Recent ChemRxiv on Biological and Medicinal Chemistry: August 06, 2024

2024年8月6日 14:11

Phosphorylation Strongly Affects the Inhibition of Human Carbonic Anhydrase I CO2 Hydration Activity
1. 与えられた文脈の目的:
この研究の主な目的は、ヒト炭酸脱水酵素I（hCA I）のセリン51位のリン酸化が、酵素の触媒活性や阻害剤との結合にどのような影響を与えるかを調査することです。具体的には、セリン51位にフォスホミミック変異（S51E）を導入したhCA IのCO2水和活性と、スルホナミドおよびアニオンによる阻害感受性を評価しました。
2. 使用されたデータや情報:
本研究では、再組み換え発現システムを使用して、野生型およびS51E変異型hCA IのCO2水和活性を停止流動動力学アッセイを用いて評価しました。また、41種類のスルホナミドと37種類の小さなアニオンを含むパネルを使用して、阻害剤の感受性を調べました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究は、hCA Iのリン酸化が酵素の機能に及ぼす影響を明らかにし、特にセリン51位のリン酸化が触媒効率と阻害剤感受性に与える影響を詳細に調査しました。S51E変異は触媒ターンオーバー率を増加させる一方で、基質親和性を著しく低下させ、全体的な触媒効率を50％以上低下させることが判明しました。また、最も効果的な阻害剤に対する感受性が大幅に変化することも示されました。
4. 未解決問題:
今後の研究では、他のリン酸化部位がhCA Iの機能にどのように影響を与えるかを解明する必要があります。また、リン酸化による構造的変化がどのように触媒活性や阻害剤との相互作用に影響を与えるかを詳細に解析することも重要です。これにより、疾患治療におけるより効果的なプロテオフォーム特異的阻害剤の開発につながる可能性があります。
title:
Phosphorylation Strongly Affects the Inhibition of Human Carbonic Anhydrase I CO2 Hydration Activity
author:
William, Donald, Andrea, Angeli, Vivian, De Luca, Xiaojing, Huang, Daniel, Winter, Clemente, Capasso, Claudiu, Supuran
date:
2024-08-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-nmrqj?rft_dat=source%3Ddrss

Exploration of cryptic pockets using enhanced sampling along normal modes: A case study of KRAS G12D
1. 目的:
この研究の目的は、静的なアポ構造のターゲットタンパク質に隠されているリガンド結合部位、特に暗号的なポケットを発見することにより、新たな治療機会を開くことです。また、自然なリガンド結合部位がタンパク質の変異体で保存されている場合に、標的選択的リガンドを設計するためにアロステリック暗号的ポケットが有用になる可能性があります。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、野生型KRASおよびG12D変異体に対して、重み付きアンサンブル分子動力学シミュレーションを用いたアプローチを開発し、適用しました。400マイクロ秒を超える広範な全原子シミュレーションをいくつかの共溶剤（キセノン、エタノール、ベンゼン）を用いて実施し、潜在的な結合ポケットを探索するために3つの異なる方法で軌道を分析しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、KRASのように従来「ドラッグ不可能」とされていたターゲットに対して、暗号的ポケットを特定し、それを標的とする抗がん剤の開発につながる可能性を示した点にあります。特に、KRASG12C変異体のSwitch-II暗号的ポケットの同定や、その部位を標的とする抗がん剤のFDA承認は、暗号的ポケットが医薬品開発の課題を解決する上での重要性を強調しています。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、他のタンパク質や変異体における暗号的ポケットの同定、さらにはこれらのポケットに結合する効果的なリガンドの設計と評価が挙げられます。また、暗号的ポケットの形成における構造選択と誘導適合メカニズムの役割についてのさらなる解明も必要です。
title:
Exploration of cryptic pockets using enhanced sampling along normal modes: A case study of KRAS G12D
author:
Neha, Vithani, She, Zhang, Jeffrey P., Thompson, Lara A., Patel, Alex, Demidov, Junchao, Xia, Alexander, Balaeff, Ahmet, Mentes, Yelena A. , Arnautova, Anna , Kohlmann, J. David, Lawson, Anthony, Nicholls, A Geoffrey , Skillman, David N. , LeBard
date:
2024-08-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-6jf2b?rft_dat=source%3Ddrss

Rising Threats of Antimicrobial Resistance (AMR) In Herbal Therapies: A Comparative Analysis of Home-Prepared and Commercial Remedies for Typhoid, Malaria and Stomach Ulcer
1. 与えられた文脈の目的:
この研究の主な目的は、ナイジェリアのカドゥナ州において市場で販売されているハーブ製品と、胃潰瘍、腸チフス、マラリア熱を治療するための伝統的に調製されたハーブカクテルのレシピの微生物汚染を定量化することです。さらに、これらのハーブ製品が高密度および中密度の居住地域での抗微生物薬耐性（AMR）の増加にどのように寄与しているかを評価することも目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、カドゥナ市場で販売されているハーブ製品と、特定の病気を治療するための伝統的なハーブカクテルのサンプルから得られた微生物のカウントデータを使用しました。具体的には、Shigella spp.、S. aureus、Salmonella spp.、E. coliなどの細菌のカウントと、これらの細菌が複数の抗生物質に対して示した耐性パターンを分析しました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、特に開発途上国におけるハーブ製品の微生物汚染と抗生物質耐性の実態を明らかにした点にあります。研究は、ハーブ製品が抗生物質耐性菌の温床となっている可能性を示し、公衆衛生へのリスクを指摘しました。これにより、ハーブ製品の安全性確保とAMR拡大の防止に向けた対策の必要性が強調されました。
4. 未解決の問題:
将来的には、ハーブ製品の品質管理を強化するための具体的なガイドラインの策定が必要です。また、抗生物質耐性菌の拡散を防ぐための新たな抗生物質や治療法の開発も急がれるところです。さらに、消費者への教育を強化し、安全で効果的なハーブ製品の利用を促すことも重要な課題です。
title:
Rising Threats of Antimicrobial Resistance (AMR) In Herbal Therapies: A Comparative Analysis of Home-Prepared and Commercial Remedies for Typhoid, Malaria and Stomach Ulcer
author:
Samuel, Ambo Dennis, Mathew, Gideon, Kuzmin, Anton
date:
2024-08-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-vlm2n-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Probing Bioinorganic Electron Spin Decoherence Mechanisms with an Fe2S2 Metalloprotein
1. 与えられた文脈の目的:
この研究は、量子情報を保存および操作する手段としてパラマグネティックな分子量子ビット（キュービット）の開発を目指しています。具体的には、putidaredoxinという電子伝達金属タンパク質のST = ½ Fe2S2活性部位を利用し、電子スピンのデコヒーレンスの基本的なメカニズムを研究するプラットフォームとして用いています。これにより、スピンベースの生物学的量子センシングへの応用を目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
研究では、低温でのデコヒーレンス率が異方性を示すことを観察し、これがハイパーファインによるデコヒーレンスメカニズムに支配されていることを示しました。これは以前に観察された分子系の異方性とは対照的です。また、タンパク質と溶媒の寄与など、デコヒーレンスに対する空間的効果を探る手段を提供しました。さらに、点突然変異に対する空間的感度と溶媒同位体交換の監視に対する時間的感度を示すことができました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、生物分子プラットフォームを用いてより複雑な化学環境でのデコヒーレンス現象を研究し、分子生物学およびタンパク質工学のアプローチを活用する点にあります。また、デコヒーレンスメカニズムの基本的な理解を深めるとともに、生物学的量子センシングへの応用に向けた基盤を築くことができました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、さらに多様な生物分子システムでのデコヒーレンス現象の研究や、生物学的量子センシングデバイスの具体的な設計および構築が挙げられます。また、異なる環境下でのデコヒーレンス率の変動を詳細に解析し、より効率的な量子情報処理システムの開発に寄与することも重要です。
title:
Probing Bioinorganic Electron Spin Decoherence Mechanisms with an Fe2S2 Metalloprotein
author:
Ryan, Hadt, Christian, Totoiu, Alec, Follmer, Paul, Oyala
date:
2024-08-02
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-b37sc?rft_dat=source%3Ddrss

Aging device: tau protein transposes the telomere fragment into promoter/enhancer to promote gene copy number decrement regulation
1. 与えられた文脈の目的:
この研究は、タウタンパク質の病原機序を調査することを目的としています。具体的には、タウタンパク質の異常なリン酸化と凝集がアルツハイマー病にどのような影響を与えるかを明らかにするために、バイオインフォマティクスの手法を用いています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、タウタンパク質に含まれるいくつかのドメインを特定するために、プロテインドメイン検索ツールを含むバイオインフォマティクス手法が使用されました。これらのドメインには、ピルビン酸キナーゼ、フォスファターゼ、テロメア結合、テロメア転位置、HNH cas9、レプリコン結合、ヘリカーゼ、DNAポリメラーゼ、ヌクレアーゼ、転写因子類似、プロモーター結合（TATA-box）、エンハンサー結合（Homeobox, MADS-box, HMG box）、ミトコンドリア局在化およびmtDNAポリメラーゼが含まれています。
3. 新規性および解決された問題:
この研究は、タウタンパク質がエイジングデバイスと関連するドメインを持つことを明らかにしました。これにより、タウタンパク質がどのようにして神経変性疾患に関与するかの理解が深まり、特にアルツハイマー病や筋萎縮性側索硬化症などの病態におけるその役割が新たに示されました。また、タウタンパク質がテロメア断片をプロモーター/エンハンサー領域に転位させることが、RNAポリメラーゼIIの機能障害を引き起こす可能性が示唆されました。
4. 未解決の問題:
タウタンパク質の異常な機能が具体的にどのように神経細胞の死につながるのか、その詳細なメカニズムはまだ完全には解明されていません。また、タウタンパク質のリン酸化や凝集を制御する新たな治療法の開発も、今後の重要な課題です。さらに、タウタンパク質の異常が引き起こす他の可能な神経変性疾患への影響についても、さらなる研究が必要です。
title:
Aging device: tau protein transposes the telomere fragment into promoter/enhancer to promote gene copy number decrement regulation
author:
wenzhong, liu, hualan, li
date:
2024-08-02
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-z0wk1-v2?rft_dat=source%3Ddrss

When metal complexes evolve, and a minor species is the most active: the case of bis(phenanthroline)copper in the catalysis of glutathione oxidation and hydroxyl radical generation
1. 目的:
この研究は、がん組織における過剰な銅を結合し、酸化還元活性複合体を形成して反応性酸素種（ROS）の生成を触媒し、最終的に酸化ストレスと細胞死を引き起こす銅リガンド、特に1,10-フェナントロリン（Phen）の抗がん目的での使用を調査することを目的としています。また、グルタチオン（GSH）の役割とその銅（II）からの銅（I）への還元と解離の機構を解明することも目的です。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、生理的に関連するGSH濃度でのCu-Phen2の種分化について報告しています。実験的および計算的な実験を通じて、pH 7.4では主に銅（I）-GSHクラスターが形成されるが、銅（I）が一つのPhenと結合しGSH（GS-Cu-Phen）と三元複合体を形成する副次的な種が酸化還元活性種であると示唆されています。この活性種は、GSHをGSSGに効率的に酸化し、HO•ラジカルを形成します。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、銅ベースの薬剤の細胞内局在が種分化に大きく影響を与えること、そして少数の種が最も酸化還元活性および生物学的に活性であることを示した点にあります。また、リソソームの酸性化を阻害するとCu-Phen2の毒性が低下することも細胞培養研究で示されました。
4. 未解決問題:
将来的には、リソソームのpHなどのより低いpHでのGSH酸化とHO•生成の速度が増加するメカニズムの詳細な解明が必要です。また、銅ベースの薬剤の細胞内での挙動や安全性をさらに詳細に調べることが求められます。これにより、銅ベースの薬剤の効果的かつ安全ながん治療への応用が期待されます。
title:
When metal complexes evolve, and a minor species is the most active: the case of bis(phenanthroline)copper in the catalysis of glutathione oxidation and hydroxyl radical generation
author:
Enrico , Falcone, Peter, Faller, Vincenzo, Vigna, Hemma, Schueffl, Francesco, Stellato, Silvia , Morante, Bertrand, Vileno, Merwan, Bouraguba, Gloria, Mazzone, Olivier, Proux, Emilia, Sicilia, Petra, Heffeter
date:
2024-08-02
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-zhswk-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Hydrazide-based class I HDAC inhibitors with HDAC3 preference completely reverse chemoresistance in a synergistic manner in platinum-resistant solid cancer cells
1. 目的:
この研究の主な目的は、ペプトイドベースのHDAC阻害剤（HDACi）を合成し、それらが持つ抗増殖活性とHDAC阻害活性を評価することです。特に、ジンク結合グループとして置換ヒドラジド基を持つ化合物を合成し、その効果を通常のがん細胞株およびシスプラチン耐性がん細胞株に対して評価しました。さらに、これらの化合物がクラスI HDAC（HDAC1-3）に対する選択的阻害剤としての潜在性を探ることも目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
研究では、合成されたペプトイドベースのHDAC阻害剤の中で、特にプロピルまたはブチル基を持つヒドラジド誘導体（化合物5と6）を用いました。これらの化合物は、バイオケミカルなHDAC阻害アッセイと抗増殖活性アッセイを用いて評価され、低ナノモルのIC50値を示し、特にHDAC3に対して顕著な選択性を持っていることが確認されました。また、シスプラチン耐性がん細胞株において、これらの化合物がエンチノスタットよりも優れた細胞毒性を示し、化学抵抗性を逆転する能力があることが示されました。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、ペプトイドベースのHDACiにおいて、置換ヒドラジド基をジンク結合グループとして用いた点にあります。これにより、クラスI HDACに対する高い選択性と効果を持つ化合物を開発することができました。また、化合物5と6は、シスプラチン耐性がん細胞株に対して化学抵抗性を逆転させる能力を持ち、従来の治療剤であるエンチノスタットを上回る効果を示しました。これにより、難治性がんに対する新たな治療オプションの開発に寄与する可能性があります。
4. 未解決問題:
将来的には、これらの化合物の臨床試験に向けたさらなる研究が必要です。特に、長期的な安全性や副作用、さらには他のがん種に対する効果の検証が求められます。また、化合物5と6の作用機序の詳細な解明や、他のHDAC阻害剤との併用療法の可能性についても検討する必要があります。これにより、より効果的で安全ながん治療法の開発につながることが期待されます。
title:
Hydrazide-based class I HDAC inhibitors with HDAC3 preference completely reverse chemoresistance in a synergistic manner in platinum-resistant solid cancer cells
author:
Finn Kristian, Hansen, Fabian B., Kraft, Lukas, Biermann, Alexandra, Hamacher, Matthias U., Kassack, Linda, Schäker-Hübner, Maria, Hanl
date:
2024-08-02
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-txxrk-v2?rft_dat=source%3Ddrss

