微量元素と甲状腺

2022年10月26日 19:38

ヨウ素やセレン (Se) などの微量元素は、人間の健康に不可欠であり、代謝において重要な役割を果たします。それらは甲状腺の代謝と機能にも重要であり、甲状腺の自己免疫と腫瘍と相関しています。

鉄（Ir）、リチウム（Li）、銅（Co）、亜鉛（Zn）、マンガン（Mn）、マグネシウム（Mg）、カドミウム（Cd）、モリブデン（Mo）などの他のミネラルは、甲状腺機能と病気に関連している可能性があります。

正常な甲状腺機能は、甲状腺ホルモンの合成と代謝のためのさまざまな微量元素に依存しています。これらの微量元素は互いに相互作用し、ダイナミックなバランスを保っています。しかし、このバランスは、1 つまたは複数の元素の過剰または不足によって乱され、甲状腺機能の異常や、自己免疫性甲状腺疾患および甲状腺腫瘍の促進につながる可能性があります。

この問題を明らかにし、微量元素が甲状腺機能と代謝をどのように媒介するかについての理解を深める必要がありました。この論文は、さまざまな微量元素と甲状腺機能との関係に関する最近出版された文献を体系的にレビューし、将来の研究のための予備的な理論的基礎を提供します。

序章

甲状腺は、ホメオスタシス、成長と発達、正常な生殖機能、神経系、心臓血管系の機能において重要な役割を果たしています。

甲状腺機能は、視床下部 - 下垂体 - 甲状腺軸によって調節され、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン (TRH)、甲状腺刺激ホルモン (TSH)、トリヨードチロニン (T3)、およびチロキシン (T4) によって媒介されます。甲状腺疾患は有病率が増加している一般的な内分泌障害であり、甲状腺疾患の病因はより注目されています。研究は決定的ではありませんが、微量元素と甲状腺疾患との関係が調査されています.

微量元素は、人間の生存と、多くの微量元素の濃度が他の組織の濃度よりも高い甲状腺を含む多くの生理学的プロセスに不可欠です。

甲状腺は微量元素の代謝に影響を与え、微量元素のレベルも正常な甲状腺の代謝と機能に影響を与えます。

微量元素濃度の変化は、内分泌系やその他の身体系に影響を与え、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、自己免疫性甲状腺疾患 (バセドウ病および橋本甲状腺炎)、甲状腺がん、およびその他の全身疾患を含む甲状腺機能障害を引き起こします。

このレビューでは、微量元素と甲状腺機能の関係を評価し、さまざまな微量元素と甲状腺疾患との相互作用について説明します。今後の研究の理論的根拠を提供したいと考えています。

●ヨウ素と甲状腺

ヨウ素は、T4とT3の構成要素である必須微量元素です。不十分なヨウ素摂取は、甲状腺機能を損ない、ヨウ素欠乏症として総称される甲状腺腫、認知発達障害、および先天異常を引き起こす可能性があります。

不十分なヨウ素摂取は、結節性甲状腺腫と密接に関連しています。軽度のヨウ素欠乏症では、甲状腺は適応し、甲状腺ホルモンの産生を正常範囲内に維持することができます。

しかし、ヨウ素欠乏症の長期的な適応は、濾胞細胞の増殖、自律的な甲状腺の成長および機能不全につながります。

ヨウ素欠乏症は、次のように結節性甲状腺腫を引き起こします。ヨウ素は、フリーラジカルまたは活性酸素種 (ROS) の主な発生源である過酸化水素 (H2O2) の生成を阻害する抗酸化物質です。

ヨウ素欠乏によって引き起こされるH2O2とROSの過剰な産生は、甲状腺細胞の増殖に関連する遺伝子の変異の増加につながる可能性があります。これは、甲状腺ホルモンの産生を促進し、TSHのレベルを低下させる自律的な甲状腺細胞のクローニングの出現につながる可能性があります。これはまた、TSHレベルがヨウ素欠乏症の人では増加せず、むしろ減少するという現象を説明しています。

正常または過剰なヨウ素摂取者と比較して、軽度から中等度の慢性ヨウ素欠乏症の人々は、甲状腺機能亢進症の有病率が高く、TSHレベルが低い、ヨウ素欠乏症の人は十分な甲状腺ホルモンを産生せず、TSHレベルが上昇していると予想されますが、逆のことが起こります。

ヨウ素欠乏症は甲状腺結節の発生率を増加させ、続いて甲状腺機能亢進症を増加させると報告されています。

ヨウ素の摂取は、甲状腺機能にも関連しています。重度のヨウ素欠乏症は、甲状腺ホルモンの合成のための基質の欠如による甲状腺機能低下症の原因となります。

前述のように、慢性的な軽度から中等度のヨウ素欠乏症は、TSHの低下および甲状腺機能亢進症と関連しています。ヨウ素が欠乏すると、甲状腺は、甲状腺濾胞細胞の自律的な成長と活動亢進を犠牲にして、正常なホルモンレベルを維持することができます。ウルフ・チャイコフ効果は、大量のヨウ素が甲状腺機能低下症を引き起こすと定義しています。これは、ヨウ化ナトリウム共輸送体(NIS)のダウンレギュレーションに起因するヨウ素有機化の一時的な遮断によるものであり、ヨウ素の甲状腺細胞への輸送が減少し、ホルモン合成の欠乏と甲状腺ホルモン機能の低下をもたらします。

