Recent ChemRxiv on Biological and Medicinal Chemistry: September 06, 2024

2024年9月6日 09:49

Unraveling the Correlation between Biological Effects and Halogen Substituents in Cobalt bis(dicarbollide)
1. 目的:
この研究の主な目的は、コバルトビス(ジカルボリド)の誘導体に様々なハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を導入することにより、抗菌作用と哺乳類細胞に対する選択性の影響を明らかにすることです。これにより、生物活性と構造の相関関係を評価し、医療分野での応用を目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、[CoSAN]-誘導体にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素をそれぞれ置換して、その抗菌活性と哺乳類細胞に対する選択性を評価しました。特に、ヨウ素を導入した誘導体が最も選択性の高い抗菌結果を示し、特に黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus ATCC 6538）に対して効果的であることが示されました。また、脂溶性パラメータと化合物の活性との相関関係が明らかにされ、意識的な設計方法の重要性が強調されています。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、[CoSAN]-誘導体に異なるハロゲンを導入することで生物活性がどのように変化するかを系統的に評価した点にあります。特に、ヨウ素が導入された誘導体が最も高い生物活性を示したことは、先行研究では報告されていない重要な発見です。これにより、誘導体の構造と生物活性との関連を理解しやすくなり、より効果的な抗菌剤の開発に寄与することができました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、更に多くの[CoSAN]-誘導体を合成し、その構造と生物活性との関連をより詳細に解析することが挙げられます。また、他の種類の細菌や真菌に対する効果も評価する必要があります。さらに、誘導体の毒性や安全性に関する研究も重要であり、臨床応用に向けての評価が必要です。
title:
Unraveling the Correlation between Biological Effects and Halogen Substituents in Cobalt bis(dicarbollide)
author:
Tomasz M., Goszczyński, Katarzyna, Zakręt-Drozdowska, Bożena, Szermer-Olearnik, Waldemar, Goldeman, Michalina, Gos, Dawid, Drozdowski, Anna, Gągor
date:
2024-09-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-sh5q1?rft_dat=source%3Ddrss

Star-like docking to F mutations of respiratory syncytial virus
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文の主な目的は、RSV（呼吸器合胞体ウイルス）感染による重症化を防ぐための新しい治療戦略を探求することです。特に、RSV融合（F）表面ホモトリマー蛋白質を標的とした薬剤耐性変異に対抗するための代替治療戦略を開発することが目的です。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
論文では、計算機によって生成・選択された数千のトリマー薬剤候補と、親子共進化による選択プロセスを用いた情報が使用されています。さらに、これらの候補が以前のin vitro阻害剤と類似したトリマーF腔に適合する3つ折り星型分子を示し、高いサブナノモル親和性を持つことが示されています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、親子共進化を用いて新しい薬剤候補を生成し、これが従来のin vitro阻害剤よりも高い親和性を持ち、かつRSV融合に関連する薬剤耐性変異を標的とすることができる点にあります。これにより、RSV融合による感染の新たな治療法の開発に寄与しています。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
未解決の問題としては、これらの新しい薬剤候補が実際の臨床試験でどのように機能するかを確認する必要があります。また、さらなる薬剤耐性変異に対応するための治療戦略の継続的な改善と調整が必要です。
title:
Star-like docking to F mutations of respiratory syncytial virus
author:
julio, coll
date:
2024-09-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-br178?rft_dat=source%3Ddrss

Discrimination between Purine and Pyrimidine-rich RNA in Liquid-Liquid Phase Separated Condensates with Cationic Peptides and the Effect of Artificial Crowding Agents
1. 目的:
本研究の目的は、細胞内の複雑な環境を模倣して、特定のRNAとカチオン性ペプチド間での液液相分離を誘発する能力を示すこと、そしてRNAのヌクレオチド配列が相分離の傾向にどのように影響するかを調査することです。また、ポリエチレングリコール（PEG）などのマクロ分子クラウダーの存在とサイズが相分離の能力と形成される凝集体の安定性にどのように影響するかを示すことも目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、純粋なプリンヌクレオチド（AG）5と純粋なピリミジンヌクレオチド（CU）5という2種類のRNAデカマーを用いて、これらがカチオン性ペプチドと相分離する傾向にどのような違いがあるかを調査しました。また、PEGのようなマクロ分子クラウダーの存在とサイズが相分離と凝集体の安定性に与える影響を調査しました。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、RNAのヌクレオチド配列が液液相分離の傾向にどのように影響するかを明らかにした点にあります。特に、プリンのみのRNAデカマー（AG）5は相分離しやすいのに対し、ピリミジンのみの（CU）5は相分離しないことを示しました。また、PEGのようなマクロ分子クラウダーの存在とサイズが相分離の能力と凝集体の安定性に影響を与えることも新たに示されました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、さらに異なるRNA配列や異なる種類のマクロ分子クラウダーを用いた実験を行い、RNA誘起相分離のメカニズムをより深く理解することが挙げられます。また、細胞内環境をより正確に模倣するための条件の最適化も必要です。さらに、これらの知見を基に、疾患関連の非コーディングRNAにおける異常な相分離現象を解明するための研究も求められています。
title:
Discrimination between Purine and Pyrimidine-rich RNA in Liquid-Liquid Phase Separated Condensates with Cationic Peptides and the Effect of Artificial Crowding Agents
author:
Pall, Thordarson, Anika L., Moller, Isis A., Middleton, Grace E., Maynard, Anna, Wang, Hsiu Lin, Li
date:
2024-09-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hxkzg-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Study of the potential for Streptomyces coelicolor to produce bioactive compounds from flower waste as a sustainable feedstock
1. 目的:
この研究の主な目的は、Streptomycesを用いて半固体の花の媒体を利用しながら、天然花の化合物から産業的に有用な生物活性化合物を生産する可能性を探ることです。これにより、大量に発生する花の廃棄物を持続可能な原料として活用することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、ISP4媒体にブレンドされた花を接種し、Streptomyces coelicolor M145を用いて6週間の好気的な培養期間を経て定期的にサンプリングしました。その後、水性媒体のGC-MS分析を通じて多くの生物活性化合物を同定しました。
3. 新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、花の廃棄物を利用して生物活性化合物を生産するという点にあります。これにより、環境汚染の原因となる花の廃棄物を有効活用し、持続可能な資源としての可能性を示しました。また、Streptomycesが花の媒体で生物活性化合物を生産できることを実証し、新たな製薬やパーソナルケア産業への応用が期待されます。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、さまざまな種類の花の廃棄物を使用した場合のStreptomycesの生物活性化合物の生産効率をさらに向上させること、また、大規模な生産プロセスへの適用可能性を評価することが挙げられます。これにより、より広範な産業への応用が見込まれます。
title:
Study of the potential for Streptomyces coelicolor to produce bioactive compounds from flower waste as a sustainable feedstock
author:
Parimala, Shivaprasad, Sarah , Evans, Sean , Craig, Samantha, Bryan
date:
2024-09-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-zbgw7?rft_dat=source%3Ddrss

Pulsed EPR Methods in the Angstrom to Nanometre Scale Shed Light on the Conformational Flexibility of a Fluoride Riboswitch
1. 目的:
この研究は、Thermotoga petrophila由来のフッ化物感知リボスイッチの構造と動態を解明し、その遺伝子制御機構を明らかにすることを目的としています。特に、リボスイッチの異なる形態における構造的柔軟性と活性部位の構造を詳細に調べることで、F-の毒性に対する耐性機構の理解を深めることを目指しています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、パルス電子パラ磁性共鳴（ESR/EPR）分光法を用いて、アングストロームからナノメートル範囲の距離を検出しました。具体的には、PELDOR（パルス電子-電子二重共鳴）技術を使用して、自由アプタマー、MgII結合アポ形態、F-結合ホロ形態の感知ドメインの事前組織化を調べ、19F ENDOR（電子-核二重共鳴）を使用してF-結合ホロ形態の活性部位の構造を調査しました。また、既存の結晶構造に基づいてスピンラベルの配座をモデル化し、実験データと比較しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、PELDORとENDORという二つの高精度な分光技術を組み合わせてリボスイッチの構造的柔軟性と活性部位の詳細な構造を明らかにした点にあります。これにより、RNAのバックボーンの柔軟性が異なることや、リガンド結合部位の構造的均一性が低いことが示され、リボスイッチの機能と構造の関連を深く理解する手がかりを提供しました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、リボスイッチの異なる環境下での動的な挙動や、他の潜在的なリガンドとの相互作用についての詳細な研究が必要です。また、リボスイッチの構造的変化が遺伝子発現にどのように影響を与えるかのメカニズムの解明も重要です。これらの問題に対処することで、リボスイッチの生物学的および医学的応用の可能性をさらに拡大することができるでしょう。
title:
Pulsed EPR Methods in the Angstrom to Nanometre Scale Shed Light on the Conformational Flexibility of a Fluoride Riboswitch
author:
Bela, Bode, Laura , Remmel, Andreas, Meyer, Katrin, Ackermann, Gregor , Hagelüken, Marina, Bennati
date:
2024-09-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-f8czr-v3?rft_dat=source%3Ddrss