In Vivo Molecular Imaging of Breast Cancer Metabolic Heterogeneity Using [1-13C]Pyruvate-d3 Hyperpolarized By Reversible Exchange With Parahydrogen
1. 与えられた文脈の目的:
この研究の主な目的は、がんの代謝を研究し、治療の早期反応を検出するために、ハイパーポーラライズされた[1-13C]ピルビン酸を使用した代謝MRIの有用性を示すことです。また、高スループットでユーザーフレンドリーな技術を用いてハイパーポーラライズドメディアを生産することにより、診断医学での広範なルーチン使用の可能性を高めることも目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、Spin-Lock Induced Crossing and Signal Amplification By Reversible Exchange (SLIC-SABRE)という方法を用いて、微小磁場で迅速（6分）かつコスト効率の良い方法で生体適合性のあるハイパーポーラライズされた水溶性ピルビン酸溶液を生成しました。この生成した溶液を使用して、トランスジェニック乳がんマウスモデル（MMTV-PyMT）においてin vivoでの腫瘍代謝イメージングを実施し、腫瘍と健康な乳房組織、心臓、血管との間で高い乳酸代謝が確認されました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、SLIC-SABRE技術を用いて迅速かつ経済的にハイパーポーラライズされたピルビン酸の生産を可能にし、それを用いてがんの代謝プロファイルを詳細に描出することにあります。これにより、従来の方法よりも速く、より低コストで広範囲の臨床応用が期待されます。また、異なる腫瘍部位での代謝プロファイルの違いを明らかにし、乳酸とピルビン酸の比率が腫瘍細胞の増殖やアポトーシスのレベルと関連している可能性を示唆しました。
4. 未解決問題:
将来的には、この技術をさらに最適化し、さまざまな種類のがんや他の疾患に対しても同様の代謝イメージングを行うための適用範囲を広げる必要があります。また、ハイパーポーラライズ技術のさらなる高効率化や、実際の臨床設定での使用における安全性や効果の検証も重要な課題です。
title:
In Vivo Molecular Imaging of Breast Cancer Metabolic Heterogeneity Using [1-13C]Pyruvate-d3 Hyperpolarized By Reversible Exchange With Parahydrogen
author:
Andreas, Schmidt, Stefan, Petersen, Luca, Nagel, Philipp, Groß, Robert, Willing, Lisa, Heß, Julia, Mitschke, Nicole, Klemm, Judith, Treiber, Christoph, Müller, Stephan, Knecht, Ilai, Schwartz, Michael, Bock, Dominik, von Elverfeldt, Maxim, Zaitsev, Eduard, Chekmenev, Jan-Bernd, Hövener, Andre, Martins, Franz, Schilling, Thomas, Reinheckel, Moritz, Weigt
date:
2024-08-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-qk0fh?rft_dat=source%3Ddrss

Diastereoselective Dearomative 1,3-Dipolar Cycloaddition of
Bicyclobutanes with Pyridinium Ylides: A Modular Approach to Multisubstituted Azabicyclo[3.1.1]heptanes
1. 与えられた文脈は、何を目的としていますか？:
与えられた文脈は、バイシクロブタンとピリジニウムイリドの間で1,3-双極子環化付加反応を行い、ジアステレオ選択的なピリジン脱芳香族化を経てアザバイシクロヘプタンを形成することを目的としています。この反応を通じて、新しい化合物の合成ルートを開発し、医薬品候補としてのCsp3リッチな化合物の設計に役立つ可能性のある骨格を提供することを目指しています。
2. 与えられた文脈では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、マイクロスケールのハイスループット実験を用いて、触媒を必要とせずに高い収率と立体選択性を達成する条件を特定しました。また、常温常圧下での反応条件、使用された試薬や溶媒の種類についてのデータも用いられています。
3. 与えられた文脈の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、ピリジン脱芳香族化を伴うジアステレオ選択的な1,3-双極子環化付加反応を利用して、新しいアザバイシクロ[3.1.1]ヘプタン環を合成する方法を開発した点にあります。また、触媒を使用せずに高い収率と立体選択性を実現したこと、さらには光化学的骨格再配置を通じて1,1,3,3-四置換シクロブタンを得る方法も示されました。これにより、合成の効率化と新たな化合物設計の可能性が広がりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
未解決の問題としては、この新しい反応を用いたさらなる化合物の合成や、これらの化合物の生物学的活性の評価が挙げられます。また、反応機構の詳細な解析や、反応条件のさらなる最適化も必要です。これにより、より広範な化合物ライブラリの生成とその応用範囲の拡大が期待されます。
title:
Diastereoselective Dearomative 1,3-Dipolar Cycloaddition of
Bicyclobutanes with Pyridinium Ylides: A Modular Approach to Multisubstituted Azabicyclo[3.1.1]heptanes
author:
David, Leitch, Kushal, Dhake, Kyla, Woelk, Liam, Krueckl, Faith, Alberts, James, Mutter, Matthew, Pohl, Gilian, Thomas, Muskan, Sharma, Jaelyn, Bjornerud-Brown, Nahiane, Pipaon Fernandez, Nathan, Schley
date:
2024-08-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-59vs5?rft_dat=source%3Ddrss

Targeted Genome Mining Facilitates the Discovery of a Promiscuous, Hyperthermostable Amidase from Thermovenabulum gondwanense with Notable Nylon-Degrading Capacity
1. 与えられた文脈の目的:
この研究の主な目的は、ナイロンのリサイクルに関する新たなバイオテクノロジーを特定することです。具体的には、環境中のマイクロプラスチックの蓄積がグローバルな健康問題として浮上している中、熱安定性が高い酵素を用いてポリアミドを分解する能力を持つ酵素を同定し、ナイロンの効率的なリサイクル方法を開発することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、ターゲットとなるゲノムマイニングを用いて、ポリアミドを分解する能力がある熱安定性の高い酵素を同定しました。また、Thermovenabulum gondwanense から得られた新しいタンパク質、TvgCの特性を調べ、その熱安定性やナイロン-6及びナイロン-6,6フィルムの分解能力を評価しました。
3. 新規性および解決した問題:
この研究の新規性は、TvgCという極めて熱安定性の高い新しいタンパク質を同定し、そのタンパク質がナイロン-6だけでなく、分解が難しいとされるナイロン-6,6も効率的に分解できる点にあります。これまでのナイロナーゼよりも優れた分解能力を示し、ナイロンリサイクルの効率化に寄与する可能性が示されました。
4. 未解決の問題:
将来的には、TvgCのさらなる効率向上や他のタイプのプラスチックに対する適用可能性の拡大、さらには実際のリサイクルプロセスへの組み込みに向けた工学的改良が必要です。また、環境への安全性や持続可能性の評価も重要な課題となります。
title:
Targeted Genome Mining Facilitates the Discovery of a Promiscuous, Hyperthermostable Amidase from Thermovenabulum gondwanense with Notable Nylon-Degrading Capacity
author:
Graeme W., Howe, Esther R., Hoffman, Alana M. M., Rangaswamy, Jeffrey W., Keillor
date:
2024-08-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-wn5jd?rft_dat=source%3Ddrss

Structrual Dynamics of Human deoxyuridine 5'-triphosphate nucleotidohydrolase (dUTPase)
1. 与えられた文脈の目的:
この研究の主な目的は、ヒトの核関連デオキシウリジン5'-トリホスファートヌクレオチドヒドロラーゼ（dUTPase）の構造動態をNMRによって初めて全面的に調査することです。dUTPaseは癌の従来のヌクレオチド類似体治療との組み合わせ療法において興味深い薬剤標的として浮上しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、dUTPaseのアポ形態、加水分解に抵抗性のある修正基質（2'-デオキシウリジン5'-a,b-イミドトリフォスフェート（dUpNHpp））との複合体、および生成物（2'-デオキシウリジンモノフォスフェート（UMP））との複合体における構造動態を調査しました。リラクゼーション分散実験において、アポ形態の酵素はミリ秒からマイクロ秒の範囲で遅い動態を示し、基質類似体の結合によってさらに遅くなり、観察可能な異質性が現れました。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、人間のdUTPaseの全構造動態をNMRによって初めて報告したことにあります。また、非加水分解性基質類似体が酵素を酵素触媒キネティックスサイクルの一部とされている立体異性化ステップに捕捉することを示唆しており、これにより酵素の動態と機能の理解が深まりました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、dUTPaseの構造動態と酵素機能のさらなる詳細な関係を解明すること、また、この酵素の動態がどのようにして薬剤標的としての機能を果たすかを明らかにすることが挙げられます。さらに、他の類似酵素との比較分析を行うことで、一般的なメカニズムの理解を深めることも重要です。
title:
Structrual Dynamics of Human deoxyuridine 5'-triphosphate nucleotidohydrolase (dUTPase)
author:
Johan, Isaksson, Ravdna, Sarre, Olena, Dobrovolska, Patrik, Lundström, Diana, Turcu, Tatiana, Agback, Øyvind, Halskau
date:
2024-08-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-d6mg0-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Screening and Simulation Study of Efficacious Antiviral Cannabinoid Compounds as Potential Agents Against SARS-CoV-2
1. 与えられた文脈は、何を目的としていますか？:
この研究の主な目的は、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に対する新しい治療法を探求することです。特に、カンナビノイド薬剤がSARS-CoV-2の重要なウイルスタンパク質とどのように相互作用するかを分子ドッキングとシミュレーション技術を用いて探索し、潜在的な治療効果を特定することを目指しています。
2. 与えられた文脈では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、分子ドッキングとシミュレーション技術を用いて、カンナビノイド薬剤とSARS-CoV-2のウイルスタンパク質との相互作用を調査しています。特に、スパイクタンパク質の活性部位での結合エネルギーを分析し、Cannabiscitrin、Cannabisin D、Alaceprilといったリガンドの結合親和性を評価しています。
3. 与えられた文脈の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、カンナビノイド薬剤がSARS-CoV-2のウイルスタンパク質とどのように相互作用するかを科学的に探索した点にあります。特に、CannabiscitrinとCannabisin DがSARS-CoV-2の受容体に対して高い結合親和性を示し、ウイルスの侵入と複製を阻害する可能性が示唆されました。さらに、CB2受容体への結合による免疫調節機能の可能性も示されています。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この研究では、カンナビノイド薬剤のSARS-CoV-2に対する効果は計算上の結果に基づいているため、実際の臨床試験による検証が必要です。カンナビノイド薬剤の安全性、効果、副作用などを詳細に調べる臨床研究が求められます。また、他のカンナビノイド薬剤や異なるウイルスタンパク質との相互作用についてもさらに研究を進める必要があります。
title:
Screening and Simulation Study of Efficacious Antiviral Cannabinoid Compounds as Potential Agents Against SARS-CoV-2
author:
VIVEK, YADAV, Mahima, Devi
date:
2024-08-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2023-nf6mq-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Electroredox N-Heterocyclic Carbene-Catalyzed Enantioselective (3+3) Annulation of Enals with 2-Naphthols
1. 与えられた文脈の目的:
与えられた文脈では、非対称電気触媒を用いてエナンチオエンリッチ化合物を構築する強力かつ効率的な手段としての可能性を探ることが目的です。具体的には、N-ヘテロ環式カルベン（NHC）を触媒とするラジカル反応を使用した非対称変換の開発に焦点を当てています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、ヨウ化物が促進するβ-カーボン活性化と電気化学的カルベン触媒を組み合わせた手法を用いています。また、水素発生反応（HER）と組み合わせることで、環境に優しい持続可能なルートを提供し、良好な収率とエナンチオ選択性でキラルなナフトピラン-3-オンを迅速に組み立てることができます。反応機構の研究と循環ボルタンメトリーを用いて、反応が現場でのブレスロー中間体の直接的な単一電子酸化（SET）を介して進行することが示唆されています。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、NHC触媒を用いたラジカル反応における非対称変換を実現し、環境に優しい方法でキラル化合物を合成する点にあります。これまでの非対称電気触媒の研究では困難であった、高いエナンチオ選択性を持つキラル化合物の合成を可能にしました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、反応のスコープと適用性をさらに広げること、また他の種類の化合物に対する応用可能性の探求、反応条件の最適化、さらなるエコフレンドリーな触媒システムの開発などが挙げられます。これにより、非対称電気触媒の利用範囲を広げ、より多くの複雑なキラル化合物の合成へと展開することが期待されます。
title:
Electroredox N-Heterocyclic Carbene-Catalyzed Enantioselective (3+3) Annulation of Enals with 2-Naphthols
author:
Prabal, Banerjee, Akkattu T. , Biju, Vikas, Kale, Sayan , Shee, Shiv, Dutt, Nidhi, Sinha
date:
2024-08-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-xrx41?rft_dat=source%3Ddrss

