小児とSARS-CoV-2排出

SARS-CoV-2に感染した小児患者における症候性および無症候性のウイルス排出について

https://jamanetwork.com/journals/jamapediatrics/fullarticle/2770149

Roberta L. DeBiasi, MD, MSMeghan Delaney, DO, MPH　記事情報 JAMA Pediatr. 2021;175(1):16-18. doi:10.1001/jamapediatrics.2020.3996.

SARS-CoV-2の世界的な出現と流行以来、当初は症状のある感染者の中で最も多くの割合を占める重症成人に焦点が当てられてきた1 。 3-5 しかし、感染した小児の大多数は軽症または認知されていない疾患を有しており、この集団はコミュニティを介した感染拡大を促進し6 、集団免疫を高めることで疫学的に重要な役割を果たしている可能性があります。 症候性または無症候性のSARS-CoV-2感染におけるウイルス排出の動態に焦点を当てた先行研究では、少数の小児を対象としているにすぎない7-12 。
Hanら13は、この重要な知識のギャップに対処するために、韓国全土の22のセンターから蓄積されたデータを提供している。 韓国の公衆衛生システムのユニークな構造は、大規模な検査、積極的な接触者の追跡と検査、無症状または軽度の症状を持つ小児を指定された医療施設（自宅検疫ではなく）で隔離／直接観察することを容易にした。 このような構造により、主に実験室で証明された症例からの接触追跡によって同定された軽度から中等度の上・下気道感染症を有する無症候性・前症候性・症候性の小児 91 人を順次観察、検査（検査間隔の中央値は 3 日ごと）、比較することが可能となった。
この研究から得られた第一の重要なポイントは、すべての感染児に症状があるわけではなく、症状のある児であっても必ずしもタイムリーに認識されているわけではないということである。 この研究の大きな強みは、無症状児（91人中20人［22％］）、無症状児（91人中18人［20％］）、有症状児（91人中53人［58％］）が含まれていることである13 。 症状のない子どもたちは、ウイルスが検出されたにもかかわらず、症状を示す前の中央値（範囲）が2.5日（1～25日）の間、無症状のままであった。 症状の発症と同時に行われた検査で感染していると確認されたのは少数派（6[7％]）のみでした。 このことから、感染した子どもたちは、症状があってもなくても気づかず、通常の活動を続けている可能性が高く、それがコミュニティ内でのウイルスの循環に寄与している可能性があるという考えが浮かび上がってきた。
著者らがこの研究に無症状の患者を参加させたことは特に重要であり、これまで小児集団ではほとんど取り上げられていなかった。 興味深いことに、この研究は成人の最大40％が感染に直面しても無症状のままであるという成人のデータと一致している14 。 これらの方法論を小児の集団を特定するために応用することが切実に必要とされている。 社会復帰のための検査に基づく戦略や接触者追跡を積極的に行う能力がない場合、無症状の感染者は検出されず、隔離されないままである。 Hanら13の研究は、子どもも例外ではないことを裏付けている。 この研究では、症状のある患者のみを検査することに焦点を当てた検査戦略を用いた場合、85人の子供の感染者（93％）を見逃すことになると著者らは推定しています。 症状のある子どもだけを検査するサーベイランス戦略では、地域や学校を移動しながら黙々とウイルスを撒き散らしている子どもたちを特定することができない。 フェイスマスクの使用が広く受け入れられていない地域や一般市民が使用していない地域では、無症状の保菌者は、コミュニティを介した静かな感染拡大を促進する重要な貯蔵庫として機能する可能性がある。
この研究から得られた2つ目の重要なポイントは、症状のある感染者の小児患者における症状の持続期間が大きく異なるということである。 13 しかし、検査室診断時に症状を呈していた小児グループは、症状の期間の中央値（範囲）が最も短く（3.5 [1-21]日）、診断に伴って症状が発現した小児（6.5 [1-12]日）や診断前に症状を呈していた小児（13 [3-36]日）の症状の期間の中央値（範囲）よりも有意に短かった。 症状のある小児の大多数（71人中41人［58％］）は上気道感染症を有していたが、上気道感染症と軽度または中等度の下気道感染症の間では症状の持続期間に差は見られなかった。 このことは、軽度・中等度の子どもでも症状が長期間持続することを示唆しています。
この研究から得られた3つ目の重要なポイントは、感染した小児患者のウイルス排出期間に関するものである。 ウイルスが検出可能な期間は、症状の有無にかかわらず、全体で平均17.6日（SD）であり、すべてのコホートの小児において長期間検出可能であった13。無症状の小児では、最初の陽性検査結果から平均14.1日（SD）で検出可能なウイルスが検出され、4人の無症状の小児（20％）では、最初の検出から21日後も検出可能なウイルスが検出され続けた。 著者らは、初感染日を明確に知ることができないため、無症候性患者のウイルス脱落期間はさらに長くなった可能性があることを適切に指摘している。 上気道感染児（18.7［5.8］日）と下気道感染児（19.9［5.6］日）のウイルス検出期間の平均（SD）に差はなかった。 上部気道感染と下部気道感染の両方で症状のあった小児の半数は、21日目にはまだウイルスを放出していた。 これらのデータは驚くべきものであり、特に診断された88人の小児のうち86人（98％）は症状がないか、軽度または中等度の疾患を有していたことから、これらのデータは注目に値する。
Hanら13の研究の価値にもかかわらず、調査のための重要な知識のギャップが残されているという限界があります。 第一の限界は、定性分子検出法によるものであり、これは鼻咽頭スワブ検体の検査における標準的な臨床的アプローチである。 ウイルスの分子検出の定性的な陽性または陰性の所見は、必ずしも感染性と相関するとは限らない。 感度の高い分子検出法では、生菌性の感染性ウイルスだけでなく、非生菌性のウイルスや、伝達能力のないRNAの断片も検出されることがあります。 さらに、生存可能なウイルスが存在する場合でも、透過性は呼吸器管内に存在するウイルスの量と関連している。 定量的な方法がない場合、多くの施設では、半定量的な方法（例えば、陽性になるまでのサイクルタイム）をこの指標の代用として相関させようと試みられているが、この方法の妥当性は確立されていない15,16。 小児集団における半定量的なサイクルタイムおよび／または定量的なウイルス負荷量を重点的に調査し、症状の前後の異なる時点での脱落の動態と期間、および感染性との相関を明らかにすることは、症状後数週間のウイルス検出の長期化の臨床的および公衆衛生上の意義を明らかにする上で貴重なことであろう。