特に甲状腺抗体陽性の人では、ヨウ素摂取量の増加によって引き起こされる無症候性甲状腺機能低下症のリスクが高くなります。これは、原発性自己免疫性甲状腺疾患に関連している可能性があります。研究によると、ヨウ素欠乏症の患者に大量のヨウ素を経口摂取すると、自己抗体の産生が促進される可能性があります。

橋本甲状腺炎の患者が高レベルのヨウ素にさらされると、甲状腺機能低下症のリスクが高まります。この状況が一時的なものかどうかは不明であり、さらなる調査が必要です。

ヨウ素摂取と甲状腺の自己免疫との関係は複雑で、議論が続いています。甲状腺抗体の存在は、甲状腺自己免疫の重要なシグナルであり、甲状腺リンパ球浸潤の重症度と密接に関連しています。

いくつかの研究では、ヨウ素摂取量が多いと甲状腺抗体濃度が上昇する可能性があり、経口ヨウ素の大量摂取はヨウ素欠乏患者の甲状腺抗体産生を促進する可能性があることが示唆されています。

安定した高ヨウ素摂取による循環甲状腺抗体の増加は特に一般的ではありませんが、ヨウ素摂取の急激な増加は甲状腺自己免疫を誘発する可能性があります。ヨウ素欠乏症の人がヨウ素摂取量を急激に増やすと、甲状腺の自己免疫反応がさらに悪化します。ヨウ素摂取量が少ない人は循環甲状腺抗体の有病率が低く、ヨウ素摂取量が多い人は循環甲状腺抗体の有病率が高いと報告されています。

しかし、他の研究では、ヨウ素摂取と高抗体濃度との関連性は発見されていません。義務的または自発的なヨウ素強化プログラム (IFP) が世界的に実施された後、最近の研究では、推奨されるヨウ素摂取量 (ヨウ素濃度の中央値 ≤ 300ug/L) が甲状腺自己免疫のリスクを大幅に低減できることが明確に実証されています。

研究はまた、甲状腺自己免疫疾患の増加はヨウ素摂取の制限を意味するものではなく、自己免疫疾患の有病率の増加に影響を与える他の要因を考慮すべきであると結論付けました。ヨウ素摂取と循環甲状腺抗体の存在との関係は、現在理解されているよりも複雑です。

いくつかの動物実験と疫学調査では、ヨウ素摂取と甲状腺がんとの関係が示されています。1,170 人の患者を対象としたレトロスペクティブ研究では、ヨウ素摂取量が適切な地域では、ヨウ素摂取量が極端に少ない場合と多い場合の両方が、甲状腺がんのリスク増加と関連していることが示されました。

以前にヨウ素欠乏症があった地域でのヨウ素補給前後の研究では、ヨウ素補給が甲状腺乳頭癌(PTC)の発生率を増加させる可能性があると結論付けられました。考えられる原因は、過剰なヨウ素が甲状腺に毒性作用を誘発する可能性があることです。

前述のように、甲状腺ホルモンの合成には高濃度のH2O2とヨウ素が必要です。H2O2はフリーラジカルまたはROSの主要な供給源であり、甲状腺濾胞細胞に損傷を与える可能性があります。ヨウ素は、H2O2の生成を阻害する抗酸化物質です。したがって、低レベルのヨウ素はH2O2やROSを阻害する能力がなく、DNAの損傷や突然変異を引き起こします。

ヨウ素がミトコンドリアを活性化し、抗アポトーシスタンパク質の発現を減少させ、p21の発現を増加させ、癌細胞のアポトーシスを選択的に誘導することも示されています。

適切なヨウ素摂取は、持続的な臨床的甲状腺機能低下症の発生率を増加させることなく、甲状腺中毒症の発生率を大幅に減らすことができます。ヨウ素欠乏症の場合のヨウ素摂取量の増加は、甲状腺腫、成人の甲状腺自律結節、および甲状腺中毒症の有病率を減らし、子供の知能を改善し、甲状腺がんのリスクを減らすことができます。

ヨウ素欠乏症と高ヨウ素状態の両方が甲状腺疾患の危険因子であるため、集団のヨウ素摂取量と甲状腺疾患の発生との関係はU字型です。しかし、ヨウ素の過剰または欠乏の閾値はあいまいであり、世界のすべての地域とすべてのグループをカバーしているわけではありません。ヨウ素摂取量は細心の注意を払って調整する必要があります。

●セレンと甲状腺

セレン (Se) は、甲状腺ホルモンの生合成と代謝における重要な要素です。甲状腺組織はセレン濃度が最も高い。セレンはセレノプロテインを介して生物学的機能を発揮します。セレノプロテインの主なクラスは、グルタチオンペルオキシダーゼ (GPX)、ヨードチロニンデヨージナーゼ (DIO)、チオレドキシンレダクターゼ (TXNRD)、セレノプロテイン P (SEPP)、セレノプロテイン K (SELK) などです。DNA 合成、酸化還元、抗酸化防御、甲状腺ホルモン代謝、免疫応答などを含む多くの多様な生物学的プロセス。