Rapid Generation of Hyperdiverse Chemical Libraries
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文は、治療標的に向けたリード化合物の特定および洗練を経済的に行うための組合せ型ペプチドミメティックライブラリの利用を目的としています。また、その生成と選択ベースの薬物発見アプローチのさらなる発展を目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この論文では、ペプチド流動合成技術の適応を通じて、組合せ型ライブラリの生成に関する方法が示されています。また、標準的および非標準的なアミノ酸ビルディングブロックを含むライブラリ合成の手法が半自動流動プラットフォームを用いて実演されています。
3. 新規性と解決された問題:
この論文の新規性は、ペプチド流動合成技術を組合せ型ライブラリの生成に適応させた点にあります。これにより、ライブラリの生成速度が従来の数日から1時間未満に短縮され、個々のライブラリの多様性が現在の方法に固有の物理的制限を超えて大幅に拡張されました。物理的最大値として10^19のメンバーまで可能となりました。
4. 今後取り組むべき未解決問題:
今後の課題としては、この高度に多様なライブラリからの選択ベースの薬物発見において、効率的なスクリーニング方法や、さらなる自動化技術の開発が挙げられます。また、新たに生成される多様な化合物の生物学的活性や安全性の評価も重要な問題となります。
title:
Rapid Generation of Hyperdiverse Chemical Libraries
author:
Bradley L., Pentelute, John S., Albin, Gha Young, Lee, Corey, Johnson, Dimuthu Ashcharya, Vithanage, Wayne, Vuong
date:
2024-09-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-60bwl-v2?rft_dat=source%3Ddrss

A microfluidic system for cultivation of cyanobacteria with precise light intensity and CO2 control: Enabling growth data acquisition at single-cell resolution.
1. 目的:
この研究の主な目的は、光合成微生物の研究において細胞成長の定量化を中心に据え、細胞自己遮蔽や二酸化炭素の制御が限られている従来の光生物反応器における不均一な条件を解消し、環境と細胞生理との明確な相関関係を明らかにすることです。これを実現するために、空間的・時間的解像度でシアノバクテリアの成長を正確に分析できるマイクロフルイディックス培養プラットフォームを提案しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、シアノバクテリアをモノレイヤーで培養し、細胞自己遮蔽を防ぎながら均一な照明と単一細胞解像度での光子束密度を正確に把握しています。また、複数のチャネルが含まれるチップを使用し、外部から適用される光勾配と組み合わせることで、短時間での高スループット多パラメータ解析が可能です。さらに、多層マイクロフルイディックデザインにより、定義されたガス混合物の連続的な灌流が可能であり、中間のポリジメチルシロキサン膜を通じた横方向の二酸化炭素拡散により、均一な二酸化炭素供給が行われています。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、マイクロフルイディックプラットフォームを用いてシアノバクテリアの成長を単一細胞解像度で正確に分析できる点にあります。また、従来の光生物反応器における問題点であった細胞自己遮蔽や不均一な二酸化炭素供給を解消し、環境条件と細胞生理との関係を明確にすることができました。さらに、ディープラーニングによる細胞分割を用いた効率的な大規模画像スタックの解析により、統計的に信頼性の高いデータを生成することが可能になりました。
4. 未解決問題:
将来的には、このプラットフォームを使用して異なる環境条件下でのシアノバクテリアの成長反応をさらに詳細に解析し、より包括的な成長モデルの構築が必要です。また、二酸化炭素限定条件下でのデバイスの動作に関するさらなる研究が求められています。これにより、光合成微生物の生理的応答と環境ストレスとのより深い理解が進むことが期待されます。
title:
A microfluidic system for cultivation of cyanobacteria with precise light intensity and CO2 control: Enabling growth data acquisition at single-cell resolution.
author:
Lennart, Witting, Dietrich, Kohlheyer, Johannes, Seiffarth, Birgit, Stute, Tim, Schulze, Jan Matthis, Hofer, Katharina, Nöh, Andreas, Weber, Eric, von Lieres, Marion, Eisenhut
date:
2024-09-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-wn1m8?rft_dat=source%3Ddrss

Memory Kernel Minimization Based Neural Networks for Discovering Slow Collective Variables of Biomolecular Dynamics
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の主な目的は、タンパク質の構造変化の遅い時間スケールを正確に捉える集合変数（CV）を特定することです。具体的には、非マルコフ過程を組み込んだ新しいアルゴリズム「Memory kErnel Minimization based Neural Networks（MEMnets）」を開発し、生体分子動力学の遅いCVを正確に識別することを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、分子動力学（MD）シミュレーションから得られる時間系列のタンパク質構造データを使用しています。具体的には、FIP35 WWドメインの折りたたみや、540K原子を含む細菌RNAポリメラーゼ（RNAP）のクランプ開口といった複雑な構造変化を含むシステムのデータが用いられています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
MEMnetsは、一般的なディープラーニング手法（VAMPnetsやSRVsなど）とは異なり、非マルコフ過程を考慮した統合一般化マスター方程式（IGME）理論に基づいています。これにより、連続するCVにおける記憶カーネルを符号化し、最適なCVを特定するために時間積分記憶カーネルを最小化するという革新的なアプローチを採用しています。このアルゴリズムは、特に複雑な構造変化を持つシステムにおいて、マルコフ過程に基づく手法よりも優れた性能を示しました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
MEMnetsアルゴリズムは有望な結果を示しているものの、さらなる検証や改善が必要です。特に、さまざまなタイプの生体分子システムにおけるアルゴリズムの適用性や、大規模なMDシミュレーションデータに対する効率性の向上が今後の課題として挙げられます。また、非マルコフ過程のより詳細な理解を深めることも重要です。
title:
Memory Kernel Minimization Based Neural Networks for Discovering Slow Collective Variables of Biomolecular Dynamics
author:
Xuhui, Huang, Bojun, Liu, Siqin, Cao, Jordan G, Boysen, Mingyi, Xue
date:
2024-09-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-71qrl?rft_dat=source%3Ddrss

Mechanism of Plasmon-Driven Molecular Jackhammers in Mechanical Opening and Disassembly of Membranes
1. 与えられた論文の目的:
プラズモン駆動型分子ジャックハンマー（MJH）という分子機械がどのようにして光エネルギーを機械的エネルギーに変換し、細胞膜を機械的に開くかの分子メカニズムを明らかにすることです。この研究は、MJHが細胞膜を分解する過程を詳細に解析し、その機械的な作用機序を他の治療法と区別することを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、人工的なリポソームである巨大一重脂質二重層（giant unilamellar vesicles）において、反応性酸素種（ROS）に反応しない飽和型のフィタノイルリン脂質を使用しています。また、フルオレセンス共焦点顕微鏡を用いて、MJHによるリポソームの分解過程をリアルタイムで捉えることができました。
3. 新規性や解決できた問題:
プラズモン駆動型MJHが細胞膜を機械的に開くメカニズムを明らかにしたこと、特にROS阻害剤によって阻害されず、熱を発生させないという特性を持つ点が新規性です。これにより、光動力療法や光熱療法とは異なる新たな治療法の可能性が示されました。
4. 未解決問題:
プラズモン駆動型MJHの細胞膜への影響の詳細な分子メカニズムはまだ完全には解明されていません。また、実際の生体内での効果や安全性についてもさらに研究が必要です。将来的には、この技術を用いた治療法の開発に向けての基礎データを集め、臨床応用につなげるための研究が求められます。
title:
Mechanism of Plasmon-Driven Molecular Jackhammers in Mechanical Opening and Disassembly of Membranes
author:
James, Tour, Ciceron, Ayala-Orozco, Vardan, Vardanyan, Katherine, Lopez-Jaime, Zicheng, Wang, Jorge, Seminario, Anatoly, Kolomeisky
date:
2024-09-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-8cfcc-v2?rft_dat=source%3Ddrss