pH-sulfate synergy regulates processing and mechanics of mussel byssus protein condensates
1. 与えられた文脈の目的:
この研究は、ムール貝の足糸（byssus）の形成過程とその物理化学的トリガー、分子レベルでの相互作用を理解することを目的としています。byssusは、ムール貝が海洋環境で固定するために使用される自己修復可能な接着繊維で構成されています。また、この研究は、持続可能なプラスチックや組織工学用の材料のバイオインスパイアードな材料処理に関連する洞察を提供することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、光学ピンセットマイクロレオロジー、FRAP（Fluorescence Recovery After Photobleaching）、共焦点ラマン分光法、NMR（核磁気共鳴）、クライオ電子顕微鏡（cryo-EM）を使用して、リコンビナントbyssusタンパク質（mfp-1）から作製されたコンデンセートのpHおよび硫酸塩依存の構造的および機械的応答を調査しました。これにより、異なる化学条件下での分子間相互作用の違いを示す分光分析と一致する結果が得られました。
3. 研究の新規性および解決された問題:
この研究は、基本的な海水条件下で硫酸塩イオンの存在下でのコンデンセートのタンパク質濃度の増加と粘弾性応答の硬化を発見しました。これにより、硫酸塩アニオンとpHの間の重要な相互作用がコンデンセートの粘弾性を調整するための分子間相互作用の制御において重要であることが明らかになりました。これは、自然なbyssus形成プロセスの理解を深め、それに基づく材料の開発に寄与する可能性があります。
4. 未解決の問題:
現在、byssusタンパク質の形成における他の物理化学的要因や分子レベルでの相互作用の全体像はまだ不明であり、さらなる研究が必要です。また、byssusの形成を模倣した新しい材料の具体的な応用方法や効率的な製造プロセスの開発も、今後の課題として残されています。
title:
pH-sulfate synergy regulates processing and mechanics of mussel byssus protein condensates
author:
Matthew J., Harrington, Hamideh R., Alanagh, Magda G., Sánchez-Sánchez, Michael R., Wozny, Yeganeh, Habibi, Candace, Jarade, Tara, Sprules, Mike, Strauss, Anthony, Mittermaier, Adam G., Hendricks
date:
2024-08-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-w1g7v?rft_dat=source%3Ddrss

Nylon Analogue Substrates Allow for Continuous Quantification of Polyamidase Activity in Nylon-Degrading Enzymes
1. 目的:
本研究の主な目的は、ナイロン分解酵素（NylC酵素）の活性を高めるための新しい評価方法を開発し、それを用いてナイロン分解酵素のスクリーニングとプロテインエンジニアリングの効率化を図ることです。これにより、バイオレメディエーション技術の進展に寄与することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
本研究では、ナイロンの構造を模倣したポリアミド類似基質の設計、合成、および酵素的加水分解を行いました。また、光散乱アッセイを用いて、96ウェルプレートでの高スループットスクリーニングに適した方法で類似基質の加水分解を連続的かつ定量的に観察しました。さらに、液体クロマトグラフィー結合質量分析法（LC-MS）による反応生成物の特徴付けを行い、NylC酵素による基質認識に必要な構造要素についての洞察を得ました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、ナイロン構造を模倣した類似基質を用いてNylC酵素の活性を評価する新しいアッセイ方法を開発したことにあります。従来、ナイロン分解酵素の活性向上に向けた研究は、高温で迅速に実施可能な高スループット評価方法が欠如していたため困難でしたが、本研究で開発された方法により、効率的なスクリーニングとプロテインエンジニアリングが可能になりました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、さらに多様なナイロン構造に対応可能な類似基質の開発、およびNylC酵素の活性をさらに向上させるためのプロテインエンジニアリングの進展が挙げられます。また、実際の環境中でのナイロン汚染物質に対するこれら酵素の効果的な応用方法の開発も重要な未解決問題です。
title:
Nylon Analogue Substrates Allow for Continuous Quantification of Polyamidase Activity in Nylon-Degrading Enzymes
author:
Jeffrey, Keillor, Alana, Rangaswamy, Francis, Roy
date:
2024-07-31
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-2t7jc?rft_dat=source%3Ddrss

Semisandwich cobalt(III) complexes as antitumor agents: high intracellular ROS activity and low in vivo toxicity
1. 目的:
この研究の主な目的は、1-アミジノ-2-チオ尿素（グアニリルチオ尿素）を配位子として使用したCpCo(III)錯体を合成し、その抗腫瘍性能を評価することです。特に、HeLa細胞株およびHepG2細胞株を用いたin vitroでの評価を行い、これらの錯体の細胞毒性、反応性酸素種（ROS）の生成、アポトーシス経路の活性化、および細胞周期の進行に与える影響を調査しています。さらに、モデル生物である線虫（Caenorhabditis elegans）を使用して急性毒性を評価しました。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、合成されたCpCo(III)錯体の構造を特徴付けるために、化学的手法を用いました。また、HeLa細胞株およびHepG2細胞株を用いたin vitro試験により、これらの錯体の細胞毒性を評価し、ROSの生成、アポトーシス経路の活性化、細胞周期の影響を調べました。さらに、線虫を用いて、合成された錯体の急性毒性を評価する実験も行われました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、1-アミジノ-2-チオ尿素を配位子として使用した新しいCp*Co(III)錯体を合成し、その抗腫瘍活性を初めて詳細に評価した点にあります。これにより、新たな抗がん剤候補としての可能性を探るとともに、その作用機序を理解するための基礎データを提供しました。また、細胞毒性だけでなく、細胞の生理学的変化に対する影響も明らかにし、より広範な生物学的影響を評価することができました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、さらに多くの細胞株や生物モデルを用いた試験を行い、錯体の抗腫瘍効果の幅広い評価が必要です。また、錯体の生体内での挙動や代謝、長期的な安全性に関する研究も重要です。これにより、臨床応用に向けたさらなるステップが進められることになります。
title:
Semisandwich cobalt(III) complexes as antitumor agents: high intracellular ROS activity and low in vivo toxicity
author:
Rodriguez Martinez, Ricardo, Zulima , Aguado, Alejandro , Soriano-Jarabo, Marcos , Orduña, Guillermo , Cásedas, Pablo , Martínez-Vicente, Pilar , García-Orduña, Cristina, Moliner, M. Pilar , del Río
date:
2024-07-31
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-kk2j7?rft_dat=source%3Ddrss

Ribosomal Synthesis of Ketone-containing Peptide Backbone via O to C Acyl Shift
1. 与えられた文脈の目的:
この研究の主な目的は、自然界に存在しない新しい構造を持つペプチドの背骨を合成するための翻訳機構を工学的に改良することです。具体的には、リボソーム製品の背骨に組み込まれたケトンとしてのC-C結合を形成する戦略を開発することが目標です。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、デヒドロラクチック酸モチーフを含むペプチドがα,γ-ジケトアミドへと迅速に異性化することを発見しました。この異性化は自発的なOからCへのアシルシフトによって起こります。デヒドロラクチック酸モチーフは、リボソーム的にまたは固相合成を使用してα-ヒドロキシフェニルセレノシステインを介して導入され、その後酸化されます。生理的pHでのインキュベーションにより、多様な求核剤を用いてさらに多様化することができるα,γ-ジケトアミドが生成されます。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、ペプチドの背骨内でC-C結合を形成する反応を初めて実現した点にあります。また、リボソーム戦略を用いて、多様な背骨に組み込まれたヘテロサイクルを持つタンパク質様物質を生成する初めての例となります。これにより、自然界の生物活性製品に似た特性を持つ遺伝的にエンコードされた分子の発見が加速される可能性があります。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、さらに多様な化学結合や構造をペプチドの背骨に組み込む方法の開発、そしてこれらの新しいバイオポリマーの生物学的機能や安全性を詳細に評価する必要があります。また、この技術を実用的な応用に結びつけるための効率的な生産方法や最適化も重要な研究テーマです。
title:
Ribosomal Synthesis of Ketone-containing Peptide Backbone via O to C Acyl Shift
author:
Carly, Schissel, Alanna, Schepartz, Matthew, Francis, Helena, Roberts-Mataric, Isaac, Garcia, Hana, Kang
date:
2024-07-31
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-bkzp3?rft_dat=source%3Ddrss

Structural optimization of oxaprozin for selective inverse Nurr1 agonism
1. 与えられた文脈の目的:
この研究の主な目的は、Nurr1（NR4A2）という脳内広範に分布している神経保護的および抗炎症的役割を持つリガンド感知型転写因子の薬理学的調節を探求することです。特に、パーキンソン病やアルツハイマー病の実験的戦略としてNurr1の調節が有望であるとされていますが、ターゲットの検証は未完了であるため、この研究ではその検証を進めることを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、oxaprozinという化合物がNurr1の逆アゴニストとして、またRXRのアゴニストとして機能することを明らかにしました。oxaprozinの構造活性関係を詳細に解明し、Nurr1逆アゴニストまたはRXRアゴニストとしての活性を選択的に駆動する構造的決定要因を特定しました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、Nurr1の逆アゴニストとして機能する化合物の構造活性関係を解明した点にあります。これまでNurr1アゴニストの開発は進んでいましたが、受容体の構成的活性をブロックする逆アゴニストは不足していました。この研究により、選択的で効力が高く効果的なNurr1逆アゴニストの開発が可能になるという問題が解決されました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、開発されたNurr1逆アゴニストの臨床応用に向けたさらなる研究が必要です。特に、これらの化合物の安全性、有効性、および患者における実際の治療効果を評価する必要があります。また、Nurr1をターゲットとする他の疾患モデルにおけるこれらの化合物の効果も検討する必要があります。
title:
Structural optimization of oxaprozin for selective inverse Nurr1 agonism
author:
Sabine, Willems, Romy, Busch, Felix, Nawa, Marco, Ballarotto, Felix F., Lillich, Till, Kasch, Úrsula, López-García, Julian A., Marschner, Lorena A., Rüger, Beatrice, Renelt, Julia, Ohrndorf, Silvia, Arifi, Daniel, Zaienne, Ewgenij, Proschak, Jörg, Pabel, Daniel, Merk
date:
2024-07-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-3bm54?rft_dat=source%3Ddrss

Prioritization of Novel Anti-infective Stilbene derivatives by Combining Metabolomic Data Organization and a Stringent 3R-infection Model in a Knowledge Graph
1. 目的:
多剤耐性結核（MDR-TB）の増加する脅威に対処するために、新しい治療法の開発が急務である。この研究は、抗生物質耐性に対抗する新しい抗感染症薬を発見することを目的としています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、アメーバのDictyostelium discoideumとMycobacterium marinumを用いた革新的な3R感染モデルを利用しました。また、Pierre Fabre Libraryから得た1,600種類の植物抽出物をスクリーニングし、UHPLC-HRMS/MSによる非標的分析を行いました。さらに、高解像度HPLCマイクロ分画と生物活性プロファイリングを用いて、抗感染活性を示す天然物質を特定しました。
3. 新規性および解決した問題:
この研究は、マクロファージとMtbの代用としてアメーバとMycobacterium marinumを用いるという新しいアプローチを取り入れました。また、Stauntonia brunonianaの抽出物から抗感染活性を示すスチルベン類を特定し、さらにGnetum eduleの根から新しいスチルベンオリゴマーを分離し、その抗感染活性を評価しました。これにより、多剤耐性結核治療のための新しい候補化合物が提示されました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、これらの新しい化合物の臨床試験への応用や、さらに多くの植物抽出物からの有効な抗感染化合物のスクリーニングが挙げられます。また、抗感染活性のメカニズムの解明も重要な未解決問題です。
title:
Prioritization of Novel Anti-infective Stilbene derivatives by Combining Metabolomic Data Organization and a Stringent 3R-infection Model in a Knowledge Graph
author:
Olivier Auguste, Kirchhoffer, Luis, Quiros-Guerrero, Jahn, Nitschke, Louis-Félix, Nothias, Frédéric, Burdet, Laurence, Marcourt, Nabil, Hanna, Florence, Mehl, Bruno, David, Antonio, Grondin, Emerson Ferreira, Queiroz, Marco, Pagni, Thierry, Soldati, Jean-Luc, Wolfender
date:
2024-07-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-zwx80?rft_dat=source%3Ddrss