セレン欠乏症は、T4がT3に変換する能力を低下させます。血清セレンレベルの低下 (セレン欠乏症) は、新たに診断されたバセドウ病および自己免疫性甲状腺機能低下症と関連しています。

ヨウ素は甲状腺疾患の複数の病因の主要な要因であり、甲状腺の大きさの主要な決定要因ですが、専門家は、セレンも甲状腺の大きさに影響を与えると提案しています。甲状腺ホルモンの生合成と貯蔵の間、甲状腺細胞と血管濾胞単位の正常な機能には、十分なセレン摂取が必要です。

ヨウ素の状態は、ヨウ素欠乏症の人の甲状腺の大きさの変化の主要な要因です。ヨウ素が豊富な個人では、甲状腺の大きさに対するセレンの影響は、ヨウ素欠乏の場合よりも顕著でした。

大規模な介入研究では、不十分なセレン摂取が女性の甲状腺容積の増加と関連しているが、男性ではそうではないことが示されており、セレンの臨床使用を複雑にしています。最適なセレン投与量と将来の研究を決定するには、性別を考慮に入れる必要があります。

セレンとバセドウ病との関係に関する観察研究では、寛解期の患者の血清セレン濃度が再発患者の血清セレン濃度よりも高い一方で、新たに診断された患者の血清セレン濃度は対照群の血清セレン濃度よりも低いことがわかった。

セレン濃度とグレーブス眼症との間には複雑な関係があります。バセドウ病患者の血清セレン濃度は健常者よりも低く、これはセレン欠乏症がこの状態の独立した危険因子である可能性があることを示しています。

しかし、別の研究では、セレンレベルとグレーブス眼症の重症度または活動性との間に有意な関連性は見られませんでした。2019 年の論文では、セレン欠乏症がバセドウ病と結節性甲状腺腫の両方で甲状腺機能亢進症のリスクを高めると報告されていますが、セレン補給はTSH受容体自己抗体レベルとT細胞増殖に影響しません。

甲状腺機能亢進症の回復は、適切なセレン補給とチロタカゾール治療を組み合わせた方が、チロタカゾール単独よりも速かった。

いくつかの観察研究は、甲状腺および他の内分泌腺の自己免疫疾患におけるセレン化物の有益な役割を示しています。この研究は、炎症、アレルギー反応、および喘息におけるセレン状態の役割をさらに理解するのに役立つ可能性があります。

セレンは、免疫応答に影響を与えることにより、自己免疫性甲状腺疾患の進行に影響を与える可能性があります。低セレン条件下での甲状腺自己免疫疾患の病因は不明です。考えられる機序には、細胞性免疫応答の低下、セレン欠乏症におけるインターフェロンγやその他のサイトカインの産生低下、または免疫系の過剰反応が含まれます。

酸化と抗酸化物質のバランスは、甲状腺自己免疫の重要な特徴です。セレンは、甲状腺自己免疫疾患の病因に関与する抗酸化メカニズムを通じて、過剰反応する免疫系の活動を抑制したり、Tリンパ球の免疫機能を損なったりする可能性があります。

一連の動物研究では、セレン補給は甲状腺炎の有病率と甲状腺へのリンパ球浸潤を減少させ、T細胞の分化に影響を与え、制御性T細胞をアップレギュレートしました。低セレン食は、サイログロブリン (Tg) および甲状腺ペルオキシダーゼ (TPO) に対する自己抗体の発達を促進します。

セレンの補給は、Th1依存性の免疫反応を抑制し、炎症反応と甲状腺の破壊的傷害を抑制することができる。セレンの補給は、LT4で治療した自己免疫性甲状腺炎患者の3ヶ月、6ヶ月、12ヶ月の血清甲状腺ペルオキシダーゼ抗体（TPO-AB）レベルを、未治療患者の3ヶ月と同様に低下させたと報告されている。

すべての研究が一致しているわけではなく、セレンやヨウ素の摂取量の地域差や、炎症の重症度や期間、研究規模、サンプル数、介入期間、他の微量栄養素の有無などの違いにより、結果が異なる可能性があります。したがって、セレン濃度と自己免疫疾患との関係は、大規模な前向き試験で確認する必要がある。

セレンと癌の関係については、長い間研究されてきた。セレンの補給は、肝臓、食道、膵臓、前立腺、結腸および乳癌の発生を減少させるかもしれない。多くのデータは、低レベルのセレンが甲状腺がん、特にPTCの発生率の増加と関連しているという仮説を支持している。

セレンは甲状腺組織に高濃度に存在し、セレノプロテインを合成するために使われます。セレノプロテインDIOは、T4とT3の変換を触媒し、T3の定常レベルを維持します。また、DIOはセレンタンパク質GPXやTXNRDと協力することで、抗酸化作用を持ち、活性酸素から甲状腺を保護します。

セレンはまた、スーパーオキシドラジカルを生成し、ミトコンドリアのアポトーシスを誘発することで、がん細胞の死とアポトーシスを誘導し、抗がん作用を発揮することができます。セレンの抗がん作用は、正常な細胞に大きなダメージを与えることなく、がん細胞のアポトーシスを選択的に誘導することができる。したがって、セレン濃度の変動は、甲状腺の正常な生理過程に影響を与え、癌を含む病的過程の発生を促進する可能性がある。この関係は臨床的に確認されているが、その具体的なメカニズムは明確にされていない。