In Silico Enabled Discovery of KAI-11101, a Preclinical DLK Inhibitor for the Treatment of Neurodegenerative Disease and Neuronal Injury
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文は、神経細胞に主に発現するデュアルルシンジッパーキナーゼ（DLK）が、慢性疾患や神経損傷に伴う細胞ストレスに対する神経変性の調節因子であることを背景に、DLKを標的とした治療薬の開発を目的としています。特に、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患や、化学療法誘発性末梢神経障害などの神経損傷の治療を対象としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、脳内に浸透する能力を持つDLK阻害剤KAI-11101の発見について述べています。開発過程で、薬効、hERG阻害、中枢神経系（CNS）浸透、CYP3A時間依存的阻害、キナーゼ選択性といった医薬化学的課題に直面しましたが、最先端のin silicoツールを用いてこれらを克服しました。また、KAI-11101は優れたin vitro安全性プロファイルを示し、ex vivoの軸索断片化アッセイにおいて神経保護特性を示し、マウスのPDモデルにおいて用量依存的な活性を示しました。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、DLKを標的とする脳浸透性のある新しい阻害剤KAI-11101の発見にあります。これまでの課題であった薬効、hERG阻害、CNS浸透、CYP3A時間依存的阻害、キナーゼ選択性の問題をin silicoツールを用いて解決しました。これにより、神経変性疾患や神経損傷に対する有効な治療オプションの開発が進む可能性があります。
4. 未解決の問題:
将来的には、KAI-11101の臨床試験における効果と安全性の評価が必要です。また、DLK阻害による他の潜在的な副作用や長期的な影響についてもさらなる研究が求められます。さらに、他の神経変性疾患や神経損傷に対するDLK阻害剤の有効性を検証するための広範な研究も必要とされます。
title:
In Silico Enabled Discovery of KAI-11101, a Preclinical DLK Inhibitor for the Treatment of Neurodegenerative Disease and Neuronal Injury
author:
H. Rachel, Lagiakos, Yefen, Zou, Hideyuki, Igawa, Eric, Therrien, Morgan , Lawrenz, Mitsunori, Kato, Mats, Svensson, Felicia, Gray, Kristian K., Jensen, Markus K. , Dahlgren, Robert D. , Pelletier, Karen H. , Dingley, Jeffrey A. , Bell, Yuansong, Jiang, Hua , Zhou, Robert J. , Skene, Zhe , Nie, Zhijian , Liu
date:
2024-09-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-dmg3x-v3?rft_dat=source%3Ddrss

Proving the Potential: External Validation of STopTox as in Silico Alternative to Animal Toxicity Testing
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、動物実験を減少、改善、代替するための手段として、STopTox（Systemic and Topical chemical Toxicity）プラットフォームを使用して、化学物質の急性全身毒性および局所毒性のテストにおける予測性能を評価することです。STopToxは、従来の動物実験に代わる革新的なin-silico（コンピュータ上でのシミュレーション）代替手段として開発されました。
2. 使用されたデータや情報:
STopToxモデルの初期開発時には、広範囲にわたる公開データセットが使用され、これによりOECD（経済協力開発機構）の原則に準拠することが確認されました。これらのモデルは高い内部精度と相当な外部予測力を誇っています。さらに、この研究では、独立したデータセットを用いてSTopToxの予測性能を外部検証することで、その潜在能力を評価しています。
3. 新規性や解決できた問題:
STopToxプラットフォームは、QSAR（定量的構造活性関係）モデルを利用して化学物質の毒性を予測することで、従来の動物実験に依存しない新しい方法を提供します。これにより、動物実験の使用を減らすことが可能となり、よりアクセスしやすく、ユーザーフレンドリーな危険性識別ツールを提供します。また、STopToxは、急性口内毒性、皮膚毒性、吸入毒性、皮膚感作、皮膚刺激/腐食、目の刺激/腐食といった6つの主要な毒性エンドポイントに対する予測性能を評価することで、その信頼性を確認しました。
4. 未解決問題:
STopToxプラットフォームの堅牢性と信頼性をさらに確立するためには、新規化合物を用いた継続的な検証が不可欠です。これにより、STopToxが動物実験の代替手段として使用されるための信頼性が確保されます。また、このプラットフォームの予測性能の向上と、さらなる毒性エンドポイントへの適用拡大も、今後の課題として残されています。
title:
Proving the Potential: External Validation of STopTox as in Silico Alternative to Animal Toxicity Testing
author:
Eugene, Muratov, Ricardo, Scheufen Tieghi, Cleber, Melo Filho, Holli-Joi, Martin, Jose Teofilo, Morera Filho, Tripp, LaPratt, Dave, Allen, Judy, Strickland, Nicole, Kleinstreuer, Alexander , Tropsha
date:
2024-09-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-f54pl?rft_dat=source%3Ddrss

Roles of Chemical Species Transport and Transformation in the Biophysics of Human Pathophysiology
1. 目的:
このレビューは、化学種の輸送と変換、およびそれらが組織構造と生体力学との相互作用において、さまざまな病理生理条件の原因メカニズムにどのように関与しているかに焦点を当てています。これにより、人間の生理学および病理生理学の生物物理学における化学種の輸送と変換の定量的な記述に興味を持つ多スケールモデラーや研究者のための枠組みを形成し、形作るのに大いに役立つことを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
このレビューでは、生理学的システムがどのように栄養素や生命を支える種（酸素や二酸化炭素など）を輸送し、これらがどのように体の適切な機能に必要なものであるかについての生物物理化学的な相互作用について説明しています。また、マクロ分子化合物（多糖類、タンパク質、脂質など）が単純な分子（グルコース、アミノ酸、脂肪酸など）へと化学的、機械的に変換される過程についても触れています。
3. 新規性や解決できた問題:
このレビューの新規性は、化学種の輸送と変換が人間の病理生理の様々な状態にどのように影響を与えるかというメカニズムの理解を深めることにあります。これにより、病気の原因を明らかにし、それに基づいた治療法や予防策の開発に寄与することができます。
4. 未解決問題:
未解決の問題としては、具体的な病理生理条件ごとに、どの化学種の輸送や変換がどのように関与しているかの詳細なメカニズムの解明が挙げられます。また、これらのメカニズムに基づいた効果的な治療法や予防策の開発も、今後の研究で取り組むべき重要な課題です。
title:
Roles of Chemical Species Transport and Transformation in the Biophysics of Human Pathophysiology
author:
Ashlee N., Ford Versypt, Kazeem, Olanrewaju
date:
2024-09-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-m37md?rft_dat=source%3Ddrss

Photocatalytic proximity labeling for the identification of G-quadruplex DNA-interacting proteins
1. 目的:
この研究の主な目的は、光触媒近接ラベリングアプローチを用いて、G-四重鎖（G4）と相互作用するタンパク質（G4IPs）を包括的に同定することです。この方法を使用することで、細胞の基本的な生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たすDNA-タンパク質相互作用の理解を深めることができます。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、人間のテロメアDNA G4配列に修飾された光触媒（ルテニウム複合体またはBODIPY）を使用し、ラベリング試薬として1-メチル-4-アリールウラゾール（MAUra）を使用しました。初期のラベリング反応の調査では、モデルG4相互作用タンパク質としてアンワインディングタンパク質1（UP1）を用い、SDS-PAGE分析を通じてUP1の効率的なラベリングを確認しました。また、質量分析を用いてUP1のヒスチジンが選択的にラベリングされていることを明らかにしました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、光触媒近接ラベリングアプローチを用いて、未知のG4結合タンパク質候補を同定し、特にヘキソキナーゼ1（HK1）というタンパク質がG4 DNAと選択的に結合することを確認した点にあります。これはHK1の細胞内でのG4媒介機能を強調するために使用することができます。また、このアプローチは、高次構造モチーフや機能的核酸のタンパク質相互作用を調査するための有望なツールであると提案されています。
4. 未解決の問題:
今後の研究では、他のG4IPsの同定と機能解析をさらに進める必要があります。また、G4と相互作用するタンパク質の結合機構や、これらの相互作用が細胞内でどのように機能するかの詳細な解析が求められます。これにより、G4構造とその相互作用タンパク質の生物学的な役割をより深く理解することができるでしょう。
title:
Photocatalytic proximity labeling for the identification of G-quadruplex DNA-interacting proteins
author:
Kazumitsu, Onizuka, Ahmed Mostafa, Abdelhady, Shinichi, Sato, Tatsuki, Masuzawa, Keishi, Deguchi, Keita, Nakane, Zhengyi, Liu, Kazuki, Kuwahara, Fumi, Nagatsugi, Takanori, Oyoshi
date:
2024-09-03
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-909gq?rft_dat=source%3Ddrss