Exploring the interaction of lipid bilayers with curcumin-laponite nanoparticles: implications for drug delivery and therapeutic applications
1. 目的:
この研究の主な目的は、クルクミンの臨床効果を向上させるために、ラポナイトを使用してクルクミンのデリバリーを強化することです。クルクミンは、抗炎症、抗酸化、抗菌の特性を持つことから、関節炎、神経変性疾患、さまざまながんの治療に有益ですが、その生物学的利用率が低いために臨床効果が限定されています。この問題を解決するために、ラポナイトを含むナノ粒子を用いたクルクミンの配送システムを開発し、心血管疾患、神経疾患、がん疾患の治療に向けたクルクミンベースの療法の開発を目指しています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、クルクミン-ラポナイトナノ粒子と固体支持リピッド二重層との相互作用を監視するために、中性子反射率、原子間力顕微鏡、石英結晶マイクロバランス分散、赤外分光法といった先進的な技術を利用しています。これらの技術を用いて、ナノ粒子の安定性や膜を通じたクルクミンの制御放出の詳細を明らかにしています。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、合成ナノクレイであるラポナイトを利用してクルクミンのデリバリーシステムを改善した点にあります。ラポナイトは大きな表面積、二重の電荷、溶液中での安定性というユニークな特性を持っており、これによりクルクミンの安定性が向上し、効果的な制御放出が可能になりました。これにより、クルクミンの生物学的利用率が低いという問題を解決し、その臨床効果を向上させることができました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、クルクミン-ラポナイトナノ粒子の体内での長期的な安定性や安全性をさらに評価する必要があります。また、異なる種類の疾患モデルにおける治療効果の検証も必要です。さらに、臨床試験における有効性と安全性の確認も重要なステップとなります。これらのデータを基に、クルクミンベースの治療法の最適化と実用化を進めることが求められます。
title:
Exploring the interaction of lipid bilayers with curcumin-laponite nanoparticles: implications for drug delivery and therapeutic applications
author:
Alberto, Alvarez-Fernandez, Armando , Maestro, Ester, Verde-Sesto, Miriam, Peña-Figueroa, Nisha, Pawar
date:
2024-07-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-xxlpl?rft_dat=source%3Ddrss

High Throughput Approaches to Engineer Fluorescent Nanosensors
1. 与えられた文脈の目的:
この文脈は、ナノセンサーの分野における現在の課題を克服し、最適な性能を持つテーラーメイドのセンサーを開発するための新しい視点を提供することを目的としています。具体的には、ナノマテリアルの光電子的特性を活用し、生物学的分子の識別とイメージングを行うための光学センサーやプローブの開発に焦点を当てています。
2. 使用されたデータや情報:
文脈では、フルオレセントカーボンナノチューブを例に挙げ、その化学的設計空間の広さが高スループットアプローチに理想的であること、また、非古典的認識戦略や高スループットおよびスケーラビリティの要件などの話題が取り上げられています。これらの情報は、ナノセンサーシステム全体に適用可能な洞察として提供されています。
3. 新規性や解決できた問題:
この文脈の新規性は、選択制限や合成制限のアプローチを超えて、コロナフェーズ分子認識などの非古典的認識戦略を探求することにあります。また、高スループット技術とスケーラビリティの必要性に焦点を当てることで、化学的設計空間の広範な研究や機械学習アプローチの適用、基本的なメカニズムの理解が可能になり、これによりナノセンサーの性能最適化が進められます。
4. 未解決問題:
今後取り組むべき未解決問題としては、広範な化学的置換可能性を作成し探索するための方法の開発、また、これらの新しいナノセンサーを実際のアプリケーションに適用する際の実用的な課題が挙げられます。さらに、非古典的認識戦略のさらなる開発とそれらの実用化に向けたステップも重要な課題です。
title:
High Throughput Approaches to Engineer Fluorescent Nanosensors
author:
Sebastian, Kruss, Justus T., Metternich, Sujit K., Patjoshi, Tanuja, Kistwal
date:
2024-07-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-mf7t6?rft_dat=source%3Ddrss

Bioorthogonal chemical engineering of rAAV capsid: Advancing gene therapy targeting using proteins
1. 目的:
この研究の主な目的は、再組み換えアデノ随伴ウイルス（rAAV）のカプシドに様々な機能性を持たせる化学的共役を行い、特定の組織や細胞に対する遺伝子治療のターゲティングを最適化することです。具体的には、バイオオーソゴナル戦略を用いて、プロテインなどの機能性分子をrAAVカプシドに結合させる技術を開発し、その効率と効果を評価することに焦点を当てています。
2. 使用データ・情報:
この研究では、リシン残基をフェニルイソチオシアネートアンカーで、チロシン残基をアリルダイアゾニウム塩またはN-メチルルミノール誘導体で化学的に修飾し、rAAVをアジドまたはDBCOでコーティングしました。さらに、生化学的アッセイと質量分析を使用して、アンカー依存のラベリングレベルを示しました。次に、アジドコーティングされたカプシドに機能性分子（フルオレセイン、ビオチン、炭水化物）を付加するために、ひずみ促進アジドアルキン環状付加反応（SPAAC）を実施し、その効率を評価しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、バイオオーソゴナル戦略を用いてrAAVカプシドにさまざまな機能性分子を効率的に結合させる方法を開発した点にあります。特に、DBCOと比較してBCNよりも強い反応性を示したこと、および特定の免疫細胞受容体（CD62LおよびCD45）を標的とするナノボディでウイルスベクターをラベル付けすることができた点が挙げられます。これにより、特定の細胞や組織への遺伝子治療のターゲティングが可能になり、治療の効果と安全性が向上することが期待されます。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、化学的に修飾されたrAAVベクターの体内での安全性と長期的な効果をさらに詳細に評価する必要があります。また、より多くの機能性分子や異なるタイプの細胞標的化ナノボディを組み込むことで、治療の適用範囲を広げる研究が求められます。これにより、より効果的で安全な遺伝子治療の実現に向けた基盤が築かれることになります。
title:
Bioorthogonal chemical engineering of rAAV capsid: Advancing gene therapy targeting using proteins
author:
Maia, Marchand, Sébastien, Depienne, Mohammed, Bouzelha, Karine , Pavageau, Roxane, Peumery, Denis, Loquet, Dimitri, Alvarez-Dorta, Mickaël , Guilbaud, Mikaël, Croyal, Aurélien, Dupont, Oumeya, Adjali, Sébastien G., Gouin, David, Deniaud, Mathieu, Mével
date:
2024-07-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-l3f1b?rft_dat=source%3Ddrss

Fast and Effective Preparation of Highly Cytotoxic Hybrid Molecules of Schweinfurthin E and OSW-1
1. 与えられた文脈は、何を目的としていますか？:
この研究の主な目的は、二つの天然化合物であるシュヴァインフルチンE（SW-E）とOSW-1のグリコシド部分を組み合わせたハイブリッド分子の初めての合成を行うことです。これらのハイブリッドは、SW-EとOSW-1がそれぞれの生物学的ターゲットに対して補完的に結合することを活用して設計されました。
2. 与えられた文脈では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、特に一つのポットでの機能化とグリコシル化が強調されており、L-アラビノース単位を用いたD-キシロシドドナーと、SW-Eから派生した多機能プレニル化スチルベンを含むCuAACクリック反応が利用されています。
3. 与えられた文脈の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、SW-EとOSW-1の薬理活性部分を組み合わせたハイブリッド分子を初めて合成した点にあります。この合成により、二つの異なる天然化合物の有効成分を組み合わせることで、それぞれの生物学的ターゲットに対する結合効果を高める可能性が示されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、これらのハイブリッド分子の生物学的活性を詳細に評価することや、さらに多様な天然化合物の薬理活性部分を組み合わせた新しいハイブリッド分子の開発が挙げられます。また、合成方法の最適化や、これらの化合物の生体内での動態や安全性の評価も重要な研究テーマです。
title:
Fast and Effective Preparation of Highly Cytotoxic Hybrid Molecules of Schweinfurthin E and OSW-1
author:
Stephanie, Norsikian, Baptiste, Schelle, Clément, Grisel, Laurie, Askenatzis, Jean-François , Gallard, Sandy, Desrat, Jérome , Bignon, Fanny, Roussi
date:
2024-07-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-tf510?rft_dat=source%3Ddrss

De novo determination of fucose linkages in N-glycans and the unusual N-glycans in bee venom
1. 目的:
この研究の主な目的は、N-グリカン中のフコース結合のデノボ決定のための単純な多段階タンデム質量分析法を開発することです。特に、N-グリカンのアンテナ部分におけるフコース結合の同定が困難であるため、新しい方法を提案しています。
2. 使用データや情報:
この研究では、マツボックリと人間の母乳から抽出された未修飾のN-グリカンを用いています。これらのN-グリカンに対して、衝突誘導解離（CID）を使用してフコース結合を同定しました。さらに、ミツバチの毒から抽出されたN-グリカンにもこの方法を適用し、既存の生合成経路では存在しないと考えられていた異常なN-グリカンを発見しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、N-グリカン標準品を必要とせず、修飾や還元などの前処理を行わないで済む点にあります。これにより、特にアンテナ部分のフコース結合の同定が可能となり、N-グリカンの構造決定プロセスを自動化するためのフローチャートを提供しています。これは、N-グリカンの生物学的プロセスやバイオマーカーとしての利用において重要な進歩です。
4. 未解決問題:
この研究ではN-グリカンのフコース結合の同定に進展を見せましたが、他の種類の糖鎖修飾や異なる生物由来のN-グリカンに対する方法の適用性の検証が必要です。また、異常なN-グリカンの発見は、N-グリカンの生合成経路に関する理解を深める必要があることを示しており、これらの経路の解明も今後の課題とされています。
title:
De novo determination of fucose linkages in N-glycans and the unusual N-glycans in bee venom
author:
Chi-Kung, Ni, Jien-Lian, Chen, Hsien-Wei , Tseng, Chun-Cheng, Lin
date:
2024-07-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hkj8k?rft_dat=source%3Ddrss

Water-soluble aromatic nanobelt with unique cellular internalization
1. 目的:
この研究の主な目的は、水溶性の芳香族ナノベルトを合成し、そのヘラ細胞における細胞内取り込み挙動を調査することです。特に、ナノベルトのユニークな構造が細胞内動態にどのように影響を与えるかを明らかにすることが狙いです。
2. 使用データ・情報:
この研究では、まずメチレン橋で結ばれた[6]シクロパラフェニレン([6]MCPP)の親化合物を遅延段階で機能化し、アルキン機能を持つナノベルトを単一の反応ステップで容易にアクセス可能な形で合成しました。次に、アルキン置換された[6]MCPPを銅触媒を用いたアジド-アルキン環化付加反応により、染料付きアジドを用いて水溶性の芳香族ナノベルトを得ました。さらに、合成されたナノベルトのヘラ細胞における細胞イメージング実験を行い、停止と移動の細胞内取り込み動態を明らかにしました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、ベルト状構造を持つナノベルトの合成とその独特な細胞内動態の観察にあります。従来のナノ材料と比較して、このナノベルトは特異的な停止と移動の動態を示し、これはベルト状構造が細胞内での挙動に大きく寄与していることを示唆しています。これにより、ナノベルトの形状が細胞内プロセスに与える影響についての理解が深まりました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、ナノベルトのさらなる機能化や改良を通じて、その生物学的応用の可能性を広げることが挙げられます。また、ナノベルトの細胞内での具体的な挙動や相互作用のメカニズムをさらに詳細に解析することで、ナノベルトを用いた新たなバイオメディカルアプリケーションの開発に繋がる可能性があります。
title:
Water-soluble aromatic nanobelt with unique cellular internalization
author:
Kenichiro, Itami, Konstantin, Günther, Hideya, Kono, Hiroki, Shudo, Reika, Isoda, Masayoshi, Nakamura, Akiko, Yagi, Kazuma, Amaike
date:
2024-07-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-vv4nb?rft_dat=source%3Ddrss