また、多くの動物モデル研究、疫学的および介入研究により、血清セレン濃度が、さまざまな種類のがんの発生、発症、さらには転移に関係していることが示されている。研究の限界は、レトロスペクティブなデータへのアクセス、比較的少数の患者集団、短い観察期間、および単一のセレン濃度レベルの測定値の使用であった。

ヨウ素とセレンは、甲状腺の代謝において様々な形で相互作用する。動物及びヒトのデータから、セレン濃度とセレノプロテインの発現がヨウ素摂取量と関連していることが示されている。ヨウ素の摂取量や被曝量が多いと、甲状腺のセレン濃度やセレノプロテインの発現が低下するが、ヨウ素の摂取量が少ないと、甲状腺のセレン、セレノプロテイン、血中セレンマーカーの濃度が上昇することがある。

セレンの過剰摂取はヨウ素欠乏の結果を悪化させるが、適切なセレンの供給はヨウ素過剰による甲状腺への悪影響を軽減し、甲状腺の炎症、線維化、破壊を防ぐことができる。ヨウ素とセレンが複合的に欠乏している地域の甲状腺障害のメカニズムは次のように説明される。GPXは過剰なH2O2から甲状腺を保護し、甲状腺の抗酸化防御に重要な役割を担っている。ヨウ素欠乏はH2O2産生を刺激し、セレン欠乏はGPX活性が不十分で過剰なH2O2を除去できない可能性がある。

セレンは1957年に初めて健康に不可欠な栄養素として認識された。甲状腺疾患を予防し、全身の健康を維持するためには、適切な食事やセレンの補給によって生理的なセレンの均衡を保つことが必要である。

重度のセレン欠乏と甲状腺機能障害との関係が正式に提唱されたのは1990年代に入ってからで、セレンと甲状腺代謝との関連性が理解され、セレン補給が自己免疫性甲状腺疾患の治療に有用である可能性が示唆された。

いくつかの研究では、手術後のPTC患者の血清サイログロブリン抗体(TgAb)の増加が、腫瘍の再発と転移に関係していることを発見している。一方、他の研究では、術後の甲状腺癌患者のTgAbレベルは、経口セイヨウイースト錠によってコントロールできることが分かっています。これは、低レベルのTg（TgAbの上昇に起因する）を伴う腫瘍の再発または転移を有する患者の診断の見落としを避けるのに役立つ。

しかし、セレンの補給は、セレンの治療用量範囲が比較的狭いことと、特に2型糖尿病患者における急性及び慢性の過剰摂取に伴うリスクを考慮する必要がある。セレンの摂取量を増やす前に、十分なヨウ素濃度を確立する必要がある。

●鉄と甲状腺

鉄 (Ir) は、酸化還元反応に関与し、体内の酸素輸送に関与するため、人間の健康に不可欠です。甲状腺ホルモン合成の最初の2つのステップは、ヘム依存性タンパク質であるTPOによって触媒されます。鉄欠乏症は、認知発達、免疫機能、および妊娠に悪影響を及ぼします。

重度の鉄欠乏症は、TPO活性を低下させ、甲状腺ホルモン合成を妨害する可能性があります。多くの動物と人間の研究では、貧血の有無にかかわらず、栄養上の鉄欠乏が甲状腺代謝に影響を与え、血漿の総T4およびT3レベルを低下させ、末梢の T4-T3 変換を低下させ、TSHレベルを上昇させる可能性があることがわかっています。ある調査では、学齢期の子供の23～ 25%が甲状腺腫と鉄欠乏性貧血の両方に苦しんでいることがわかりました。

調査によると、甲状腺機能低下症や甲状腺機能亢進症などの甲状腺機能障害は、ヘモグロビンレベルと関連していることが示されています。甲状腺機能亢進症は、鉄の代謝と利用を変化させ、酸化ストレスを増加させ、溶血を増加させ、それによってRBC生存率を低下させることにより、鉄欠乏性貧血と関連しています。

甲状腺機能低下症と鉄欠乏性貧血が共存する理由の1つは、甲状腺異常と貧血には共通の原因があるということです。慢性炎症性疾患、栄養失調、および吸収不良はすべて、エネルギー欠乏に対する適応反応である甲状腺機能低下症につながる可能性があります。さらに、栄養不足や吸収不良は、赤血球の産生に不可欠な鉄、ビタミンB12、葉酸などの微量栄養素や、正常な甲状腺機能に不可欠なヨウ素の欠乏につながる可能性があります。

鉄欠乏症は、甲状腺機能障害と貧血の最も一般的な原因であるTPO活性も低下させる可能性があります。甲状腺機能低下症の患者は、鉄吸収不良を経験することがあります。ある研究では、ヘモグロビンと血清鉄レベルが低い甲状腺機能低下症の患者では、T4補充療法後にヘモグロビン濃度が上昇することがわかりました。この増加は、おそらくアシドーシスが原因で、T4に鉄を補給した場合により顕著でした。