Integrating Quantum Mechanics into Protein-Ligand Docking: Toward Higher Accuracy
and Reliability
1. 与えられた論文の目的:
この研究では、QFVinaとQFVinardoという二つの新しいタンパク質-リガンドドッキング手法を紹介しています。これらの手法は、QM最適化された幾何学とab initio DFT-D4ベースのコンフォメーションランキングおよびひずみエネルギーを用いた事前計算された高品質のコンフォメーションライブラリを活用しており、柔軟なリガンドドッキング計算におけるコンフォメーションの相対エネルギーの不正確さを解決し、ドッキングベースのバーチャルスクリーニングの精度を向上させることを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、QM最適化された幾何学とab initio DFT-D4ベースのコンフォメーションランキングおよびひずみエネルギーという、高品質のコンフォメーションライブラリを使用しています。また、COVID-19研究からの3つのタンパク質ターゲットを用いて、これらの手法の有効性を検証しています。
3. 新規性および解決された問題:
従来の力場ベースの方法ではコンフォメーションの相対エネルギーに大きな誤差があることが広く認識されていましたが、QFVinaとQFVinardoは、より現実的なリガンドのコンフォメーションと正確なひずみエネルギーをスコアリング機能に使用することで、これらの誤差を大幅に減少させることができました。これにより、ドッキングの結果が大きく異なり、ドッキングヒットリストと選択されたタンパク質-リガンド相互作用の分析において新たな洞察を提供します。
4. 未解決の問題:
この研究では、新しいドッキング手法の有効性を示すことができましたが、さらに多くのタンパク質ターゲットやリガンドの種類に対して手法を検証する必要があります。また、これらの手法の計算効率や、さらに複雑な生物学的システムでの適用可能性についても検討する必要があります。
title:
Integrating Quantum Mechanics into Protein-Ligand Docking: Toward Higher Accuracy
and Reliability
author:
Laszlo, Fusti-Molnar
date:
2024-09-03
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-31glf?rft_dat=source%3Ddrss

Mechanistic Basis of the Voltage-Sensitivity of Thiazolothiazole Dyes
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、新しいクラスの電圧感受性染料であるThiazolothiazole (TTz) 染料の電圧感度の優れた機械的基盤を理解することです。特に、非対称に置換された新世代のTTz染料（asym-TTz）の電圧感度に関する詳細な調査を行い、その特性を解明し、高感度の電圧レポーター染料の開発に役立てることを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、asym-TTz染料の細胞膜における局在性、光安定性、電圧感度を評価するための実験データが用いられています。また、これらの染料が示す強い溶媒誘起蛍光変化（solvatofluorochromism）と大きなストークスシフト、非常に高い遷移双極子モーメントについてのデータも分析されています。さらに、電場下での細胞膜内での挙動をコンピュータシミュレーションにより分析し、その結果を用いています。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、asym-TTz染料が細胞膜の電位変化に応じて特異的な構造変化（TTz橋接ユニットの両側での驚くべきねじれ）を示すことを発見した点にあります。この機構により、染料の蛍光が減少することが明らかにされ、電圧感度の高い染料の設計原理として利用可能であることが示されました。これにより、電圧感度の機構が未知であったTTz染料の理解が深まり、新しい電圧レポーター染料の開発が促進される可能性があります。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、asym-TTz染料のさらなる構造的改良を通じて、さらに高い電圧感度や特異性を持つ染料の開発が挙げられます。また、異なる生物学的環境での染料の挙動や安全性に関する詳細な研究も必要です。これにより、染料の実用的な応用範囲を拡大し、生物医学的な研究や診断への応用が期待されます。
title:
Mechanistic Basis of the Voltage-Sensitivity of Thiazolothiazole Dyes
author:
Michael, Walter, Yamuna, Krishnan, Pranamita, Chakraborti, Aditya, Nandy, Sourajit, Mukherjee, Daphne, Oettinger
date:
2024-09-03
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-cmpzt?rft_dat=source%3Ddrss

Treatment of Glioblastoma tumors using photoactivated chemotherapy
1. 目的:
この研究の主な目的は、高度に攻撃的で治療が困難な膠芽腫多形性（GBM）に対して、新しい治療法として光活性化化学療法（PACT）の可能性を探ることです。特に、ルテニウムベースのPACT化合物の活性を調査し、これらが腫瘍細胞に対してどのように作用し、健康な神経細胞に対してはどのような影響を与えるかを明らかにすることが目的です。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、U-87MG膠芽腫細胞を用いたin vitroモデルと、健康な神経細胞のモデルとして認識されているSH-SY5Y細胞を使用しました。ルテニウムベースのPACT化合物12-32の活性を調査し、これらの化合物の安全性を評価しました。また、既知のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるドネペジルとの比較も行いました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、特定のルテニウムベースのPACT化合物が、光照射によって活性化された際に、膠芽腫細胞に対して有効である一方で、健康な神経細胞には負の影響を与えず、むしろ細胞増殖を促進する可能性があることを発見した点にあります。特に32は、NMDA受容体と相互作用し、健康な神経細胞内のカルシウムレベルを増加させることが明らかになりました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、32がNMDA受容体とどのように相互作用するのかをより詳細に解明すること、また、この相互作用が長期的に神経細胞にどのような影響を与えるのかを調査することが挙げられます。さらに、この治療法の臨床応用に向けて、体内での効果や安全性を評価するためのin vivo研究が必要です。
title:
Treatment of Glioblastoma tumors using photoactivated chemotherapy
author:
Sina Katharina, Goetzfried, Matthijs L. A., Hakkennes, Anja, Busemann, Sylvestre, Bonnet
date:
2024-09-03
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-wtmf0?rft_dat=source%3Ddrss

Roles of Water Molecules in STING Activation: A Computational Perspective
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、cGAS-STING経路ががん免疫療法において重要であるという前提のもと、DMXAAのヒトSTING（hSTING）への結合親和性を向上させるために、特定の点変異がどのように役立つかを調査することを目的としています。さらに、STING活性化における種特異的な違いを解明し、STING標的療法を強化するための薬理学的修正の可能性を探ることも目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、分子動力学（MD）シミュレーションと結合自由エネルギー計算を用いて、様々なSTING-リガンド複合体の結合ダイナミクスと親和性を分析しました。特に、G230IおよびS162A/Q266Iといった特定の点変異がDMXAAのhSTINGへの結合親和性をどのように改善するかを確認しました。また、結合部位における水分子の役割を明らかにし、その水分子がリガンドとタンパク質間の水素結合を形成することでシステムを安定化させることが示されました。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、hSTINGに対するDMXAAの結合親和性を向上させるための具体的な点変異を特定したことにあります。これにより、ヒトでの臨床試験におけるDMXAAの有効性が限定的であった問題に対処するための基盤が築かれました。また、結合部位の水分子の挙動を解析することで、リガンド結合における水分子の重要性と、その動態が結合エネルギーに与える影響を理解するという課題にも対応しています。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、特定された点変異を含むhSTINGのバリアントに対して、実際にDMXAAの結合親和性がどの程度向上するかを実験的に検証することが挙げられます。また、これらの変異がSTINGの他の機能にどのような影響を与えるかを評価する必要があります。さらに、他のSTINGリガンドとの相互作用や、異なる種のSTINGに対する結合特性の比較も重要な研究テーマです。
title:
Roles of Water Molecules in STING Activation: A Computational Perspective
author:
Masakatsu, Watanabe, Silvia, Crivelli, Hannah, Gates, Rachel, Payne, Haley, Pfeifer, Lyly, Le
date:
2024-09-02
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-7k67q?rft_dat=source%3Ddrss