NGT: Generative AI with Synthesizability Guarantees Identifies Potent Inhibitors for a G-protein Associated Melanocortin Receptor in a Tera-scale vHTS Screen
1. 与えられた文脈は、何を目的としていますか？:
この文脈では、薬物発見キャンペーンのために、数兆もの合成可能な化合物を含む巨大な仮想ライブラリから、ユーザー指定の制約を満たす化合物を効率的に検索する手法であるNeuralGenThesis（NGT）を提案しています。この手法は、迅速なin silico発見、プロパティ最適化、およびin vitro検証のサイクルを支援することを目的としています。
2. 与えられた文脈では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、数兆の化合物を含む仮想ライブラリのデータを使用しています。さらに、ユーザーが指定する制約を満たす化合物をデコードするために、潜在空間上の分布を学習する正規化フローと呼ばれる手法を用いています。また、特定の受容体（MC2R）に対する化合物の生物活性に関するポリシーを学習することで、効果的な阻害剤を同定しています。
3. 与えられた文脈の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、巨大な仮想ライブラリから効率的に化合物を検索するための強化学習アプローチであるNGTを開発した点にあります。従来の検索戦略が化合物の数に比例してスケールするのに対し、NGTは複数の制約を設定でき、分子特性の計算方法を限定しないため、より柔軟で効率的な検索が可能です。これにより、特定の生物活性を持つ強力で選択的な阻害剤を特定することができました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この手法では、さらに多くの種類の生物学的ターゲットや異なる化学的特性に対しても同様に効果的に機能するかどうかの検証が必要です。また、より高速かつ精度の高い検索アルゴリズムの開発、さらには検索過程での計算資源の最適化など、効率的なスケーリングとリソース管理に関する課題も残されています。
title:
NGT: Generative AI with Synthesizability Guarantees Identifies Potent Inhibitors for a G-protein Associated Melanocortin Receptor in a Tera-scale vHTS Screen
author:
Henry, van den Bedem, Saulo, de Oliveira, Aryan, Pedawi, Victor, Kenyon
date:
2024-07-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-fz37h-v3?rft_dat=source%3Ddrss

An in vitro one pot synthetic biology approach to emulating Golgi O-glycosylation divergence in MUC1 and tumor associated MUC1
1. 目的:
この研究の主な目的は、がん進行に関与するとされるMUC1タンデムリピート（23mer）のO-GalNAc糖化の特異性と動態を探求することです。また、糖転移酵素（GT）の特異性、動力学、そしてERとゴルジ体軸に沿った空間分布の理解を深めることにより、体外でのモデリングを行います。
2. 使用データ・情報:
この研究では、体外の一括合成生物学的アプローチを用いてMUC1グリコペプチドを生成しました。さらに、がん関連抗原であるTn、T、およびそれらのシアリル化形態に対するGTの特異性を評価しました。GTのERからゴルジ体への再配置が糖化パターンに与える影響をモデル化し、分析しました。
3. 新規性・解決問題:
この研究は、MUC1をGALNTsに単独で提示することで、Tnという腫瘍エピトープの部位占有率が著しく増加することを示しました。これは、がんに関連したGALNTsのER局在を模倣しています。また、MUC1をGALNTsとC1GALT1の組み合わせで提示すると、観察された占有率が減少することをモデリングは示しています。これは、C1GALT1によるGalNac部位の二次糖化と、GALNTsのレクチンがGalNac部位に結合して隣接する未糖化部位の一次糖化を進める必要があるための競合が原因です。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、GTの表現レベルに依存しない、腫瘍関連MUC1抗原の調節機構のさらなる解明が必要です。また、他のがん種や異なるタンデムリピート構造におけるGTの特異性や動力学の違いについても研究する必要があります。
title:
An in vitro one pot synthetic biology approach to emulating Golgi O-glycosylation divergence in MUC1 and tumor associated MUC1
author:
Kevin, Naidoo, Abdullateef, Nashed
date:
2024-07-26
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-bq9ct?rft_dat=source%3Ddrss

Generation of Dual-Target Compounds Using a Transformer Chemical Language Model
1. 与えられた文脈は、何を目的としていますか？:
この文脈は、多因子疾患の治療のために、二つの異なるターゲットに対して活性を持つ化合物（デュアルターゲット化合物）を設計することを目的としています。具体的には、トランスフォーマーベースの化学言語モデルのバリアントを用いて、これらの化合物の設計を行う方法について紹介しています。
2. 与えられた文脈では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、単一ターゲット化合物からデュアルターゲット化合物への類似性を増加させるマッピングを学習するために事前訓練されたモデルを使用しています。さらに、機能的に無関係なターゲットのペアに対して定義された活性を持つ化合物を生成するために、異なるモデルを最適化しました。また、化合物の類似性制約を適用する新技術であるクロスファインチューニングを用いています。
3. 与えられた文脈の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、トランスフォーマーベースの化学言語モデルを使用してデュアルターゲット化合物を設計することにあります。これにより、複数のターゲットに対する活性を持つ化合物を効率的に設計できる可能性が示されました。また、クロスファインチューニングという新技術を用いることで、モデルが実際にデュアルターゲット化合物の化学空間を探索できることを確認し、予測性能の厳格な基準として、モデルから除外された既知のデュアルターゲット化合物を正確に再現することができました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
デュアルターゲット化合物の設計における生成モデルの発展段階はまだ初期であるため、さらなる改良と最適化が必要です。また、異なるターゲット組み合わせに対するモデルの適用性や汎用性を高めるための研究も必要です。さらに、生成された化合物の生物学的な活性や安全性を評価するための実験的検証も重要です。
title:
Generation of Dual-Target Compounds Using a Transformer Chemical Language Model
author:
Jürgen, Bajorath, Sanjana, Srinivasan
date:
2024-07-26
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-8qj17?rft_dat=source%3Ddrss

Identification of Peptide-Based Hepatitis B Virus Capsid Inhibitors Based on the Viral Core Protein
1. 与えられた文脈の目的:
この研究の主な目的は、B型肝炎ウイルス（HBV）のコアタンパク質に基づいて系統的に設計されたペプチドライブラリーから、HBVのカプシド組み立てを阻害する新規ペプチドを同定することです。特に、19Acペプチドと20Acペプチドが発見され、これらのペプチドがHBVカプシドの組み立てをどのように阻害するかを明らかにすることが目的でした。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、HBVのコアタンパク質に基づいて設計されたペプチドライブラリーから、19Ac（91-105残基から成る）と20Ac（96-110残基から成る）の2つのペプチドが同定されました。また、これらのペプチドの阻害効果を評価するために、標準的なHBV株とGLS4（morphothiadin）耐性HBV株に対する効果が検討されました。さらに、分子動力学シミュレーションを用いて、これらのペプチドがコアタンパク質の異なる領域に結合し、異なるメカニズムでカプシド組み立てを阻害することが明らかにされました。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、HBVのコアタンパク質に基づいて設計されたペプチドライブラリーから、カプシド組み立てを効果的に阻害する新規ペプチド19Acと20Acを同定した点にあります。特に、20Acは19Acの約2倍の阻害効力を示し、GLS4耐性株に対しても効果的であることが確認されました。これにより、標準株だけでなく、耐性株に対しても有効なHBVカプシド阻害剤の開発が期待されます。
4. 未解決の問題と今後の課題:
今後の課題としては、これらのペプチドを元にしたHBVカプシド阻害剤のさらなる開発が必要です。具体的には、これらのペプチドの薬理学的特性を改善し、より効果的で安全な薬剤へと導くための研究が求められます。また、これらのペプチドの作用メカニズムをさらに詳細に解析し、耐性株に対する効果のメカニズムを明らかにすることも重要です。
title:
Identification of Peptide-Based Hepatitis B Virus Capsid Inhibitors Based on the Viral Core Protein
author:
Tetsuo, NARUMI, Kazutoshi, Kawahara, Junko, Fujimoto, Sayuri, Takeo, Kohei, Sato, Kenji , Nakashima, Masaru , Yokoyama, Tetsuro, Suzuki, Nobuyuki, Mase
date:
2024-07-26
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-p5jb1?rft_dat=source%3Ddrss

Integrated Graph-Based Models Unveil Carbonic Anhydrase VIII, X, XI Expression in Cancer and Neurological Diseases
1. 与えられた文脈の目的:
この研究は、CARPs（CA関連タンパク質）の生物学的パラメーターの共通性を統計手法を用いて評価し、病気の経路に沿ってCARPsの活動を活性化させる可能性のある発現レベルを持つ可能性のあるバイオマーカー（転写因子、共発現遺伝子、表現型）を特定することを目的としています。さらに、病気の発展に関連するバイオマーカーを抑制する可能性のある薬物や化学物質の分析を通じて、ワンヘルスモデルを提案し、人間におけるCARPsの否定的な調節に対する治療的反応を提供することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、CARPsに関連する生物学的パラメーターの出現を評価するために統計手法が用いられています。また、転写因子、共発現遺伝子、表現型などの潜在的バイオマーカーを同定し、それらが病気の経路においてCARPsの活動をどのように活性化させるかを判断しています。さらに、病気の発展に関連するバイオマーカーを抑制する潜在的な治療効果を持つ薬物や化学物質の分析が行われています。
3. 新規性および解決できた問題:
この研究の新規性は、CARPsの活動が病気の経路にどのように関与しているかを明らかにし、それに関連するバイオマーカーを特定することにあります。また、これらのバイオマーカーをターゲットとすることで、病気の発展を抑制する新たな治療法の可能性を探ることができる点にもあります。これにより、CARPsが神経障害や癌の発展においてどのような役割を果たしているのかの理解が深まりました。
4. 未解決問題:
CARPsの正確な生理的役割は依然として不明であり、さらなる研究が必要です。また、特定されたバイオマーカーが具体的にどのように病気の抑制に寄与するかの機序の解明も必要です。さらに、提案されたワンヘルスモデルの実際の治療効果を評価するための臨床試験の実施も今後の課題として残されています。
title:
Integrated Graph-Based Models Unveil Carbonic Anhydrase VIII, X, XI Expression in Cancer and Neurological Diseases
author:
Ashok, Aspatwar, Rajarshi , Ray, Ratul , Bhowmik, Seppo , Parkkila
date:
2024-07-26
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-14xcz?rft_dat=source%3Ddrss

Synthesis of Aryl-fused Bicyclo[3.1.1]heptanes (BCHeps) and Validation as Naphthyl Bioisosteres
1. 目的:
本研究の目的は、薬剤候補としてよく利用されるが、生体内でのシトクロムP450による代謝に影響されやすく、平面的でsp2が豊富な構造を持つナフタレン環の問題を解決することです。具体的には、ナフタレン環やその他の融合二環式芳香族のバイオイソステリック置換体として、誘導体化可能なアリール融合型バイシクロ[3.1.1]ヘプタン（BCHeps）の最初のライブラリーを報告し、これを用いて生物活性を保持しつつ代謝安定性を向上させることを目指しています。
2. 使用データ・情報:
本研究では、BCHepベースのナフチルイソステレをAhR拮抗剤であるエズトロミドに組み込み、幾何学的に類似した出口ベクトルを観察しながらFsp2を減少させ、CYP代謝に対する代謝安定性を改善しつつ生物活性を保持する結果を示しました。これにより、メタ置換されたアレーンや2-ナフタレンの「真の」バイオイソステリック置換体としてのモチーフの有効性が検証されました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、BCHepsをナフタレン環のバイオイソステリック置換体として利用することにあります。これにより、従来のナフタレン環が持つシトクロムP450による代謝の問題や、薬剤候補としての限界を克服しました。また、BCHepsの導入により、生物活性を保持しつつ、代謝安定性が向上するという重要な問題を解決しました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、BCHepsを用いた他の薬剤候補における生物学的活性と代謝安定性のバランスをさらに最適化すること、さらにはさまざまな薬理学的ターゲットに対するBCHepsの適用可能性を広げるための研究が必要です。また、BCHepsの合成方法や誘導体化の多様性を向上させるための方法論の開発も重要な課題です。
title:
Synthesis of Aryl-fused Bicyclo[3.1.1]heptanes (BCHeps) and Validation as Naphthyl Bioisosteres
author:
Angela, Russell, Aidan, Kerckhoffs, Maud, Tregear, Pol, Hernandez-Llado, Massimiliano, Runfola, Holly, Shearsmith, Nils, Frank, Sarah, Squire, Lee, Moir, Kirsten, Christensen, Fernanda, Duarte, Kay, Davies
date:
2024-07-25
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-t0t94?rft_dat=source%3Ddrss