鉄欠乏性貧血は中枢神経系の変化を引き起こし、甲状腺軸を制御し、甲状腺ホルモンレベルに影響を与える可能性があります。甲状腺機能低下症と貧血の関係は、部分的に生物学的なものかもしれません。その理由は、甲状腺機能低下症が末梢組織への酸素輸送と送達の必要性を低下させるからです。結論として、甲状腺代謝に対する鉄欠乏の影響のメカニズムは完全には理解されておらず、さらなる研究が必要です。

妊娠中および妊娠していない女性の鉄濃度と自己免疫疾患に関する多くの研究があります。鉄欠乏症の非妊娠女性における分離陽性TPOAbの有病率は増加しています。鉄欠乏症が深刻であるほど、妊娠中の女性における分離陽性 TPOAb の有病率が高くなります。しかし、鉄欠乏症は陽性のTgAbのみとは関連がなく、メカニズムは不明のままです。

以前の研究では、過剰な鉄が自己免疫プロセスを調節および誇張し、活性酸素種の生成、酸化ストレス、および脂質過酸化を誘発し、自己免疫性脳脊髄炎や多発性硬化症などの特定の自己免疫疾患の脱髄を引き起こすことが示されています。しかし、ある研究では、過剰な鉄は陽性の TPOAb または TgAb のいずれとも関連していないことが判明しており、検証のためにさらなる前向き研究が必要です。

橋本甲状腺炎および無症候性甲状腺機能低下症の患者は、健康な対照よりも血清鉄濃度が低く、鉄欠乏症の有病率が高かった。

鉄ホメオスタシスは、正常細胞の生物学的プロセスに不可欠です。鉄ホメオスタシスの破壊は、成長停止などのさまざまな細胞障害につながる可能性があります。過剰な鉄は、タンパク質、DNA、およびその他の細胞成分を損傷する可能性があります。鉄と甲状腺がんに関する研究が進行中です。

甲状腺がん細胞はヘプシジンを分泌します。ヘプシジンは、フェロポーチン (FPN) の発現を低下させ、細胞内鉄保持を増加させ、がんの増殖を促進します。ほとんどの研究は、鉄と甲状腺がんの間に関係があることを示唆していますが、具体的なメカニズムは不明です。

学齢期の鉄欠乏症の子供では、鉄をヨウ素で補充したり、食物栄養プログラムに含めたりすると、甲状腺の体積が大幅に減少しました。甲状腺腫が流行している地域の子供の鉄欠乏症の有病率が高いため、ヨウ素添加塩プログラムの有効性が低下する可能性があります。したがって、鉄欠乏性貧血の予防は、鉄関連疾患を軽減し、ヨウ素添加塩への反応を改善します。

したがって、妊娠中の女性と幼児に関しては、鉄とヨウ素の同時補給の利点に関するさらなる研究が必要です。二重強化塩中の鉄とヨウ素の安定性とバイオアベイラビリティをさらに改善する新しい方法が必要です。

●リチウムと甲状腺

ヨウ素は、ヨウ化ナトリウム輸送体を介して甲状腺に濃縮されます。しかし、甲状腺に対するリチウムの作用機序は不明です。リチウムの人間の投与は、甲状腺ヨウ素の取り込みを変更できることが報告されています。

これは、リチウムがヨウ素輸送と競合し、甲状腺のヨウ素取り込み速度が低下するためである可能性があります。リチウムはヨウ素動態にも影響を与え、ヨウ素貯留を引き起こし、甲状腺機能低下症を誘発し、TSH分泌を増加させます。

リチウムは、細胞生理学に多くの影響を与えます。甲状腺機能に対するその主な効果は、甲状腺ホルモンの放出を阻害することにより、甲状腺機能低下症と甲状腺腫を誘発することです。甲状腺容積と甲状腺腫の拡大は、コントロールと比較して、長期リチウムで治療された患者で報告されています。また、脱ヨウ素化とヨウ素の取り込みにも影響します。

リチウムは、甲状腺ホルモンの放出を効果的に阻害します。放射性ヨウ素で治療される甲状腺機能亢進症の補助療法として1976年に初めて使用されました。それ以来、より多くの研究により、正常な甲状腺活動と甲状腺機能亢進症の場合に、リチウムが甲状腺ホルモンの放出を阻害することが判明しました。

甲状腺機能亢進症患者のI-131のアジュバント治療に使用でき、放射性ヨウ素の保持を増加させ、甲状腺機能亢進症の投薬活動を効果的に減らし、放射性ヨウ素による治療後に観察される甲状腺ホルモン濃度の増加を減らします。重度の甲状腺機能亢進症の補助治療に、チアミドと組み合わせて使用できます。

ある研究では、リチウムが甲状腺機能亢進症の補助療法として使用できることが示されていますが、いくつかの調査では、リチウム関連の無症候性甲状腺炎および甲状腺中毒症の発生率が一般集団の発生率よりもはるかに高いことが示されています。

リチウムの疫学的研究は、長期のリチウム摂取が甲状腺中毒症の増加と関連していると結論付けました。これは、リチウム療法が甲状腺ホルモンを減少させ、体がリチウム療法に適応するときに発生する甲状腺機能亢進症の徴候をカバーするためである可能性があります。また、リチウムは甲状腺細胞に直接損傷を与え、Tgと甲状腺ホルモンを循環系に放出し、甲状腺を一時的に活動亢進させます。