Development and translation of a method of clinical utility for LC-MS/MS analysis to detect SARS-CoV-2 antigens from ONP swabs and saliva
1. 与えられた論文の目的:
COVID-19パンデミック中、診断テストの開発は感染の進行を把握し、影響を軽減するために非常に重要でした。ワクチンの効果が逃れる可能性のある変異を継続的に監視することが今後数年間続くため、このようなテストを統合されたヘルスケア検査の一部として臨床生化学研究室に統合する機会が提供されます。ここでは、オロ鼻咽頭スワブ（ONP）および唾液からSARS-CoV-2ペプチドを検出するために開発されたターゲットマススペクトロメトリーに基づくプロテオミクスアッセイ（COVIDCAP）のプロトコルについて説明します。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、オロ鼻咽頭スワブ（ONP）と唾液から取得されたサンプルを用いています。また、SISCAPA抗体を磁気ビーズに結合させ、SARS-CoV-2のヌクレオカプシド（NCAP）ペプチドを捕捉し、精製する方法を使用しています。この方法では、エタノール溶液を使用してサンプルの即時不活性化を行い、ウイルスを不活性化し、ウイルスタンパク質を変性させます。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、SISCAPA抗体を用いたターゲットプロテオミクスアッセイを開発し、特定のSARS-CoV-2ペプチドを迅速に検出し定量化することにあります。また、従来のRT-PCRテストとは異なるアプローチを採用しており、試料の取り扱いや後工程での利点があります。576件のONPスワブサンプルの分析により、このアッセイの感度は97.0％、特異性は96.6％であることが示されました。
4. 未解決の問題:
将来的には、このアッセイの感度と特異性をさらに向上させること、また、さまざまな種類のサンプルや異なる環境条件下でのテストの有効性を評価することが挑戦として残されています。さらに、新たな変異株に対するアッセイの適応性や、広範囲にわたる実用的な展開の可能性についても検討が必要です。
title:
Development and translation of a method of clinical utility for LC-MS/MS analysis to detect SARS-CoV-2 antigens from ONP swabs and saliva
author:
Ellen N, Liggett, N Leigh, Anderson, Alistair, Bailey, Perdita, Barran, Philip, Brownbridge, Kathleen, Cain, Rachel S, Carling, Rainer, Cramer, R Neil, Dalton, Matthew E, Daly, Kayleigh, Davis, Ivan, Doykov, Maria Emilia, Dueñas, Edward, Emmott, Claire E, Eyers, Akshada, Gajbhiye, Bethany, Geary, Pankaj, Gupta, Jenny, Hällqvist, Evita, Hartmane, Simon, Heales, Tiaan, Heunis, Wendy, Heywood, Katherine A, Hollywood, Rosalind E, Jenkins, Donald JL, Jones, Brian, Keevil, Henriette, Krenkel, Dan, Lane, Catherine S, Lane, Sophie, Lellman, Xiaoli, Meng, Clare, Mills, Kevin, Mills, Atakan A, Nalbant, Leong L, Ng, Benjamin, Nicholas, Dan, Noels, Terry W, Pearson, Andrew, Pitt, Matthew E, Pope, Andrew, Porter, George W, Preston, Morteza, Razavi, Andrew, Shapanis, Frances R, Sidgwick, Raj, Singh, Paul, Skipp, Reynard, Speiss, Justyna, Spiewak, Anna L, Tierney, Drupad, Trivedi, Matthias, Trost, Richard D, Unwin, Luke, Wainwright, Caitlin, Walton-Doyle, Anthony D, Whetton, Sandra, Wilks, Richard, Yip
date:
2024-09-02
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-4t52c?rft_dat=source%3Ddrss

Exploring Environmental Modifiers of LRRK2-Associated Parkinson’s Disease Penetrance through Exposomics and Metagenomics of Household Dust
1. 目的:
この研究の主な目的は、パーキンソン病（PD）の発症において、LRRK2遺伝子の病原性変異がどのように影響を及ぼすかを解明することです。具体的には、LRRK2の病原性変異を持つがPDを発症していない個体群と、PDを発症している個体群の間で、生活環境や環境因子がどのように関与しているかを明らかにすることを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、異なるグループの個体から採取した家庭内のほこりサンプルを分析し、メタボロミクス／エクスポゾミクスおよびメタゲノミクスのアプローチを用いています。具体的には、PD+/LRRK2+（LRRK2の病原性変異を持つPD患者）、PD-/LRRK2+（LRRK2の病原性変異を持つがPD未診断の個体）、iPD（原因不明のPD）、健康な対照群の4つのグループからサンプルが採取されました。また、利用可能な場合には、対応する血清サンプルのメタボロミクスおよびリピドミクスも補完的に行われました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、室内ほこりサンプルの非ターゲットメタボロミクス／エクスポゾミクス分析とメタゲノミクスを組み合わせることにより、LRRK2の浸透性を変更する可能性のある関連化学物質を優先して特定する手法を開発した点にあります。また、PD発症に対する環境因子の影響を評価し、特定の化学物質や微生物がPDの発症にどのように関与しているかの理解を深めることができました。
4. 未解決の問題:
将来的には、さらに多くの個体群を対象に研究を拡大し、得られた化学物質や微生物のデータを基に、PDの発症メカニズムをより詳細に解析する必要があります。また、環境因子と遺伝的要因の相互作用についても、さらに詳細な研究が求められています。これにより、PDの予防や治療につながる新たな知見が得られる可能性があります。
title:
Exploring Environmental Modifiers of LRRK2-Associated Parkinson’s Disease Penetrance through Exposomics and Metagenomics of Household Dust
author:
Begoña, Talavera Andújar, Sandro L., Pereira, Susheel Bhanu, Busi, Tatiana, Usnich, Max , Borsche, Sibel , Ertan, Peter, Bauer, Arndt, Rolfs, Soraya, Hezzaz, Jenny, Ghelfi, Norbert , Brüggemann, Paul, Antony, Paul, Wilmes, Christine, Klein, Anne, Grünewald, Emma, Schymanski
date:
2024-09-02
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-rczsl?rft_dat=source%3Ddrss

Burnt plastic (pyroplastic) from the M/V X-Press Pearl ship fire and plastic spill contain compounds that activate endocrine and metabolism-related human and fish transcription factors
1. 目的:
2021年5月に発生したM/V X-Press Pearl船の火災事故による樹脂ペレット（ナードル）と燃焼プラスチック（パイロプラスティック）の大規模な海洋流出の潜在的な毒性を理解することを目的としています。この研究は、流出物の長期的な監視、危険評価、およびパイロプラスティックという新たなグローバル汚染物質に関するさらなる研究の方向性を導くための情報を提供することを目指しています。
2. 使用データ・情報:
この研究では、スリランカの最も近い海岸から採取されたナードルとパイロプラスティックのサンプルを用いています。これらのサンプルから溶剤抽出物を作成し、複数のAttagene FACTORIALバイオアッセイ（TF, NR, AquaTox）を使用して、70種類の人間の転写因子応答要素と核受容体、および3種の魚類についての6-7種類の核受容体の活性を測定しました。これにより、抽出物の生物活性プロファイルが評価されました。
3. 新規性・解決問題:
この研究の新規性は、パイロプラスティックの生物活性プロファイルが、数千種類の化合物の複雑な混合物であるにもかかわらず、人間の発癌性物質として推定される化合物と非常に類似していることを明らかにした点にあります。また、異なる種間での化学物質の感受性についても明らかにし、パイロプラスティックに関連する化学物質の潜在的な影響を評価するための基盤を提供しました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、パイロプラスティックの毒性に関するより詳細な理解を深めるための追加研究が必要です。特に、異なる生物に対する長期的な影響や、より広範な環境への影響を評価するための研究が求められます。また、パイロプラスティックがどのようにして環境中で分解されるか、またその過程でどのような新たな化学物質が生成されるかの解明も重要な課題です。
title:
Burnt plastic (pyroplastic) from the M/V X-Press Pearl ship fire and plastic spill contain compounds that activate endocrine and metabolism-related human and fish transcription factors
author:
Bryan, James, Alexander, Medvedev, Lyubov, Medvedeva, Elena, Martsen, Kristen, Gorman, Benjamin, Lin, Sergei, Makarov, Lihini, Aluwihare, Asha, de Vos, Christopher, Reddy, Mark, Hahn
date:
2024-09-02
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-s07kh?rft_dat=source%3Ddrss