もう一つの重要な考慮点は、定性分子検出プラットフォームの感度に固有のばらつきがあることである。 陰性または陽性のカットオフが感染症の分類を単純化しすぎていることは明らかである。 例えば、当院では、SARS CoV-2 ウイルス検査の需要を満たすために 4 種類の異なる分子検出プラットフォームを導入しているが、これは現在、一般的な入院スクリーニング、術前・前スクリーニング、職業衛生検査、症状のある患者の検査と再検査、および臨床医療への再参入のための継続的な検査を網羅している。 呼吸器管内の異なる場所のサンプリングや、異なるスタッフによるサンプリングでも、異なる検査結果が得られることがある。 さらに、異なる遺伝子標的およびプラットフォーム内での各遺伝子標的の検出限界があるため、あるプラットフォームで陰性の検査所見を示した検体が別のプラットフォームで陽性の所見を示すこともある。 定量的分子技術を用いて、安定したサンプルタイプを用いて、免疫不全宿主（Hanら13による研究には含まれていない）を含む異なる小児集団を研究し、比較するまでは、無症候性感染児が症状のある個体と比較して、同じような、より高い、またはより低い量のウイルスを排出するかどうかは不明のままである。 これは公衆衛生に大きな影響を与えるものであり、今後の研究の優先事項とすべきである。

最後に、この研究では、鼻咽頭および口咽頭（および場合によっては喀痰）サンプルのサンプリングから評価した、気道からのウイルス排出の持続時間のみを対象としています。 現在、複数の研究により、ウイルスが長期間にわたって便を含む追加の体液から検出可能であることが実証されている17,18。 ほとんどの研究や公衆衛生上の介入は、主に呼吸器感染経路（フェイスマスク）に焦点を当てていますが、コミュニティ内でのウイルスの拡散は、特に子どもたちが大陸にいないデイケアや保育園では、これらの感染経路の影響を受ける可能性がある。

また、ウイルス負荷、および子どもたちの病気の重症度や排出期間との関係については、さらなる疑問が残っている。 ピーク時のウイルス負荷の高さは、疾患の重症度および/または脱落期間の長さと相関があるのか、19 便や唾液などの他のウイルス脱落源は感染に大きく寄与しているのか。 ウイルス負荷は、子供の多系統炎症性症候群で見られるように、ウイルス感染に対する適切な免疫反応や炎症反応と直接または逆に相関しているのでしょうか？ 例えば、排出が長期化すると、免疫系の低レベルの活性化が継続したり、炎症亢進状態になったりするのではないか？