伝えられるところによると、リチウムは、転移性高分化型甲状腺癌の放射性ヨウ素治療および低リスク甲状腺癌の術後残存組織のアブレーションにおける補助元素である。しかし、現時点では、リチウムが分化型甲状腺がんの発生を制御するのに有益な効果があるという証拠はありません。いくつかの研究では、リチウムはアジュバント薬として有意な効果がないことがわかっています。

リチウムで治療された患者は甲状腺腫を発症し、続いて甲状腺機能低下症になることが最初に提案された。ただし、リチウム関連の甲状腺機能低下症の有病率は、研究集団、検査室での評価、および環境要因によって異なります。リチウム関連薬の一般的な臨床的副作用は、甲状腺腫症例の最大40%および甲状腺機能低下症症例の20%で報告されています。合併症の発生率は、患者と分析方法によって大きく異なります。

リチウムは甲状腺ホルモンの産生を阻害し、TSHレベルの上昇と甲状腺腫のリスクの増加につながります。 Wnt/β-カテニンシグナル伝達は、リチウム関連甲状腺腫において重要な役割を果たしている可能性があります。リチウムはβ-カテニンを介した甲状腺細胞の増殖を促進し、循環抗体の増加によって証明されるように、既存の甲状腺炎の進行を加速させる可能性があります。それどころか、いくつかの研究は、リチウムで治療された患者の甲状腺炎の有病率または甲状腺抗体レベルの増加がないことを示唆しています。

リチウム関連の甲状腺機能低下症は、自己免疫に関連している可能性があり、これは、リチウムによる甲状腺ホルモン分泌の阻害が原因である可能性があります。甲状腺機能は、リチウム治療の過程で長期的に監視する必要があります。一部の患者は潜在性甲状腺機能低下症を経験し、これはリチウムを開始してから数週間、数か月、または数年以内に発症する可能性があり、粘液浮腫などの非定型の特徴を含む可能性があります。

一方、いくつかの研究では、ヨウ素とリチウムが甲状腺機能低下症に対して相乗効果があることが示されています。食事中のヨウ素濃度、身体の生来のヨウ素レベル、甲状腺ホルモン、および慢性的なリチウム療法との相互作用はすべて、甲状腺機能低下症に影響を与える可能性があります。

●銅と甲状腺

酸化還元活性元素として、銅は甲状腺活性と脂質代謝を維持します。銅はT4の過剰吸収を防ぎ、カルシウムレベルを制御します。銅と甲状腺機能の関係は、文献に記載されています。動物実験では、比較的高レベルの銅は甲状腺機能低下症に関連し、比較的低レベルの銅は甲状腺機能亢進症に関連していることが示されています。

血清銅レベルが上昇すると、TSHレベルは単調に減少します。いくつかの研究では、銅が甲状腺ホルモンと正の相関があり、甲状腺ホルモンの産生を刺激できることがわかっています。銅還元は甲状腺細胞の酸化ストレスを増加させ、その結果、甲状腺ホルモン合成が減少し、循環甲状腺ホルモンレベルが低下する可能性があります。

逆に、甲状腺ホルモンも血中銅濃度に影響を与える可能性があります。マウスでの実験的研究は、甲状腺ホルモンが肝臓からの銅排出を増加させることによって血中銅レベルを調節できることを示唆しています。T3治療は、マウスのセルロプラスミンの発現を修正し、血清銅レベルの増加をもたらします。

ヒトでの研究では、甲状腺機能亢進症患者の放射性ヨウ素治療が甲状腺ホルモンレベルを低下させ、続いて血清銅レベルを低下させることが示された。

銅と甲状腺自己免疫疾患との関係についてはほとんど知られていません。高血清銅濃度は、甲状腺自己抗体の存在と正の相関があることが報告されています。別の研究では、銅レベルは甲状腺自己免疫炎症および甲状腺自己抗体と関連していません。

銅は、腫瘍細胞で血管新生を開始すると考えられています。高濃度の銅は、有毒なヒドロキシルラジカルによるDNA損傷により、成長、増殖、および癌を誘発する可能性があります。健康な甲状腺組織の銅濃度は、良性甲状腺組織の銅濃度よりも有意に高く、一部の研究では、手術後の良性甲状腺疾患患者の血清銅レベルが手術前よりも有意に低いことが示されています。

銅は甲状腺癌と関連しており、銅キレート剤によるMEK1/2 キナーゼ活性の阻害は、他の MAPK 経路阻害剤と組み合わせて、BRAF変異陽性癌およびBRAFV600EおよびMEK1/2阻害剤に耐性のある癌を治療するために使用される可能性がある。

●亜鉛と甲状腺

亜鉛は人間の健康に不可欠であり、遺伝子発現、細胞分裂と成長、および免疫と生殖機能に関与するさまざまな酵素で役割を果たします。亜鉛欠乏症は、子供の身体の発育に影響を与え、いくつかの感染症のリスクを高める可能性があります。

亜鉛と甲状腺ホルモンのレベルに関する多くの研究があり、甲状腺機能低下症と甲状腺機能亢進症の両方が低亜鉛濃度と関連していると報告されています。低亜鉛レベルは甲状腺機能低下症に関連し、高亜鉛レベルは甲状腺機能亢進症に関連すると考えられています。