Co-evolution ligands to Tecovirimat-resistant F13L mutations of MonkeyPox Virus
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の目的は、猿瘡ウイルス（MPXV）に感染した患者で見られるTecovirimat治療に対する抵抗性を示すF13L変異に対処するため、代替薬を探索することにあります。具体的には、新しい薬剤候補のリガンドを生成するための計算戦略を探求しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、Tecovirimatから派生したリガンドの子供たちを数千個生成し、それらをF13L1またはF13L2の予測ドッキング空洞に適合させることでリガンドを予測しました。さらに、Tecovirimat治療を受けた患者から隔離されたF13L変異耐性モデルにTecovirimat由来のトップ子供をドッキングさせました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、既存の薬剤から派生したリガンドを利用して、耐性変異に特異的に結合する新しい薬剤の候補を予測するという点にあります。F13L変異耐性モデルに適合するトップ子供リガンドは、新しい骨格、ナノモル親和性、高い特異性、既知の毒性の不在、及びそのターゲットとするTecovirimatドッキング空洞の保存性を予測しました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この研究方法には限界があり、同様の概念証明戦略を微調整して、最も一般的なTecovirimat耐性変異に対する新薬のドッキングを計算で探索する必要があります。将来的には、その他の変異にも対応できるようなアプローチの開発が求められます。
title:
Co-evolution ligands to Tecovirimat-resistant F13L mutations of MonkeyPox Virus
author:
julio, coll
date:
2024-08-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-bc9cx-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Exploring and expanding the natural chemical space of bacterial diterpenes
1. 目的:
この研究の主な目的は、バクテリアにおけるテルペノイドの生合成に関与するテルペンシンターゼの多様性と活性を探索し、新しいテルペン骨格を発見することです。また、これらのテルペノイドが自然界でどのような役割を果たしているのか、またその生合成の進化について理解を深めることも目的としています。
2. データや情報:
この研究では、8つの門、17のクラス、83の属に属するバクテリアから得られた334種類のテルペンシンターゼをスクリーニングしました。これらのテルペンシンターゼを工学的に改変された大腸菌のジテルペン生産システムでテストし、そのうち125種類（37%）がジテルペンシンターゼとして活性を示しました。また、31種類のテルペンシンターゼから28種類のバクテリア由来ジテルペンを単離し、その構造を解明しました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究は、バクテリア由来のテルペンシンターゼが生成するテルペン骨格の多様性を示しました。特に、自然界でこれまで見られなかった3種類の新しいテルペン骨格を発見しました。また、他の生物（例えば、サンゴや海綿、藻類）からは知られているが、その生合成経路が不明だったテルペンや、他の生物（例えば、菌類や植物）では知られているがバクテリアでは見られなかったジテルペンが発見されました。これにより、テルペノイドの生合成と進化に関する理解が深まりました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、発見された新しいテルペン骨格の生合成経路の詳細な解明や、これらのテルペノイドが自然界でどのような生理活性を持つのか、どのような生態系でどのような役割を果たしているのかを探ることが挙げられます。さらに、他の未探索のバクテリア種からのテルペンシンターゼの探索も重要です。
title:
Exploring and expanding the natural chemical space of bacterial diterpenes
author:
Jeffrey D., Rudolf, Xiuting, Wei, Wenbo, Ning, Caitlin A., McCadden, Tyler A., Alsup, Zining, Li, Diana P., Łomowska-Keehner, Jordan, Nafie, Tracy, Qu, Melvin, Osei Opoku, Glen R., Gillia, Baofu, Xu, Daniel G., Icenhour
date:
2024-08-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-22fhw?rft_dat=source%3Ddrss

Drug interaction profiles classification: Sørensen–Dice coefficient based on MM/GBSA energies to explore focal adhesion kinase inhibitors
1. 目的:
与えられた論文では、リガンドとターゲットの相互作用プロファイルを定量的に比較することが目的です。従来の分析手法では、相互作用の動的な性質が見過ごされがちであり、また、視覚的検査における主観的解釈や、事前に定義された相互作用に限定されるという問題がありました。この研究では、これらの問題に対処する新しい手法を提案しています。
2. 使用データ・情報:
この研究では、分子動力学シミュレーションからサンプリングされた平均値と標準偏差を用いて、リガンド残基相互作用をエネルギー分布として記述しています。また、ガウス分布を仮定しており、Sørensen-Dice類似度指数を使用して、ガウス相互作用間の重複が類似性を定量化するメトリクスを構築しています。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、リガンドとターゲットの相互作用の動的な性質を考慮した点にあります。エネルギー分布を用いることで、従来の平均エネルギー値に焦点を当てた分析とは異なり、相互作用の全体的なプロファイルをより詳細に評価することが可能になりました。また、類似性を定量化する新たなメトリクスの導入により、リガンド間の比較が容易になり、クラスタリングや次元削減などの後処理技術の適用が可能になりました。
4. 未解決問題:
将来的には、この手法をさまざまなタイプのリガンドやターゲットに適用し、その汎用性をさらに検証する必要があります。また、より多くの分子動力学データを取り入れることで、相互作用プロファイルの精度を向上させることも重要です。さらに、実際の生物学的システムにおける複雑な相互作用を模倣するために、より高度なシミュレーション技術の開発も求められています。
title:
Drug interaction profiles classification: Sørensen–Dice coefficient based on MM/GBSA energies to explore focal adhesion kinase inhibitors
author:
Martin, Lavecchia, Ignacio, León, Leandro, Martínez Heredia, Patricia, Quispe
date:
2024-08-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-jzk7n?rft_dat=source%3Ddrss

Membrane Proteins: Challenging Biotherapeutic Targets
1. 与えられた論文の目的:
この論文の主な目的は、膜タンパク質を標的とするバイオセラピューティクスの開発に焦点を当てることです。膜タンパク質は人体の生理機能において重要な役割を果たしており、化学物質の輸送、細胞シグナリング、エネルギー変換などが含まれます。このため、膜タンパク質は多くの薬剤の標的として利用されていますが、従来の小分子薬剤では選択性が欠け副作用を引き起こすことがあります。バイオセラピューティクスは、特定のタンパク質のコンフォメーションを標的とすることで、効力と選択性を向上させる可能性があります。この章では、膜タンパク質の異なるファミリーを標的とするバイオセラピューティクスの開発、膜タンパク質を溶解・安定化する戦略、およびその構造と相互作用を研究する質量分析法について探求します。
2. 使用されたデータや情報:
この章では、膜タンパク質の構造生物学において有用であった新興技術を取り入れています。また、膜タンパク質を安定化し、解析するための戦略、質量分析法を用いた構造と相互作用の研究に焦点を当てています。これらの方法は、膜タンパク質の不安定性、不溶性、限られた発現レベルといった課題に対処するために選ばれました。
3. 新規性や解決できた問題:
この論文の新規性は、特定の膜タンパク質のコンフォメーションを標的とするバイオセラピューティクスの開発にあります。従来の小分子薬剤に比べて、選択性と効力を向上させることができるため、副作用のリスクを減少させることが可能です。また、膜タンパク質の不安定性や不溶性といった課題に対する解決策として、特定の溶解・安定化戦略や質量分析法を用いることで、これらのタンパク質の詳細な研究が可能になりました。
4. 未解決問題:
未解決の問題としては、膜タンパク質のさらなる安定化技術の開発、より効果的なバイオセラピューティクスの設計、および膜タンパク質の異なるファミリーに対する広範な応用が挙げられます。また、膜タンパク質の構造と機能のさらなる理解を深めるための研究も必要です。これらの課題に取り組むことで、より効果的で安全な治療法の開発が期待されます。
title:
Membrane Proteins: Challenging Biotherapeutic Targets
author:
Michael, Marty, Hiruni, Jayasekera, Farhana Afrin, Mohona
date:
2024-08-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-dz7rf?rft_dat=source%3Ddrss