この研究は、制御された状況での検査について重要な光を与えているが、小児の分子検査が適用される現実のシナリオはより多様である。 症状が軽度の場合には外来を受診し、中等度または重症の場合には救急科を受診し、あるいは入院して検査を受ける。 無症状の小児に対する検査は、陽性であることが知られている家庭内接触者と接触した後、または前処置、化学療法前、免疫調整前、移植前、または入院前のスクリーニングとして、ますます一般的になってきている。 学校が再開され、スポーツやその他の活動が再開されるにつれて、子どもたちの検査のシナリオは拡大していくと思われる。 これらのシナリオのそれぞれにおいて、ある時点での定性分子検査が同じであると仮定することはできない；ウイルス負荷の程度や排出の速度論はそれぞれ異なる可能性が高く、この知識のギャップを埋めるためには、これを解剖するための正式な研究が必要である。 

コロナウイルス疾患2019感染に対する血清学的反応に関しては、さらに大きな知識ギャップが存在する。 集団全体での血清有病率データの乏しさと、小児集団でのほぼ完全な欠損がある。 集団免疫の推定は、小児集団における疾患の一般的な血清有病率が成人のそれと同じかそれ以上かそれ以下である可能性を考慮に入れなければならない。 これらの研究が行われるまで、我々は暗中模索しているのである。

要約すると、Hanら13の研究は、感染した小児の大部分がSARS CoV-2に感染しているにもかかわらず無症状または無症状である可能性があり、無症状者と症状のある者の両方が症状に関係なく長期間（2～3週間）ウイルスを排出する可能性があることを浮き彫りにしている。 これらの知見は、コミュニティ内での感染拡大を緩和し、封じ込めるための公衆衛生戦略の開発、特に感染したコミュニティが回復期に入ったときに非常に重要な意味を持ちます。

こども
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2020年8月30日
SARS-CoV-2 の媒介者としての小児の疫学的重要性
リズ・ジェニーアビタール、MD｜ヤコビメディカルセンター、ブロンクスNY
小児におけるSARS-CoV-2の疫学的影響は、臨床的影響よりもはるかに大きいように思われる。

ニューヨーク市のインフルエンザ様疾患（ILI）の症候群サーベイランスでは、2020年3月の初めにILIの増加が示されたが、これは明らかにCOVIDの流行が始まったことを反映している（1）。注目すべきは、0～17歳の小児のILIの増加は成人の増加とほぼ同じであったが、小児の増加率は成人の約3倍であった。逸話ではあるが、教師の友人によると、3月15日に公立学校が休校になる前の最初の2週間は、欠席率が顕著に高かったという。このように、ニューヨークの学校の部分開校に向けて、ハン氏らの観察は、心を揺さぶるものである。

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Symptomatic and Asymptomatic Viral Shedding in Pediatric Patients Infected With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)
Under the Surface

https://jamanetwork.com/journals/jamapediatrics/fullarticle/2770149

Roberta L. DeBiasi, MD, MS1,2,3; Meghan Delaney, DO, MPH2,4,5
Author Affiliations Article Information
JAMA Pediatr. 2021;175(1):16-18. doi:10.1001/jamapediatrics.2020.3996

Since the global emergence and spread of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), initial attention appropriately focused on severely affected adults, who represent the highest proportion of symptomatic infections.1 However, as the pandemic has evolved, a significant effect on children has also become evident.2 Data from multiple affected countries have corroborated that children are clearly susceptible to infection and may develop severe primary and unique secondary inflammatory complications of infection, including multisystem inflammatory syndrome of children.3-5 However, the vast majority of infected children have mild or unrecognized disease, and this population may play important epidemiologic roles by potentiating spread of infection through communities6 and/or boosting herd immunity. Only small numbers of children have been included in prior studies focused on kinetics of viral shedding in the setting of symptomatic or asymptomatic SARS-CoV-2 infection.7-12 To our knowledge, no prior studies have systematically focused on the frequency of asymptomatic infection in children or the duration of symptoms and viral shedding in both asymptomatic and symptomatic children.

Han and colleagues13 provide data accumulated from 22 centers throughout South Korea that address this important knowledge gap. The unique structure of the South Korean public health system facilitated large-scale testing, aggressive contact tracing and testing, and isolation/direct observation of asymptomatic or mildly symptomatic children in designated health care facilities (rather than home quarantine). This structure allowed for the sequential observation, testing (median testing interval of every 3 days), and comparison of 91 asymptomatic, presymptomatic, and symptomatic children with mild to moderate upper and lower respiratory tract infection, identified primarily by contact tracing from laboratory-proven cases.