ある研究では、甲状腺自己免疫患者の甲状腺自己抗体と亜鉛の間に有意な正の相関があることがわかりました。亜鉛は甲状腺の容積にも影響を与える可能性があります。甲状腺の体積は亜鉛濃度と正の相関があった。

血清亜鉛濃度は、甲状腺癌を含む多くの悪性腫瘍で有意に低下します。PTCおよび濾胞癌の亜鉛レベルは、健常者よりも低い。血清および甲状腺組織中の微量元素の変化は、甲状腺がんの病因に関連している可能性があります。亜鉛は甲状腺ホルモンの代謝に不可欠であり、癌との潜在的な関係があります。したがって、微量栄養素欠乏症を評価して、甲状腺がん患者の標的栄養療法を最適化することが重要です。

最初は免疫機能を回復するために使用された食事中の亜鉛補給は、TSHレベルの低下などの甲状腺機能も改善します。リチウムの単一適用と比較して、リチウムと亜鉛の適用はより高いレベルのT3とT4を生成し、亜鉛が甲状腺ホルモンに調節効果を持っていることを示唆しています。したがって、亜鉛には、リチウム補給後の甲状腺機能の変化を軽減する潜在的な保護効果があります。

●マンガンと甲状腺

微量元素のマンガンは、多くの酵素の補因子であり、さまざまな機能を持っています。マンガンは、組織レベルで甲状腺ホルモンの結合、輸送、および活性に干渉する可能性があります。通常、この微量元素の安定した組織レベルを維持しているため、マンガン欠乏症はヒトではまれです。

マンガンの甲状腺への影響はよくわかっていません。高濃度のマンガンが遊離T3および遊離T4レベルを低下させ、甲状腺機能低下症を引き起こすため、ある研究では、血清マンガンレベルが甲状腺ホルモンと強く相関していることが明らかになりました。マンガンは、T4をT3に変換する脱ヨウ素酵素を調節することにより、甲状腺ホルモンレベルに影響を与える可能性があります。

過剰量のマンガンを投与された雌マウスの甲状腺は肥大した。非毒性の甲状腺腫の子供は、血清マンガン濃度が高い。橋本甲状腺炎患者の血清および甲状腺組織中のマンガン濃度は、甲状腺が正常な患者よりも高い。

マンガン欠乏症は、甲状腺ホルモンの代謝だけでなく、神経系の発達などの他の生理学的プロセスにも影響を与えます。ドーパミンはTSH分泌の調節因子であり、マンガンはTSHおよび甲状腺ホルモンに影響を与えることによってドーパミン作動性ニューロンを破壊し、最終的に神経発達障害を引き起こします。

甲状腺がんの発生率の増加は、マンガンを含む多くの微量栄養素と関連しています。甲状腺組織中のマンガン濃度は、良性甲状腺患者と比較して、甲状腺癌患者で増加している。マンガンの変異原性と発がん性は、酸化ストレスに関連している可能性がある。

●マグネシウムと甲状腺

マグネシウムは、甲状腺疾患において中心的な役割を果たします。マグネシウムは核酸の構造の安定化に関連しており、DNAの複製、転写、および修復にも関与しているようです。したがって、マグネシウム欠乏はDNA変異による腫瘍の発生につながる可能性があります。

血清マグネシウムレベルは甲状腺癌と密接に関連しており、悪性腫瘍は通常、正常組織よりもマグネシウムレベルが高い。一方、甲状腺癌患者の血清マグネシウム濃度は健康な人よりも低い。

マグネシウムは、DNAの酸化的損傷と癌形成につながる可能性がある炎症および/またはフリーラジカルとの関連を通じて、癌の発生に影響を与える可能性があります。マグネシウム欠乏動物は in vivoでの酸化ストレスに対してより高い感受性を示し、その組織は in vitroで過酸化物に対してより感受性が高い。

また、実験データは、高用量のマグネシウムが甲状腺活動を増加させる可能性があることを示しており、マグネシウム欠乏は、セレンの生物学的利用能と組織分布に影響を与え、結果としてセレンレベルが低下する。

食事によるマグネシウム欠乏は、甲状腺の活動に影響を与える可能性があります。マグネシウム欠乏症のラットでは、甲状腺容積が増加し、総T4レベルが減少しましたが、T3に有意な変化はありませんでした。マグネシウムは、ヨウ素の甲状腺利用と不活性T4の活性T3への変換に不可欠です。これらのデータは、マグネシウムと甲状腺機能との関連性を裏付けています。

●カドミウムと甲状腺

カドミウムは、126の優先汚染物質の1つとしてリストされており、発がん物質の一種です。甲状腺への影響に関する研究は不十分ですが、コロイド嚢胞性甲状腺腫、異形成が少なくTg分泌が減少した腺腫性濾胞過形成、びまん性結節過形成および傍濾胞細胞の肥大の場合、慢性Cd中毒が一般的であることが報告されています。

慢性的なカドミウム暴露は、甲状腺の構造と機能に影響を与え、濾胞細胞と傍濾胞細胞に損傷を与えると報告されており、甲状腺へのカドミウムの蓄積は、異常な甲状腺ホルモンレベルと甲状腺病変に関連しています。高レベルのカドミウム暴露はTSHを増加させる可能性があります。