UNIQUE: A Framework for Uncertainty Quantification Benchmarking
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この論文は、機械学習（ML）モデルの不確実性定量（UQ）の評価と比較を標準化することを目的としています。特に、薬物発見や医薬化学などの高度な意思決定において、MLモデルの予測に対する不確実性を正確に評価することが重要ですが、現状では一貫した評価方法が存在しないため、UNIQUE（不確実性定量ベンチマーク）フレームワークを用いて、異なるUQ戦略の比較を容易にすることが目的です。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
論文では、具体的なデータセットや情報の詳細は述べられていませんが、MLモデルとその予測に関連するデータセットを用いて、複数のUQメトリクスのベンチマーキングを行うためのPythonライブラリが使用されています。このライブラリは、標準外のUQメトリクスの計算も含む、複数のUQメトリクスを統一的に評価する機能を提供します。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この論文の新規性は、異なるUQ戦略を統一的に評価し比較するためのフレームワーク、UNIQUEを導入した点にあります。これにより、MLモデルの適用可能性に関する不確実性の見積もりが一貫性がなく、データセット、予測タスク、アルゴリズムによって正確な不確実性の見積もりが困難であるという問題に対処しています。また、最適なUQメトリックがアプリケーションごとに異なるという問題にも対応しています。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、さらに多くのUQ戦略やメトリクスをこのフレームワークに組み込んで、その有効性を評価する必要があります。また、異なる種類のデータセットや予測タスクに対するフレームワークの適用性や有効性を検証し、より広範なシナリオでのUQ戦略の標準化を目指すべきです。さらに、UQメトリクスの計算における計算コストや実用性の向上も重要な課題です。
title:
UNIQUE: A Framework for Uncertainty Quantification Benchmarking
author:
Raquel, Rodríguez-Pérez, Jessica, Lanini, Minh Tam Davide, Huynh, Gaetano, Scebba, Nadine, Schneider
date:
2024-08-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-fmbgk?rft_dat=source%3Ddrss

Bio-Engineered Plant-produced Antigens, Self-Administered for Oral Vaccination: A Cottage Industry for Vaccines for Less Affluent Nations?
1. 目的:
この論文の目的は、遺伝子組換え植物を利用して、人間や動物に免疫を与える可能性を探ることです。具体的には、植物に外来抗原を発現させ、その植物組織（葉）からのmRNAとウイルス抗原（タンパク質）のレベルを調査し、口腔内での植物由来抗原の免疫刺激効果を評価することを目指しています。さらに、このアプローチがグローバルなワクチン接種と予防医療の加速にどのように貢献できるかを検討しています。
2. 使用データ・情報:
この研究では、遺伝子組換え植物が発現する外来抗原に関するmRNAのレベルとウイルス抗原のタンパク質レベルのデータを使用しています。また、これらの植物由来抗原を人間に口腔投与した際の免疫刺激効果に関するデータも用いられています。さらに、これらの植物製品を精製せずに使用することの利点や、地域社会での自家栽培がもたらす可能性についての情報も評価されています。
3. 新規性と解決問題:
この研究の新規性は、植物を利用して直接抗原を発現させ、精製や冷蔵といった複雑なプロセスを必要とせずに免疫を提供する点にあります。これにより、医療専門家の必要性を減少させ、低所得地域でのワクチン接種の障壁を低減することができる可能性があります。また、地域社会での植物の栽培により、ワクチンの供給問題を解決し、地域に根ざした持続可能なワクチン供給システムを構築することが可能になります。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、植物由来の抗原の長期的な免疫効果や安全性の詳細な評価が必要です。また、異なる環境や気候条件での植物の成長と抗原発現の効率を最適化する方法も検討する必要があります。さらに、このアプローチを広く普及させるための社会的、倫理的な問題についての検討も求められています。
title:
Bio-Engineered Plant-produced Antigens, Self-Administered for Oral Vaccination: A Cottage Industry for Vaccines for Less Affluent Nations?
author:
Shoumen, Datta
date:
2024-08-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-9zvtr?rft_dat=source%3Ddrss

Flavylium merocyanine dyes: Exploiting the cyanine state for intrinsic labeling of the endoplasmic reticulum
1. 与えられた論文の目的:
この研究では、生物学的環境での使用に適した新しいクラスの遠赤外線（650-700 nm）フラビリウムメロシアニン染料を報告しています。これらの染料は、溶媒の粘性と水素結合供与が増加するにつれてシアニン状態を好む特性を持ち、生物学的環境でのパフォーマンスを向上させます。また、実際の細胞でのラベリングにおいて、内在的な標的化能力を持ち、商用染料とのクロストークが最小限であることを利用しました。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、フラビリウムメロシアニン染料の吸収と蛍光の特性を評価するために、溶媒の粘性と水素結合供与の変化を調査しました。また、実際の細胞ラベリング実験を行い、これらの染料が内在的に小胞体（ER）と脂質滴に標的化することを観察しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、遠赤外線領域で吸収する新しいクラスのメロシアニン染料を開発した点にあります。これにより、生物学的試料の多重ラベリング実験において、より広範囲の波長での検出が可能となります。また、これらの染料は高い蛍光量子収率を持ち、内在的な標的化能力により、複雑な標的化構造を持つ商用のER染料よりも有利です。
4. 未解決の問題:
これらの染料の生物学的環境における長期的な安定性や毒性に関するデータがまだ不足しています。また、さらに多様な生物学的標的に対する特異性を高めるための改良が必要です。将来的には、これらの染料の生物学的応用範囲を広げるために、これらの問題の解決が求められます。
title:
Flavylium merocyanine dyes: Exploiting the cyanine state for intrinsic labeling of the endoplasmic reticulum
author:
Quintashia D. , Wilson, Ellen M., Sletten, Helen H., Lin, Eric Y. , Lin, Lin-Jiun, Chen
date:
2024-08-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-c77hn?rft_dat=source%3Ddrss

Meta-analysis of permeability literature data shows possibilities and limitations of popular methods
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文は、薬剤の発見において重要な分子特性である透過性を評価するための方法を検討し、透過性データの利用可能性を確立することを目的としています。特に、薬物が細胞膜や血液脳関門を通過する際の薬物動態において透過性がどのように作用するかを理解することが重要です。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この論文では、公開されているデータベース（MolMeDBとChEMBL）からの透過性データのメタ分析を行っています。また、様々な方法で得られた実験データや計算されたデータを用いて、透過性の評価を行っています。これには、細胞系アッセイ、PAMPAなどの細胞外モデルシステム、ブラックリピッド膜(BLM)やサブマイクロメーターリポソームなどが含まれます。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、透過性の評価方法に関する複数のアプローチの有効性を比較し、異なる方法間での透過率の測定値に対する閾値の違いやデータの不一致を明らかにしたことにあります。また、実験データと計算データの間に存在する問題点を指摘し、データの解釈に際して注意が必要であることを提言しています。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
未解決問題として、異なる透過性評価方法間でのデータの一貫性をさらに向上させること、また、計算データの精度を高めるための方法の開発が挙げられます。さらに、透過性データの解釈における統計的アプローチや評価方法の標準化も必要とされています。これらの問題に取り組むことで、より信頼性の高い透過性データの提供が可能となり、薬剤の開発プロセスが効率化されるでしょう。
title:
Meta-analysis of permeability literature data shows possibilities and limitations of popular methods
author:
Karel, Berka, Kateřina, Storchmannová, Martin, Balouch, Jakub, Juračka, František, Štěpánek
date:
2024-08-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-ndc8k-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Epitranscriptome-wide Approach for Identifying Specific Writer of RNA Modification as Knockdown Target for Resensitizing Glioblastoma Cells to Temozolomide Treatment
1. 与えられた論文の目的:
このパイロット研究の目的は、エピトランスクリプトーム全体のアプローチを使用して、グリオブラストーマ（GBM）細胞のテモゾロミド（TMZ）治療に対する抵抗性を軽減するための新たな潜在的ターゲットを特定することです。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、TMZに対して感受性があるか抵抗性があるかで分類された患者由来のGBM細胞株をin vitroモデルとして選択しました。開発された方法を用いて、選択されたGBM細胞株のエピトランスクリプトームをプロファイリングしました。エピトランスクリプトームのプロファイルを比較することで、アップレギュレーションされたRNA修飾を特定し、TMZ抵抗性と相関させました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、包括的なエピトランスクリプトームプロファイリングを使用して、特定のRNA修飾のライターをノックダウンターゲットとして同定し、TMZ治療に対するGBM細胞の感受性を再感作する手法を提案した点にあります。特に、N6-メチル-N6-スレオニルカルバモイルアデノシン（m6t6A）のアップレギュレーションがTMZ抵抗性と関連していることを確認し、その修飾のライターであるtRNAメチルトランスフェラーゼO（TRMO）をノックダウンすることで、TMZ抵抗性GBM細胞を再感作しました。
4. 未解決問題:
将来の研究では、他のRNA修飾やそのライター、イレーサー、リーダーがTMZ治療に対する抵抗性にどのように関与しているかをさらに解明する必要があります。また、エピトランスクリプトームの変化が病態生理にどのように影響を与えるかの詳細なメカニズムの解明も重要です。さらに、これらの知見を臨床試験にどのように応用できるかについても検討する必要があります。
title:
Epitranscriptome-wide Approach for Identifying Specific Writer of RNA Modification as Knockdown Target for Resensitizing Glioblastoma Cells to Temozolomide Treatment
author:
Norman, Chiu, Jennifer, Simpson, Frank, Morales Shnaider, Renata, Fleming, Bakhos, Tannous
date:
2024-08-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-qn5qs?rft_dat=source%3Ddrss