Estimation of ligand binding free energy using multi-eGO.
1. 与えられた文脈の目的:
この研究の目的は、リガンドが標的タンパク質に結合する過程の分子的決定要因を理解し、そのメカニズムを明らかにすることです。また、in silico薬剤設計の成功率を向上させるために、全原子分子動力学（MD）シミュレーションを用いて結合自由エネルギーを評価し、結合メカニズムを探ることを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、全原子MDシミュレーションによる熱力学的統合やメタダイナミクスを用いて、ベンゼンがリゾチームに結合する複数の経路を示しました。さらに、ダサチニブやPP1がSrcキナーゼに結合する際の結合自由エネルギーを同じく熱力学的統合によって評価し、小分子10074-G5がAβ42に結合する過程を単一分子シミュレーションやリガンドの濃度関数としての明示的な滴定により説明しました。
3. 新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、多原子モデルmulti-eGOを用いて結合自由エネルギーの推定に成功し、MDシミュレーションの速度と精度のトレードオフを解決した点にあります。これにより、計算コストを大幅に削減しながらも、正確な結合自由エネルギー計算が可能となり、in silicoリガンド結合技術の開発とベンチマークに利用できることを示しました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、multi-eGOモデルをさらに多様なタンパク質-リガンド系に適用し、その有効性と汎用性を広げることが挙げられます。また、より複雑な生体分子系における結合メカニズムの詳細な解析を行うことも重要です。これにより、より実践的かつ広範囲にわたる薬剤設計への応用が可能になるでしょう。
title:
Estimation of ligand binding free energy using multi-eGO.
author:
Carlo, Camilloni, Bruno, Stegani, Fran, Bacic Toplek, Emanuele, Scalone, Thomas, Lohr, Stefano, Gianni, Michele, Vendruscolo, Riccardo, Capelli
date:
2024-07-25
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-jcmgc?rft_dat=source%3Ddrss

Photocages Made to Order: Late-Stage Caging Protocol Enables Anti-Cancer Control with Near-Infrared Light
1. 与えられた文脈の目的:
この論文の目的は、光をトリガーとして使用し、時空間において分子や生体分子の活動を制御することを模倣するフォトケージの開発に関するものです。具体的には、単一のステップでアミン、チオール、フェノールのペイロードを取り付けることができる堅牢でユーザーフレンドリーなプロトコルを報告しています。このプロトコルは、ホルモン、神経伝達物質、トリペプチド、FDA承認の薬物など、多岐にわたるペイロードとの高い互換性を示しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、ホルモン、神経伝達物質、トリペプチド、さらには抗生物質や抗がん剤を含む多くの高度に複雑なFDA承認薬物など、様々なペイロードのケージングを行いました。また、実験の一環として、臨床で使用されているCDK4/6阻害剤のパルボシクリブをケージングし、近赤外線光によってヒト乳がん細胞内の腫瘍抑制レチノブラストーマタンパク質の活動を制御することに成功しました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、単一ステップで、かつ穏やかな条件下で多様なペイロードを取り付けることができるプロトコルを開発した点にあります。これにより、フォトケージ技術を化学的空間を超えて広く受け入れられるツールとして普及させるための簡易なケージング戦略の開発に対する注目が少なかった問題に対処しました。
4. 未解決問題:
将来的には、このプロトコルを使用してさらに多くの生物学的に重要な分子や薬物に対してフォトケージングを行い、その効果と安全性を詳細に評価する必要があります。また、フォトケージングされた分子の体内での挙動や分解メカニズムの解明も重要な課題です。これらの研究を進めることで、フォトケージ技術の臨床応用に向けた基盤をさらに固めることができるでしょう。
title:
Photocages Made to Order: Late-Stage Caging Protocol Enables Anti-Cancer Control with Near-Infrared Light
author:
Peter, Stacko, Marina, Russo, Andrea, Ramundo, Dominika, Zielinska, Katarzyna, Hanc, Delia, Meier, Attila, Szabo
date:
2024-07-24
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-2t8hw?rft_dat=source%3Ddrss

DEL+ML paradigm for actionable hit discovery – a cross DEL and cross ML model assessment.
1. 与えられた文脈は、何を目的としていますか？:
この研究は、DNAエンコードライブラリ（DEL）技術と機械学習（ML）モデルを組み合わせて、新たな薬剤候補の発見を目的としています。特に、DELとMLを組み合わせたパイプライン（DEL+MLパイプライン）の有効性について評価し、複数のDELとMLモデルを用いて、様々な薬物様化合物から特定の治療標的に対する結合体を同定することを目指しています。
2. 与えられた文脈では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、三つの異なるDNAエンコードライブラリ（DEL）と五つの機械学習モデルを組み合わせた15のDEL+MLの組み合わせを使用しました。これらは、二つの異なる特徴表現を用いています。さらに、バイオフィジカルアッセイを通じて、予測された結合体と非結合体の確認を行い、その結果はオープンソースリポジトリを通じて共有されています。
3. 与えられた文脈の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、DELとMLを組み合わせることにより、超高速で大規模な薬物様ライブラリから治療標的に対する結合体を効率的に同定できるという点にあります。また、アンサンブルMLアプローチの重要性、大規模なトレーニングデータとDELの化学的多様性の有用性、モデルの一般化能力の重要性を強調しています。このアプローチにより、高い精度で薬剤候補をスクリーニングすることが可能となり、薬剤発見のプロセスを加速することができます。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、さらに多くの治療標的に対してDEL+MLパイプラインを適用し、その効果を検証することが挙げられます。また、より多様な化合物ライブラリと異なる種類のMLモデルを統合することで、モデルの一般化能力と精度をさらに向上させる必要があります。これにより、より広範な薬剤候補の同定と、その臨床応用へのスムーズな移行が期待されます。
title:
DEL+ML paradigm for actionable hit discovery – a cross DEL and cross ML model assessment.
author:
Sumaiya, Iqbal, Wei, Jiang, Eric, Hansen, Tonia, Aristotelous, Shuang, Liu, Andrew, Reidenbach, Cerise, Raffier, Alison, Leed, Chengkuan, Chen, Lawrence, Chung, Eric, Sigel, Alex, Burgin, Sandy, Gould, Holly, Soutter
date:
2024-07-24
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-2xrx4?rft_dat=source%3Ddrss

Identification of a privileged scaffold for inhibition of sterol transport proteins through the synthesis and ring distortion of diverse, pseudo-natural products
1. 与えられた文脈の目的:
この研究の主な目的は、ステロール輸送タンパク質の選択的な調節因子を同定するための新しい化合物コレクションを開発することです。ステロール輸送タンパク質は細胞内のステロール輸送、細胞器官の接触部位、および脂質代謝に関与しており、その機能の調節は重要ですが、ステロール結合ドメインの類似性が高いため、選択的な調節因子の同定が困難でした。この問題を解決するために、異なる化合物ライブラリ合成戦略を組み合わせて、効果的かつ選択的なインヒビターを見つけ出すことを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、プライマリーステロール骨格と自然産物に見られる様々な断片を融合させ、さらに様々なリングの歪みを加えることで、多様なステロール由来の化合物を合成しました。このアプローチにより、ステロール輸送タンパク質に対する複雑で三次元的なスピロオキセピノインドール骨格が優れた骨格であることが特定されました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、異なる化合物合成戦略の組み合わせを通じて、ステロール輸送タンパク質の選択的な調節因子を同定する新しいアプローチを提案した点にあります。特に、ステロール輸送タンパク質の選択性を向上させるために、スピロオキセピノインドール骨格を最適化し、特定のトランスポーターに対する強力で選択的なインヒビターの開発に成功しました。これにより、ステロール輸送タンパク質の機能を効果的に調節する新たな化合物の開発が可能となりました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、開発された化合物の臨床的応用に向けたさらなる研究が必要です。具体的には、これらの化合物の生体内での安全性、効果、代謝に関する詳細なデータを収集し、実際の疾患モデルでの有効性を検証する必要があります。また、他のステロール輸送タンパク質に対する選択的インヒビターの開発も引き続き重要です。
title:
Identification of a privileged scaffold for inhibition of sterol transport proteins through the synthesis and ring distortion of diverse, pseudo-natural products
author:
Luca, Laraia, Frederik Simonsen , Bro, Laura, Depta, Nienke, Dekker, Kaia , Præstegaard, Tino, Petersson, Thomas, Whitmarsh-Everiss, Mariusz, Kubus, Hogan, Bryce-Rogers
date:
2024-07-24
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-mrdg3?rft_dat=source%3Ddrss

A Twisted Chromophore that Powers a Fluorescent Protein Chloride Sensor
1. 与えられた文脈は、何を目的としていますか？:
本文脈は、蛍光タンパク質(FPs)の蛍光効率を支配する要因として、クロモフォアの非平面性と柔軟性が長らく議論されてきたが、その相対的な重要性を明らかにすることを目的としています。具体的には、二つのFPベースの塩化物(Cl–)センサー、ChlorON1とChlorON3を調査することで、この問題に取り組んでいます。
2. 与えられた文脈では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、超高速分光法と理論計算を用いて、ChlorON1とChlorON3の蛍光強度の違いを調査しています。特に、塩化物と結合した状態でのChlorON3の蛍光増強が、ChlorON1よりもよりねじれたクロモフォアに由来することを発見しました。
3. 与えられた文脈の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、クロモフォアの平面性ではなく、その構造的な剛性が蛍光効率のための決定的な要因であるという直感に反する結果を示した点にあります。これにより、蛍光タンパク質の効率を理解するための新たな視点を提供し、従来の考え方に挑戦しました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この研究では、クロモフォアの剛性が蛍光効率に与える影響を明らかにしましたが、具体的な構造的変化がどのように蛍光特性に影響を与えるかの詳細なメカニズムは未解明です。また、異なる蛍光タンパク質におけるクロモフォアの剛性と蛍光特性の関係をさらに広範囲に調査することが必要です。
title:
A Twisted Chromophore that Powers a Fluorescent Protein Chloride Sensor
author:
Chong, Fang, Cheng, Chen, Vishaka, Pathiranage, Whitney, Ong, Sheel, Dodani, Alice, Walker
date:
2024-07-24
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-6qxsx?rft_dat=source%3Ddrss

Geometry Optimization using the Frozen Domain and Partial Dimer Approach with the Fragment Molecular Orbital Method: Implementation, Benchmark, and Application for Ligand-Binding Site of Proteins
1. 与えられた文脈の目的:
与えられた文脈では、大規模なシステムの部分的な幾何学的最適化を効率的に行うための方法として、既存のFD（Frozen Domain）近似とFMO（Fragment Molecular Orbital）法を用いた新しい変種であるFDPD（Frozen Domain and Partial Dimer）法を提案し、それを複数のタンパク質-リガンド複合体に適用しています。この方法を用いることで、構造ベースの薬物発見における高精度な構造精製手法としての可能性を探ることが目的です。
2. 与えられた文脈で用いたデータや情報:
この研究では、β2-アドレナリンGタンパク質結合受容体（440残基）の活性部位（6フラグメント）、ヒトエストロゲン受容体の結晶構造、インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼのリガンド結合部位、セリン・スレオニンキナーゼPim1と6つの阻害剤のリガンド結合部位の幾何学的最適化を行い、リガンド結合エネルギーを評価しました。
3. 与えられた文脈の新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、FDPD法を導入し、既存の部分的幾何学的最適化方法と比較して計算時間を大幅に削減した点にあります。また、FDPD最適化によって、リガンド周辺の立体的な反発を緩和し、水素結合を最適化することができました。さらに、リガンド結合エネルギーとpIC50の間の相関係数が向上し、構造ベースの薬物発見における精度の向上が期待できます。
4. 将来取り組むべき未解決問題:
今後の課題としては、さらに多様なタンパク質-リガンドシステムへのFDPD法の適用や、他の計算手法との比較、さらに詳細な機構の解明などが挙げられます。また、FDPD法の汎用性と限界を明確にするための広範な研究が必要です。
title:
Geometry Optimization using the Frozen Domain and Partial Dimer Approach with the Fragment Molecular Orbital Method: Implementation, Benchmark, and Application for Ligand-Binding Site of Proteins
author:
Kaori, Fukuzawa, Koji, Okuwaki, Naoki, Watanabe, Koichiro, Kato, Chiduru, Watanabe, Naofumi, Nakayama, Akifumi, Kato, Yuji, Mochizuki, Tatsuya, Nakano, Teruki, Honma
date:
2024-07-24
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-t9m7z?rft_dat=source%3Ddrss

DockM8: An All-in-One Open-Source Platform for
Consensus Virtual Screening in Drug Design
1. 与えられた文脈は、何を目的としていますか？:
この研究の目的は、DockM8という新しいオープンソースプラットフォームを導入し、薬剤設計におけるコンセンサス仮想スクリーニングを行うことです。DockM8は、さまざまなドッキングアルゴリズムとスコアリング関数を活用し、構造ベースの仮想スクリーニングのための高度にカスタマイズ可能なワークフローを提供します。
2. 与えられた文脈では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、DEKOIS 2.0、DUD-E、Lit-PCBAのデータセットを用いて、DockM8の性能を評価しました。これらのデータセットを使用して、DockM8が平均的な濃縮率を27%、47.5%、13%達成し、さまざまなターゲットに対する適応性と一般化能力を示しました。
3. 与えられた文脈の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
DockM8の新規性は、複数のドッキングアルゴリズムとスコアリング関数を組み合わせることで、具体的なターゲットに合わせた仮想スクリーニング戦略をカスタマイズできる点にあります。また、この研究は、単一のポーズ選択やコンセンサス方法が他の方法よりも一律に優れているわけではないことを示唆しています。このプラットフォームにより、複雑なプログラミングを必要とせずに先進的な仮想スクリーニングをより広い科学コミュニティに提供することが可能になりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この研究では、一つのポーズ選択やコンセンサス方法がすべてのシナリオで最適であるわけではないと指摘されています。したがって、さらに多様なターゲットや条件において最適なアプローチを見つけるための研究が必要です。また、より多くのドッキングアルゴリズムやスコアリング関数を統合し、その効果を検証することも今後の課題です。
title:
DockM8: An All-in-One Open-Source Platform for
Consensus Virtual Screening in Drug Design
author:
Antoine, Lacour, Hamza, Ibrahim, Andrea, Volkamer, Anna K. H., Hirsch
date:
2024-07-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-17k46?rft_dat=source%3Ddrss