これはおそらく、カドミウムが甲状腺ホルモンの産生と分泌を調節し、T4レベルを低下させる可能性があるためです。カドミウムは、中枢および末梢神経系を含む甲状腺ホルモンの代謝に影響を与えます。

カドミウム曝露は、視床下部 - 下垂体 - 甲状腺軸、または甲状腺ホルモン輸送の中断と末梢の代謝不活性化により、循環甲状腺ホルモンまたは TSHレベルの変化を引き起こします。カドミウムは特定の濃度で甲状腺腫のリスクを高める可能性があり、甲状腺の容積に影響を与える可能性があります。

血中カドミウムレベルは、女性の TgAbと正の相関がありました。カドミウムとその化合物は発がん物質として認識されていますが、ヒトの甲状腺発がん物質としてのカドミウムの役割は不明のままですが、進行した甲状腺がん患者の甲状腺組織のカドミウムがより高いことが研究によって示されています。甲状腺組織へのカドミウムの蓄積は、韓国人女性の甲状腺がんの進行と悪化につながる可能性があります。

●モリブデンと甲状腺

多くの研究で、モリブデンが甲状腺代謝に関連していることがわかっています。男性では、モリブデンレベルは TSHレベルと正の相関があります。モリブデンは甲状腺ホルモン受容体と相互作用して甲状腺ホルモンレベルに影響を与える可能性があり、モリブデン治療はラットの甲状腺濾胞細胞に組織学的変化を引き起こす可能性があり、これはモリブデンが甲状腺ホルモンレベルを変化させる可能性があることを示唆しています。

モリブデンと甲状腺の体積に関する研究はほとんどありません。ヨウ素欠乏症は、モリブデン欠乏症を伴う場合があり、風土病性甲状腺腫の一部の患者には、ヨウ素支持療法に基づいてモリブデンを含む微量元素を補充する必要があります。

食事によるモリブデンの増加は、細胞の形質転換を加速または促進する可能性があり、そのため発癌物質ではなく、腫瘍プロモーターとして作用する可能性があります。甲状腺機能低下症のラットを一定レベルのホウ素、カドミウム、およびモリブデンに慢性的に暴露すると、甲状腺細胞の悪性化が促進されます。モリブデンと甲状腺癌の間には何らかの関連があるかもしれません。

●その他の微量元素

甲状腺疾患の発生率は、過去数十年にわたって劇的に増加しています。甲状腺疾患の病因は完全には理解されていませんが、微量元素の欠乏または過剰の役割が認識されています。上記に加えて、ヒトの甲状腺代謝と機能の役割には、ヒ素 (As)、鉛 (Pb)、水銀 (Hg) などの他の微量元素も必要です。

橋本甲状腺炎患者の甲状腺組織中のヒ素および鉛濃度は有意に増加し、母親の尿中のヒ素および鉛の濃度は、母親のFT3および FT3/FT4 レベルと負の相関があった。この濃度は、新生児の甲状腺ホルモンレベルにも影響を与えます。

また、より高いレベルの鉛暴露は、総T3 (男性と女性の両方) および総T4 (女性) 濃度と正の相関がある可能性があることも示唆されています。健康な青年と比較して、毒性のない甲状腺腫を持つティーンエイジャーの血液中の鉛のレベルが高いことが研究で発見されました。

疫学的調査では、ヒ素がヒトの発がん物質であることが示されていますが、その作用機序およびヒ素と甲状腺がんとの関係は完全には理解されていません。ヒ素は甲状腺のホメオスタシスを直接阻害し、関連遺伝子の発現を変化させます。さらに、ヒ素はセレンの抗がん作用を阻害すると推測されています。

甲状腺への鉛の蓄積は、濾胞細胞構造の破壊と甲状腺機能障害につながります。水銀は T3および T4レベルの低下と関連していますが、一部の調査では TSHレベルとの相関関係は示されていません。しかし、血清TSH濃度は、水銀にさらされた人の方が高い可能性があります。

水銀曝露は陽性の細胞自己免疫と関連しており、TgAb および TPOAb と正の相関があります。水銀は潜在的な甲状腺発がん物質である可能性もあります。甲状腺に対する職業上の水銀曝露の影響をさらに研究するために、曝露された集団における甲状腺の状態の長期追跡調査が推奨されます。

Table 1

結論

さまざまな微量元素が甲状腺の代謝と機能に重要であり、甲状腺の自己免疫と腫瘍と相関しています。たとえば、鉄とヨウ素が甲状腺代謝に密接に関連し、血清セレン、亜鉛、および銅が甲状腺ホルモンレベルに影響を与えるという強力な証拠があります。また、亜鉛、銅、およびカドミウムが互いに相互作用し、微量元素の異常が甲状腺ヨウ素の取り込みを損なう可能性があることも示唆されています。

微量元素の欠乏を防ぐことは、その微量元素に関連する病気を減らすだけでなく、他の微量元素の有効性を改善する可能性があります。微量元素欠乏症の蔓延は、微量元素の相互作用により、進行中の公衆衛生プログラムの有効性を低下させる可能性があります。一方、将来的に甲状腺疾患のより良い臨床診断と治療戦略を提供するために、甲状腺関連の微量元素についてはさらなる研究が必要です。

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