回答によって裏付けられています29。
最近の文献では、親の信念や価値観がビタミンKの使用と相容れない事例が確認されています。その理由としては、オルタナティブなライフスタイルへの強い共感、出産は自然のプロセスであり干渉は必要ないという信念、宗教的または進化的な価値観などが挙げられます。これらの要因は全てビタミンK拒否に関連しており、最も対策が難しい障壁であり29,41、痛みや癌に関する上記の問題とは対照的で、適切に対処すれば、親の安心に繋がる可能性があります。自然な出産過程や医療化の抑制を望む親の希望に沿った以下の要因も、ビタミンKの筋肉注射拒否に関連しています：経膣分娩、病院ではなく助産院での出産、妊娠期間の長さ、計画的な自宅出産23,25。また、これらの乳児は、母親が高齢であることや無痛分娩であることも多くなっています25。最近の研究では、ビタミンKの予防投与を拒否した両親の36％が、その理由を自然分娩を希望していると述べています28。更に2つの研究の研究者は、ヒトの母乳にはVKDBの予防に十分なビタミンKが含まれていないという証拠があるにも関わらず、少数の親や助産師が母乳中のビタミンK濃度を高めるための母親の食事の使用を促進していることを指摘しています28,37,25,42。上記に加え、ビタミンKの予防投与を拒否することは、反体制派を自認する親や 主流の医学に疑問を持つ親と関係があります29 。これらの信念は、予防接種25,26,41,43、新生児スクリーニング29、エリスロマイシン点眼薬41といった他の関連する公衆衛生活動の拒否にも関連していると言われています。ここでも、こうした信念を変えるのは非常に難しく、ある研究では、大多数の親が、科学的に正確な代替情報を検討することを望まず、拒否する決定を固持していました28。情報が利用可能になった場合、メッセージの一貫性と多言語で利用可能であることの必要性も、利用を促進する可能性として認識されています44。
家族の圧力や、両親の社会的な輪の中で他の妊婦が行なった選択も、ビタミンKの障害になる可能性があります29。これらの心理社会的要因やメディアの不正確な描写29 は、いずれもその後の親の意思決定に影響を与えることが示されています。また、頭蓋内出血や死亡の可能性に対する認識不足も存在します28,45。米国の最近の研究では、69％以上の親がビタミンKの予防投与を拒否する理由として、重要性の認識不足を挙げており、重大なリスクに対する認識の徹底が不可欠であると思われます46。
興味深いことに、ビタミンKの予防投与拒否には、医療従事者の要因も関連しています。ニュージーランドにおけるビタミンKの予防投与に対する医療従事者の考え方を調査した最近の研究では、調査対象の医師の100％がビタミンKを全ての乳児に投与すべきと考えているのに対し、助産師では55％であることが明らかになりました37。更に、この調査では、26％の助産師が自分の子供にはビタミンKを投与しないと回答し、安全性や自然な出産プロセスへの干渉に対する個人的な懸念を強調しました37。この知見は、助産師が立ち会う出産は、医師が立ち会う出産に比べてビタミンK拒否の可能性が8倍高い（リスク比、8.4）というカナダの研究データからも支持されています26。このような否定的な見解は、その後の予防接種の受け入れにも影響を与える可能性があるため、少数の医療専門家によるこうした根強い不安は、特に懸念すべきものです41。
【結論】
ビタミンKは、公衆衛生上の重要な介入であるばかりでなく、予防接種に関するような将来の親の健康管理上の意思決定行動の指標となるものにもなっています。これから親になろうとする者とそれを指導する医療専門家は、ビタミンK予防の利点、それを受けない場合のリスク、そして重篤な害を示す証拠がないことを承知しておく必要があります。このレビューで取り上げた最近の研究成果は、ビタミンKの服用を妨げる複数の障壁を明らかにしました。今後、研究者は、これらの恐怖や懸念をうまく軽減する方法について、データの不足を解消する必要があります。
Wheeler博士が本総説の構想・設計と原稿の修正を行ない、Majid博士とBlackwell女史が文献検索と原稿の作成を行ない、Broadbent、Barker、 Edmonds、Al-Sallami、Kerruish博士がレビュー設計に貢献し原稿を見直し修正し、全著者が最終原稿に承認を与えました。
資金提供：外部からの資金提供はありません。
【利益相反】
潜在的な利益相反：著者らは、開示すべき潜在的な利益相反はないことを表明しています。
財務上の開示： 財務上の開示 著者らは、本論文に関連する金銭的関係で開示すべきものはないことを明らかにしています。
➡外部資金を貰っていないから、忖度は全くないということです。
【引用文献】
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