A new view of missense mutations in
α-mannosidosis using molecular dynamics
conformational ensembles
1. 与えられた文脈は、何を目的としていますか？:
この研究は、リソソーム性貯蔵症と呼ばれる疾患群において、ヒトリソソームα-マンノシダーゼという酵素のミスセンス変異がどのように酵素活性に影響を与えるかを明らかにすることを目的としています。具体的には、これらの変異が酵素の構造や安定性にどのように影響を及ぼすかを分子動力学シミュレーションを用いて解析し、病気の治療に役立つ情報を提供することを目指しています。
2. 与えられた文脈では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、ヒトリソソームα-マンノシダーゼの43の報告されたミスセンス変異についての分子動力学シミュレーションの構造アンサンブルを分析しました。また、タンパク質の動力学に関する残基記述子、活性部位との結合、タンパク質の安定性への影響を評価することで、各ミスセンス変異がこれら三つのカテゴリーにどのように寄与するかを割り当てました。
3. 与えられた文脈の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、分子動力学シミュレーションを用いてリソソーム性貯蔵症に関連するミスセンス変異を分子レベルで理解するためのアプローチを提供する点にあります。これにより、これまでの報告されたミスセンス変異を再評価し、これらの病気の治療に役立つ可能性があります。具体的には、各変異が酵素の動力学、活性部位との相互作用、タンパク質の安定性にどのように影響するかを明らかにしました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、さらに多くのミスセンス変異についての詳細な解析が必要です。また、この研究で得られた知見を基に、実際の治療法の開発や改善にどのように応用できるかを探る必要があります。さらに、他のリソソーム酵素や異なるタイプの遺伝的変異に対しても同様のアプローチを適用し、広範な疾患の治療法に貢献することも考えられます。
title:
A new view of missense mutations in
α-mannosidosis using molecular dynamics
conformational ensembles
author:
Pedro Alejandro, Sánchez-Murcia, Bruno, Di Geronimo, Santiago, Alonso-Gil, Spela , Mandl, Gibu, George, Ulrika , Ferstl, Sereina Annik , Herzog, Bojan , Zagrovic, Christoph, Nusshold
date:
2024-07-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-n085z?rft_dat=source%3Ddrss

In the quest of chemical probes for MBD2: nucleoside and dimer analogues of 5-methylcytosine interact with hMBD2
1. 目的:
この研究の主な目的は、DNAメチル化を認識するタンパク質であるメチル-CpG結合ドメイン2（MBD2）の機能を阻害する化学化合物を開発し、そのDNAとの相互作用を妨げることによって、遺伝子の発現を調節する新しい方法を提案することです。特に、MBD2が関与する腫瘍形成や維持のメカニズムを解明し、それに介入することが目的とされています。
2. 使用データ・情報:
この研究では、5-メチルシトシンをN4位置で化学的に修飾し、対応するデオキシヌクレオシドおよびCpGダイマーを合成しました。合成された60種類の化合物について、MBD2との相互作用およびDNA-MBD2複合体の解離能を評価するための2つの最適化されたスクリーニングアッセイを用いてテストしました。また、修飾されたヌクレオシドのD/Lの配置が活性に及ぼす影響を調査し、NMR実験を通じてこれらの化合物がDNA結合に関与するアミノ酸と相互作用することを確認しました。
3. 新規性・解決された問題:
この研究の新規性は、MBD2のMBDドメインとDNAとの相互作用を妨げることができる最初の化合物を同定した点にあります。これにより、MBD2を介した遺伝子の抑制メカニズムに介入し、特定の疾患の治療に対する新たなアプローチを提供する可能性が開かれました。また、修飾ヌクレオシドの立体配置が生物活性に重要であることも明らかにし、化合物の設計における重要な考慮事項を提供しました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、これらの化合物の生体内での安全性や効果の評価、さらにはMBD2以外の他のDNAメチル化リーダータンパク質との相互作用を阻害する化合物の開発が挙げられます。また、修飾化合物のさらなる最適化を進めることで、治療効果を高めるとともに副作用を最小限に抑えるための研究が必要です。
title:
In the quest of chemical probes for MBD2: nucleoside and dimer analogues of 5-methylcytosine interact with hMBD2
author:
Paola Barbara, Arimondo, Jean, Contreras, Sophie, Vichier-Guerre, Laurence, Dugué, Fréderic, Bonhomme, Corinne, Jallet, Minh-Ha , Nguyen, Bruno, Vitorge, J. Iñaki , Guijarro
date:
2024-07-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-mtmjn?rft_dat=source%3Ddrss

Elucidating Binding Selectivity in Cyclin-Dependent Kinases (CDKs) 4, 6, and 9: Development of Highly Potent and Selective CDK4/9 Inhibitors
1. 与えられた文脈の目的:
CDK4/6阻害剤はHR+/HER2- 乳がん治療に有効であるが、治療指示の限定性と獲得抵抗性の出現が問題となっています。この研究では、異なるCDKサブファミリーメンバーを標的とする小分子を開発することで、特定の患者サブグループにおける臨床上の利点を提供し、CDK阻害剤の適応症を乳がん以外に拡大することを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、深いインシリコモデリングと構造生物学的解析を用いて、複数のCDKの鍵となる結合ポケットの微妙な違いを分析しました。特に、CDK4とCDK6の間のαD-ヘリックスモチーフの連続的な違いが、結合選択性に影響を与える「スイートスポット」として特定されました。
3. 新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、CDK4とCDK6、そしてCDK9の間で選択性を持つ小分子を設計することにあります。αD-ヘリックスモチーフを利用して、CDK4には結合しやすく、CDK6やCDK9には結合しづらい小分子を設計することで、CDK4/6阻害剤に対する獲得抵抗性を改善する可能性があります。また、独自の選択性プロファイルを持つ次世代CDK阻害剤の開発への重要な分子洞察を提供しました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、新たに設計された小分子の臨床試験における有効性と安全性を評価することが挙げられます。また、他のCDKサブファミリーメンバーに対する選択性をさらに高めるための分子設計の改良も必要です。さらに、CDK阻害剤の治療適応を拡大するためには、他のがん種における臨床試験も必要とされます。
title:
Elucidating Binding Selectivity in Cyclin-Dependent Kinases (CDKs) 4, 6, and 9: Development of Highly Potent and Selective CDK4/9 Inhibitors
author:
Chenran , Jiang, Yuxin, Ye, Wei, Kang, Jinglei, Yang, Zhipeng, He, Qixiong, Cao, Chenshan, Lian, Yajie, Xing, Qianqian, Yang, Juan, Zhao, Shuqiong, Pan, Meixi, Feng, Chunli, Song, Zhihong, Liu, Rui, Wang, Feng, Yin, Yun-Dong, Wu, Jiean, Chen, Yong, Huang
date:
2024-07-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-28hnn?rft_dat=source%3Ddrss

Filling the gap in LogP and pK_a evaluation for saturated fluorine-containing derivatives with machine learning
1. 与えられた文脈の目的:
この研究の主な目的は、薬物発見の初期段階で成功を収めるために、脂溶性（LogP）と酸性・塩基性（pKa）を予測する最適なアプローチを作成することです。特に、飽和フッ素含有誘導体のLogPとpKaの評価における限られた実験データの可用性と標準的な評価方法の精度の問題を克服することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、飽和フッ素含有誘導体とそれに対応する非フッ素化誘導体のLogPとpKaの実験値を含むユニークなデータセットをコンパイルしました。さらに、40以上の機械学習モデル（線形モデル、ツリーベースのモデル、ニューラルネットワーク）を評価、ゼロからトレーニング、またはファインチューニングして、これらの物理化学的特性の予測を行いました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、特に飽和フッ素含有誘導体の複雑な挙動を捉えるためのデータセットを初めて作成し、多様な機械学習モデルを用いてこれらの特性を予測する方法を開発した点にあります。サブストラクチャーマスク説明（SME）を用いてフッ素化置換基が物理化学的特性に与える影響を確認し、開発されたモデルの一貫性を証明しました。また、これらの結果をGitHubリポジトリ、pip、condaパッケージ、およびKNIMEノードとして公開し、広く公共の利用を可能にしました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、さらに多くのフッ素含有誘導体やその他の複雑な化合物に対するデータセットの拡張、予測モデルの精度向上、新たな化合物の設計における実用的な応用の拡大が挙げられます。また、モデルの解釈性と一般化能力の向上も重要な課題となります。
title:
Filling the gap in LogP and pK_a evaluation for saturated fluorine-containing derivatives with machine learning
author:
Oleksandr, Gurbych, Petro, Pavliuk, Dmytro, Krasnienkov, Oleksandr, Liashuk, Kostiantyn, Melnykov, Oleksandr, Grygorenko
date:
2024-07-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-t9qbd?rft_dat=source%3Ddrss

Theoretical Insight into the Fluorescence Spectral Tuning Mechanism: A Case Study of Flavin-dependent Bacterial Luciferase
1. 目的:
この研究の主な目的は、細菌の発光酵素であるルシフェラーゼの蛍光スペクトル調整機構を理解することです。特に、電気的効果に焦点を当て、自然界で観察される色の多様性を説明するとともに、実用的な応用のための新しい色のバリアントを生物工学的に設計するための原理を提供することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、時間依存密度汎関数理論（TD-DFT）と量子力学および分子力学（QM/MM）計算が使用されました。これにより、ルシフェラーゼの蛍光スペクトルを調整するメカニズム、特に均一な誘電環境と向き付けられた外部電場（OEEF）によるスペクトルの調整が研究されました。溶媒の極性が増加すると、蛍光放射の最大波長が赤方偏移し、密度が増加することが観察されました。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、ルシフェラーゼの蛍光スペクトル調整機構における電気的効果、特に外部電場と内部電場の影響を明確にした点にあります。また、S1状態とS0状態の間の双極子モーメントの違いが方向性を持つため、OEEFの方向によって蛍光の最大波長が赤または青にシフトすることを明らかにしました。これにより、生物発光の色の多様性を理解し、指向性変異によるスペクトルの調整戦略を提案することができました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、さらに多くの細菌種におけるルシフェラーゼの内部電場の詳細な解析と、これを利用したより効果的な色の調整方法の開発が挙げられます。また、生物学的または環境的応用において、これらの原理をどのように具体的に活用できるかについても、さらなる研究が必要です。
title:
Theoretical Insight into the Fluorescence Spectral Tuning Mechanism: A Case Study of Flavin-dependent Bacterial Luciferase
author:
Zhanfeng, Wang, Xiaodi, Fu, WENWEN, DIAO, Yanling , Luo, Yajun, Liu
date:
2024-07-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-dfv2d?rft_dat=source%3Ddrss

A Genetically Encoded Thiophenol Recruits Noble Metals for Designer Enzymes
1. 目的:
この論文の目的は、合成金属複合体または非ネイティブ金属イオンを含む人工金属酵素の開発を通じて、自然界の触媒的なレパートリーを拡大することです。具体的には、遺伝的な方法でチオフェノール型金属結合配位子を取り込む新しい戦略を示し、この方法を用いて貴金属複合体を結合させることにより、人工的なハイドロアミナーゼを開発することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
本研究では、4dおよび5d遷移金属複合体をアンカーするための新しい戦略として、遺伝的にチオフェノール型金属結合配位子を取り込む方法を用いています。さらに、ストップコドン抑制技術を使用して、タンパク質骨格内に4-メルカプトフェニルアラニンを効率的に取り込む方法を開発しました。取り込まれた非標準アミノ酸は、様々な貴金属複合体と結合する能力がありました。
3. 新規性および解決できた問題:
この研究の新規性は、遺伝的に非標準アミノ酸を取り込むことにより、貴金属複合体をタンパク質に結合させる新しい戦略を提案している点にあります。これにより、従来の貴金属人工金属酵素設計が直面していた課題、すなわち適切な配位子を見つけることの難しさを克服しました。また、リガンドの位置を変えたり、近接する残基を変異させることで、金属部位の周囲の微環境を調整し、触媒活性を操作することが可能になりました。
4. 未解決問題:
将来的には、この技術を用いてさらに多様な金属イオンや異なるタンパク質骨格での応用を拡大すること、また、触媒活性や選択性を最適化するための詳細な機構研究が必要です。さらに、生体内での実用化に向けた安定性や活性の長期維持などの課題も残されています。
title:
A Genetically Encoded Thiophenol Recruits Noble Metals for Designer Enzymes
author:
Mathijs J., Veen, Friso S., Aalbers, Henriëtte J., Rozeboom, Andy-Mark W. H., Thunnissen, Daniel F., Sauer, Gerard, Roelfes
date:
2024-07-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hgp3j?rft_dat=source%3Ddrss