The first important take-home point from this study is that not all infected children have symptoms, and even those with symptoms are not necessarily recognized in a timely fashion. A major strength of this study is the inclusion of asymptomatic children (20 of 91 [22%]), presymptomatic children (18 of 91 [20%]), and symptomatic children (53 of 91 [58%]).13 Most symptomatic infected children had experienced symptoms a median (range) of 3 (1-28) days prior to being diagnosed by testing, despite the fact that they were presumably under closer scrutiny by nature of being identified as a known contact. Presymptomatic children remained symptom free for a median (range) of 2.5 (1-25) days before exhibiting any symptoms, despite detectable virus. Only a minority of children (6 [7%]) were identified as infected by testing performed concurrent with onset of their symptoms. This highlights the concept that infected children may be more likely to go unnoticed either with or without symptoms and continue on with their usual activities, which may contribute to viral circulation within their community.

The authors’ inclusion of asymptomatic patients in the study is particularly important and has rarely been addressed in the pediatric population. Interestingly, this study aligns with adult data in which up to 40% of adults may remain asymptomatic in the face of infection.14 The true burden of unrecognized asymptomatic disease is still not known but is emerging as both viral molecular testing as well as antibody testing to establish seroprevalence have become more broadly available and applied. Application of these methodologies to specifically characterize the pediatric population is sorely needed. In the absence of test-based strategies for social reentry or the ability to aggressively perform contact tracing, asymptomatic infected individuals remain undetected and not isolated. The study by Han et al13 corroborates that children are no exception. In this study, the authors estimate that 85 infected children (93%) would have been missed using a testing strategy focused on testing of symptomatic patients alone. A surveillance strategy that tests only symptomatic children will fail to identify children who are silently shedding virus while moving about their community and schools. In regions where use of face masks is not widely accepted or used by the general public, asymptomatic carriers may serve as an important reservoir that may facilitate silent spread through a community.

The second important take-home point from this study is that the duration of symptoms in symptomatic infected pediatric patients varies widely. The median (range) duration of symptoms for the full cohort was 11 (1-36) days.13 However, the group of children who were presymptomatic at the time of laboratory diagnosis had the shortest median (range) duration of symptoms (3.5 [1-21] days), which was significantly shorter than the median (range) duration of symptoms in children who had symptoms develop concomitant with diagnosis (6.5 [1-12] days) and those who were symptomatic preceding their diagnosis (13 [3-36] days). Although the majority of symptomatic children (41 of 71 [58%]) had upper respiratory tract disease, there was no difference in the duration of symptoms between those with upper vs mild or moderate lower respiratory tract infection. This suggests that even mild and moderately affected children remain symptomatic for long periods of time.

The third and most important take-home point from this study relates to the duration of viral shedding in infected pediatric patients. Virus was detectable for a mean (SD) of 17.6 (6.7) days overall and was detectable for a prolonged period of time in all cohorts of children, whether symptoms were present or not.13 Asymptomatic children had detectable virus for a mean (SD) of 14.1 (7.7) days after their initial positive test result, and 4 asymptomatic children (20%) continued to have detectable virus 21 days after initial detection. The authors appropriately note that the duration of viral shedding in asymptomatic patients could have been even longer because the date of initial infection cannot be known with clarity. There was no difference in the mean (SD) duration of detectable virus in children with upper respiratory tract infection (18.7 [5.8] days) compared with those with lower respiratory tract infection (19.9 [5.6] days). Fully half of symptomatic children with both upper and lower tract disease were still shedding virus at 21 days. These are striking data, particularly since 86 of 88 diagnosed children (98%) either had no symptoms or mild or moderate disease.

Despite the value of the study by Han et al,13 there are limitations that leave important remaining knowledge gaps that are ripe for investigation. The first limitation is due to qualitative molecular detection methods, which are the standard clinical approach for testing of nasopharyngeal swab specimens. Qualitative positive or negative findings for molecular detection of virus may not necessarily correlate with infectivity. Sensitive molecular detection methods may detect viable, infective virus but also nonviable or fragments of RNA with no capability for transmission. Additionally, even if viable virus is present, transmissibility is related to the quantity of virus present in the respiratory tract. In the absence of quantitative methods, many centers have attempted to correlate semiquantitative methods (eg, cycle time to positivity) as a surrogate for this measure, where higher cycle times are assumed to reflect lower viral loads, but the validity of this technique has not been established.15,16 A focused study of semiquantitative cycle time and/or quantitative viral load in the pediatric population to clarify the dynamics and duration of shedding at different time points preceding and following symptoms and correlation with infectivity would be valuable to shed light on the clinical and public health significance of prolonged viral detection weeks after symptoms.