Strategic Fluorination to Achieve a Potent, Selective, Metabolically-Stable, and Orally-Bioavailable Inhibitor of CSNK2.
1. 与えられた文脈の目的:
与えられた文脈では、ホストキナーゼであるカゼインキナーゼ2（CSNK2）がβ-コロナウイルス感染症に対する抗ウイルスターゲットとして提案されています。CSNK2を薬剤ターゲットとして生体内で薬理学的に検証するために、有効で選択的なCSNK2阻害剤が必要であり、そのための潜在的なリード化合物の発見と評価を目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、以前に特徴付けられた阻害剤1にフッ素原子を戦略的に導入することで、化合物2を発見しました。化合物2は、CSNK2に対して優れた細胞内効力を維持し、サブミクロモルの抗ウイルス効力、好ましい溶解性を持ち、人間キノーム全体の192のキナーゼに対してスクリーニングした際に、CSNK2に対して顕著な選択性を示しました。さらに、ターゲットとの結合モードを支持する共結晶構造も提示されています。
3. 新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、フッ素原子の導入によって生体内での代謝安定性が改善された新しいCSNK2阻害剤の設計と発見にあります。また、化合物2は、非常に選択的であり、良好な薬理学的特性を持つことが示されたため、CSNK2をターゲットとする新たな抗ウイルス薬の開発に向けた重要な進歩となります。
4. 未解決の問題:
化合物2は、口からの生物学的利用可能性があり、CSNK2の適度で一時的な阻害を示しましたが、抗ウイルス活性は観察されませんでした。これは、持続的なCSNK2阻害が不足していることに起因する可能性があります。したがって、持続的なCSNK2阻害を実現し、実際に抗ウイルス効果を示す化合物の開発が今後の課題として残されています。
title:
Strategic Fluorination to Achieve a Potent, Selective, Metabolically-Stable, and Orally-Bioavailable Inhibitor of CSNK2.
author:
Han Wee, Ong, Xuan , Yang, Jeffery , Smith, Sharon , Taft-Benz, Stefanie , Howell, Rebekah , Dickmander, Tammy , Havener, Marcia , Sanders, Jason , Brown, Rafael , Couñago, Edcon , Chang, Andreas , Krämer, Nathaniel , Moorman, Mark , Heise, Alison , Axtman, David , Drewry, Timothy , Willson
date:
2024-07-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-7cqhw?rft_dat=source%3Ddrss

Synthesis of 3,3-Disubstituted Thietane Dioxides
1. 与えられた文脈の目的:
与えられた文脈では、医薬化学や農業用途での応用が期待されるものの、研究が不足しているチエタンジオキシド誘導体の合成方法について報告しています。具体的には、4員環の上にカルボカチオンを形成することにより、3,3-位に二置換されたチエタンジオキシド誘導体を多様に合成する新しいアプローチを提案しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、カタリティックルイス酸またはブレンステッド酸を用いて4員環上にカルボカチオンを形成し、チエタンジオキシドのベンジリックな三級アルコールをアレン、チオール、アルコールと直接結合させる方法について述べています。これにより、多様な3,3-二置換チエタンジオキシド誘導体が合成されます。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、4員環のカルボカチオンを利用した3,3-二置換チエタンジオキシド誘導体の合成法を開発した点にあります。これにより、チエタンジオキシドの化学的多様性を拡大し、それが医薬品や農業化学品の開発に寄与する可能性があります。また、これまであまり研究されていなかったチエタンジオキシドの新しい合成路を提供することで、この分野の研究を促進することができました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、この新しい合成法を用いて得られるチエタンジオキシド誘導体の具体的な応用例や、それらの物理化学的性質や生物活性に関する詳細な研究が必要です。また、合成効率の向上や、より幅広い置換基との結合可能性についての検討も求められます。
title:
Synthesis of 3,3-Disubstituted Thietane Dioxides
author:
James A, Bull, Peerawat, Saejong, Jianing, Zhong, Juan J., Rojas, Andrew J. P., White, Chulho, Choi
date:
2024-07-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-6c9kc?rft_dat=source%3Ddrss

DLP printing of non-modified protein-only compositions
1. 目的:
この研究は、デジタルライトプロセッシング（DLP）印刷を利用して、生体インプラント用途で複雑な構造をネイティブゼラチンを唯一の構造成分として製造することを目的としています。合成材料や化学的に修正された生体高分子に依存する従来のアプローチとは異なり、ゼラチンの固有の特性を利用して生体適合性のある構造を作り出すことを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、可視光照射によって開始されるジチロシン形成を利用した架橋メカニズムに基づいた印刷プロセスが使用されています。また、ゼラチンを含む配合物が最大30 wt.%の濃度で印刷可能であることが確認され、柔らかい組織に似た圧縮弾性率を持つ突出物や開放型埋め込みチューブの製造が可能であることが示されました。さらに、印刷されたスカフォールドへの細胞の播種と細胞を含む印刷組成物（細胞負荷）の2つのインプラント製造技術によるゼラチンベースの3D構造物への細胞の接着と成長が評価されました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、修正されていないタンパク質のみを含むバイオインクをDLP印刷に利用することで、高い忠実度を持つ複雑な3Dオブジェクトを製造する可能性を示した点にあります。また、生体適合性のある構造を合成材料や化学的に修正された生体高分子を使用せずに作り出すことができるため、再生組織工学における進歩に道を開くことができました。
4. 未解決問題:
今後取り組むべき未解決問題としては、さらに多様な細胞タイプや組織タイプに適用可能なバイオインクの開発、長期にわたる生体内での構造の安定性と機能性の評価、さらに複雑な3D構造の印刷技術の改善などが挙げられます。これらの問題に取り組むことで、実際の臨床応用においても使用可能なより効果的な生体インプラントの開発が期待されます。
title:
DLP printing of non-modified protein-only compositions
author:
Ayelet, Bunin, Orit, Harari-Steinberg, Doron, Kam, Tatyana , Kuperman, Moran , Friedman-Gohas, Bruria , Shalmon, Shay Ithak, Duvdevani, Shlomo, Magdassi, Liraz, Larush
date:
2024-07-18
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-n59fn-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Nitrous Oxide Production via Nitroxyl by a Multicopper Oxidase from a Nitrifying Archaeon
1. 目的:
この研究の主な目的は、海洋の一酸化二窒素（N2O）排出の主要な源であるアンモニア酸化古細菌（AOA）におけるN2Oの生化学的起源を解明することです。具体的には、AOAから得られるN2Oの可能な酵素起源を明らかにし、新たな酵素反応を特定することを目指しています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、AOA「Nitrosopumilus maritimus」からの多銅酸化酵素（MCO）、Nmar_1354の遺伝子をクローニングし、その遺伝子からレコンビナントタンパク質を発現、精製しました。その後、この酵素が水酸化アンモニア（NH2OH）の酸化と酸素（O2）の還元を結びつけて一酸化窒素（HNO）を生成することを実験を通じて示しました。さらに、生成されたHNOがどのようにしてN2Oに変換されるかの経路も検討されました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、AOA由来のN2Oの酵素的起源を提案した点にあります。具体的には、MCO酵素Nmar_1354がHNOを生成し、そのHNOが迅速に二量化してN2Oを形成するという新しい酵素反応を明らかにしました。これにより、AOAがどのようにしてN2Oを排出するかの一部が解明され、N2O排出のメカニズムについての理解が深まりました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、HNOからN2Oへの変換過程の詳細なメカニズムの解明が挙げられます。また、他のAOA種における同様の酵素反応の存在とその生態系での役割についても調査する必要があります。さらに、この酵素反応が実際の海洋環境でどの程度N2O排出に寄与しているかの定量的な評価も重要です。
title:
Nitrous Oxide Production via Nitroxyl by a Multicopper Oxidase from a Nitrifying Archaeon
author:
Kyle, Lancaster, Robert, Voland, Hector, Abruña, Hongsen, Wang
date:
2024-07-18
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-s3hx8?rft_dat=source%3Ddrss

Ortho-functionalized pyridinyl-tetrazines - breaking the inverse correlation between click reactivity and cleavage yields in click-to-release
1. 与えられた文脈の目的:
与えられた文脈では、薬物送達と特にクリッククリーバブルADC（抗体薬物複合体）の分野で広範に使用される可能性を持つバイオオーソゴナルなテトラジン誘発型のトランス-シクロオクテン(TCO)結合ペイロードの開裂について研究しています。しかし、クリック反応性とペイロード放出収率の逆相関により臨床応用が妨げられている問題を解決することが目的です。
2. 使用されたデータや情報:
研究では、高反応性のビス-(2-ピリジニル)-テトラジンを使用した際の低ペイロード放出の主要原因が、初期に形成される4,5-ジヒドロピリダジン生成物の安定性にあること、そしてそれが1,4-ジヒドロピリダジンタウトマーへの異性化を妨げることを明らかにしています。さらに、オルト位にヒドロキシルまたはアミド基を持つビス-ピリジニル-テトラジンの異性化とペイロード排除を効率的に達成する方法を示しています。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、高い反応性を持つテトラジンを用いても高いペイロード放出収率（96％）を達成する方法を開発した点にあります。これにより、以前に必要だった量の約10分の1から20分の1の低用量で、マウスにおけるクリッククリーバブルADCの腫瘍上での活性化がほぼ定量的に達成され、強力な治療効果が得られるようになりました。
4. 未解決問題:
この研究では、新しいテトラジンの設計により効率的なペイロード放出が実現されましたが、さらなる課題としては、これらの化合物の安全性プロファイルや長期的な治療効果、さらには異なるタイプの薬物や疾患モデルへの応用可能性についての詳細な評価が必要です。また、人間での臨床試験に向けたさらなる研究も必要とされます。
title:
Ortho-functionalized pyridinyl-tetrazines - breaking the inverse correlation between click reactivity and cleavage yields in click-to-release
author:
Marc, Robillard, Ron , Versteegen, Raffaella, Rossin, Freek, Hoeben, Ivo, Filot, Arthur, van Onzen, Henk, Janssen
date:
2024-07-18
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-fvjn1-v3?rft_dat=source%3Ddrss

Alloxazine-Based Ligands And Their Ruthenium Complexes As NADH Oxidation Catalysts And G4 Binders
1. 目的:
この研究は、拡張されたπ共役を持つフラビン様配位子（L-1およびL-2）を合成し、それらを用いてRu(II)錯体（M-1およびM-2）を設計し、その電子特性を調査することを目的としています。また、これらの錯体が光触媒酸化やDNA構造との相互作用にどのように機能するかを探求しています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、マイクロ波支援技術を使用してフラビン様配位子を合成し、吸収および発光分光法、計算分析（DFTおよびTD-DFT）、および循環伏安法（CV）を通じて、合成されたRu(II)錯体の電子特性を調査しました。さらに、これらの錯体がNADHの光触媒酸化やB-DNAおよびG-quadruplex構造との相互作用においてどのように機能するかを検討しました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、フラビン様配位子にN,N-キレート断片を組み込むことで、金属イオンの結合サイトを提供しつつ酸化還元活性を保持する点にあります。また、L-1とM-1がアロキサジン/イソアロキサジンの互変異性を示し、特に緑色および赤色の波長下でのNADHの光触媒酸化において重要な役割を果たすことが示されました。さらに、M-2はKit1およびh-Teloオリゴヌクレオチドの高い安定化を示し、M-1はB-DNAとの相互作用において発光特性を切り替えることができ、h-Telo G-quadruplex構造において構造変化を誘導しました。
4. 未解決問題:
将来的には、これらの錯体のさらなる応用範囲を拡大するために、他のタイプのDNA構造や異なる生体分子との相互作用を検討する必要があります。また、これらの錯体の生体内での安定性や毒性に関する詳細な研究も必要とされます。さらに、光触媒酸化のメカニズムをより深く理解し、効率を向上させるための研究も求められています。
title:
Alloxazine-Based Ligands And Their Ruthenium Complexes As NADH Oxidation Catalysts And G4 Binders
author:
Luca, Salassa, Alessio , Terenzi, Virginia , Martinez-Martinez, Giampaolo, Barone, Elixabete , Rezabal, Romina , Carballo, German Eduardo , Pieslinger, Lander , Gaztelumendi, Laura, Marretta, Maria Jesus , Móran Plata
date:
2024-07-18
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-08dkm-v2?rft_dat=source%3Ddrss

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