Another important consideration is the inherent variability in sensitivity of qualitative molecular detection platforms. It is clear that negative or positive cutoffs oversimplify the classification of the infection. For example, at our institution, we have implemented 4 different molecular platforms to meet the demand for SARS CoV-2 virus testing, which now encompasses general hospital entry screening, preoperative and preprocedural screening, occupational health testing, symptomatic patient testing and retesting, and ongoing testing for reentry into clinical care. Sampling of different locations within the respiratory tract and even by different staff can lead to different laboratory results. Further, because of different gene targets and limits of detection of each gene target within platforms, samples that have negative test findings on one platform may have positive findings on another. Until quantitative molecular techniques are used to study and compare different pediatric populations, including immunocompromised hosts (who were not included in the study by Han et al13), using a stable sample type, it remains unknown if asymptomatically infected children shed similar, higher, or lower amounts of virus than symptomatic individuals. This has major public health implications and should be a priority for future research.

Finally, this study only addresses duration of viral shedding from the respiratory tract assessed from sampling of nasopharyngeal and oropharyngeal (and, in some cases, sputum) samples. Multiple studies have now demonstrated that virus is detectable from additional body fluids, including stool, for prolonged periods.17,18 The duration and kinetics of shedding are likely to be different in each of these, and there are also likely differences between shedding in adults and children. While most studies and public health interventions focus primarily on the respiratory route (face masks), the spread of virus within communities may be affected by these alternative routes of transmission, particularly in day care and preschools where children are not continent.

Additional questions remain regarding viral load and its relationship to severity of disease and duration of shedding in children. Does higher peak viral load correlate with disease severity and/or longer periods of shedding?19 Do other sources of viral shedding, such as stool or saliva, contribute significantly to transmission? Do viral loads correlate directly or inversely with appropriate and/or aberrant immune and inflammatory responses to viral infection, as seen in the setting of multisystem inflammatory syndrome of children? For instance, could prolonged shedding result in continued low-level activation of the immune system and/or hyperinflammatory states?

Although this study sheds important light on testing in a controlled situation, real-life scenarios where molecular testing of children is applied are more varied. Children may present for testing to ambulatory clinics when mildly symptomatic, emergency departments when moderate or severely ill, or when hospitalized. Testing of asymptomatic children is now increasingly common after contact with known positive household contacts or as preprocedural, prechemotherapy, preimmunomodulation, pretransplant, or prehospitalization screening. There are likely to be expanding scenarios for testing children as schools reopen and sports and other activities resume. A qualitative molecular test at a single point in time in each of these scenarios cannot be assumed to be equal; the degree of viral load or kinetics of shedding is very likely to be different in each of these, and formal studies to dissect this are needed to fill this knowledge gap. Even larger knowledge gaps exist with respect to serologic responses to coronavirus disease 2019 infection. There is a paucity of seroprevalence data in the population at large and a near-complete deficit in pediatric populations. Estimates of herd immunity must take into account the possibility that the general seroprevalence of disease in the pediatric population could be the same or higher or lower than that in adults. Until these studies are performed, we are shooting in the dark.

In summary, the study by Han et al13 highlights that a large percentage of infected children may be asymptomatic or presymptomatic despite infection with SARS CoV-2 and that both asymptomatic and symptomatic individuals may shed virus for prolonged periods of time (2 to 3 weeks) regardless of symptoms. These findings are highly relevant to the development of public health strategies to mitigate and contain spread within communities, particularly as affected communities begin their recovery phases.

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August 30, 2020
Epidemiologic importance of children as undisputed vectors of SARS-CoV-2
Liz Jenny-Avital, MD | Jacobi Medical Center; Bronx NY
The epidemiologic consequences of SARS-CoV-2 in children seem to be much greater than the clinical consequences.

New York City syndromic surveillance for influenza-like illness (ILI) showed a rise in ILI starting at the beginning of March 2020, which in retrospect clearly reflected the onset of the COVID epidemic (1). Notably, the rise in ILI in children ages 0-17 paralleled the rise for adults--but the rate in children was about 3 fold higher than for adults. Anecdotally, my teacher friend told me that student absentee rates were notably higher during the first two weeks in March before the public schools were closed on Mar 15. As such, the observations by Han et al should be sobering as we prepare for partial opening of our NYC schools.

Reference

1. https://www1.nyc.gov/site/doh/covid/covid-19-data.pageschools.