Chemical Synthesis, Refolding, and Characterization of Mirror-Image Cyclophilin A
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文では、化学的な方法によるタンパク質の合成（CSP）を用いて、特に長いアミノ酸鎖を持つタンパク質の合成に関する課題を克服することを目的としています。具体的には、自動流れペプチド合成（AFPS）、ネイティブケミカルリゲーション（NCL）技術と高スループットな折りたたみ条件の評価を組み合わせることで、機能的な全長CypAタンパク質の化学合成に成功しました。このタンパク質はプロリンのシス-トランス異性化など重要なプロセスに関与しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、自動流れペプチド合成技術（AFPS）、ネイティブケミカルリゲーション（NCL）技術、そしてタンパク質の折りたたみ状態を評価するための高スループット手法が用いられました。これにより、CypAタンパク質の全長形態の合成が可能となり、その生物学的機能が保持されていることも実験により確認されました。
3. 新規性と解決できた問題:
この報告の新規性は、長いアミノ酸鎖を持つタンパク質の合成における従来の限界を克服し、全長のCypAタンパク質を合成することに成功した点にあります。従来の合成法では、50から70アミノ酸の長さのポリペプチドの合成が限界であり、より長いタンパク質は合成が困難でした。しかし、AFPSとNCL技術の組み合わせにより、この問題が解決されました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、さらに長いまたは複雑なタンパク質の合成技術の開発、合成タンパク質の純度や収率の向上、さらには合成タンパク質の機能的特性を詳細に解析することが挙げられます。また、合成したタンパク質の実用的な応用に向けた研究も必要です。
title:
Chemical Synthesis, Refolding, and Characterization of Mirror-Image Cyclophilin A
author:
Bradley L., Pentelute, Ahmet, Yesilcimen, Satish, Gandhesiri, Tara L., Travaline, Alex J., Callahan, Andrei, Loas, Olena S., Tokareva, John H., McGee
date:
2024-08-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-d87l9?rft_dat=source%3Ddrss

Health Implications of Hydraulic Fracturing of Water
1. 目的:
この論文の目的は、水圧破砕に使用されるフラクチャリング液の汚染物質が人間の健康に与える悪影響を調査することです。特に、ベンゼン、ホルムアルデヒド、ヒ素、鉛、および微生物などの汚染物質に焦点を当て、これらが水を介して人体に摂取された場合の健康問題を探求しています。
2. 使用されたデータや情報:
この論文では、水圧破砕サイト近くの水から摂取される可能性のある汚染物質に関する文献レビューが行われています。具体的には、ベンゼン、ホルムアルデヒド、ヒ素、鉛、および微生物に関する既存研究からのデータが用いられており、これらの汚染物質が引き起こす健康上の問題、例えば癌、病気、体系的な機能不全、遺伝的な変異などを検討しています。
3. 新規性や解決できた問題:
この論文の新規性は、特定の汚染物質（ベンゼン、ホルムアルデヒド、ヒ素、鉛、微生物）に焦点を当て、それらが健康に与える具体的な悪影響を体系的にレビューした点にあります。これにより、水圧破砕に関連する健康リスクのより深い理解が可能となり、公衆衛生において重要な情報を提供しています。
4. 未解決問題:
今後取り組むべき未解決問題としては、汚染された水を浄化するための効果的な方法の開発が挙げられます。また、他の潜在的な汚染物質についての研究も必要であり、水圧破砕による環境への影響を全面的に評価するためには、さらなる広範な研究が求められます。これにより、より安全な水圧破砕技術の実現に向けた基盤が築かれることになります。
title:
Health Implications of Hydraulic Fracturing of Water
author:
Alisha, Bhatia
date:
2024-08-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-l063v-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Design and Crystallographic Screening of a Highly Sociable and Diverse Fragment Library Towards Novel Antituberculotic Drugs
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、合成の容易さを重視した新しいフラグメントライブラリの開発と、そのライブラリを利用して結晶学的スクリーニングを行い、結核治療薬の開発のための新たな出発点を特定することです。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、96個のメンバーからなる多様で完全に社交的なフラグメントライブラリを使用しました。このライブラリは、各フラグメントについて数百から数千のフォローアップ化合物が利用可能であり、さらに、数十万のより大きく複雑なリードライク分子へと拡張可能です。また、結晶学的フラグメントスクリーニングは、結核菌チオレドキシン還元酵素をターゲットとして行われ、初期分析で複数のヒットが同定されました。
3. 新規性及び解決された問題:
この研究の新規性は、合成の容易さを主要な設計原理として採用したフラグメントライブラリの開発にあります。これにより、新しいヒットまたはリード化合物を迅速に導出することが可能となり、合成方法論の開発に時間を要することなく、化学空間を効率的に探索できます。また、このライブラリを使用して結核治療薬の新たな出発点を特定することができた点も重要です。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、スクリーニングで同定されたヒット化合物のさらなる評価と最適化が必要です。これには、これらの化合物の生物学的活性や安全性プロファイルの詳細な調査が含まれます。また、さらに効果的なフラグメントライブラリの開発や、より広範な疾患領域への応用も考えられます。
title:
Design and Crystallographic Screening of a Highly Sociable and Diverse Fragment Library Towards Novel Antituberculotic Drugs
author:
Oliver, Koch, Philipp, Janssen, Fabrice, Becker, Friederike T., Füsser, Nataliya, Tolmachova, Tetiana, Matviiuk, Ivan, Kondratov, Manfred, Weiss, Daniel, Kümmel
date:
2024-08-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-rpst3?rft_dat=source%3Ddrss

Visible light-mediated photocatalytic coupling between tetrazoles and carboxylic acids for protein and cell labelling
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究は、テトラゾールの光触媒反応を利用してニトリルイミンを形成し、これを水環境中でカルボン酸と結合させる方法を開発することを目的としています。この反応は、タンパク質や細胞の光触媒依存的なラベリングに応用されることを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
具体的なデータや情報の詳細は記述されていませんが、テトラゾールの光触媒反応とその生成物であるニトリルイミン、さらにそれがカルボン酸とどのように反応するかについての化学的性質や反応機構に関する情報が用いられていると考えられます。また、タンパク質や細胞におけるラベリング効率や特異性を評価するための実験データも重要です。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、光触媒を用いてテトラゾールからニトリルイミンを生成し、それを水環境中でカルボン酸と直接結合させる反応を開発した点にあります。これにより、従来の有機溶媒を必要とする手法と比べて、より生体に優しい条件下でのタンパク質や細胞のラベリングが可能になるという問題を解決しています。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、反応の効率や選択性をさらに向上させること、さまざまな生物学的なサンプルに対する応用の幅を広げること、そして長期的な安定性や生体内での挙動に関する詳細な研究が挙げられます。また、光触媒の種類や光源の最適化も重要な研究テーマです。
title:
Visible light-mediated photocatalytic coupling between tetrazoles and carboxylic acids for protein and cell labelling
author:
Shinsuke, Inuki, Takuro , Matsuoka, Ryosuke , Takasaki, Hiroki , Akiba, Kosuke , Ogata, Akira , Hattori, Norihito , Arichi, Hideaki , Kakeya, Sho , Yamasaki, Yasushi, Ishihama, Hiroaki , Ohno
date:
2024-08-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-cr9sz?rft_dat=source%3Ddrss

A Divergent Synthesis of Numerous Pyrroloiminoquinone Alkaloids Identifies Promising Antiprotozoal Agents
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、ピロロイミノキノン（PIQ）コアを基に、4つの生物合成的に関連するアルカロイド天然物質の16種類と、複数の構造類似体を最長直線シーケンス（LLS）で8ステップ以下で合成する方法を開発することを目的としています。また、これらの化合物をマラリア原虫プラスモディウム・ファルシパルムや関連する原生動物バベシアの複数の株に対して評価し、抗マラリアおよび抗バベシア活性を持つ有望な先導化合物を同定することも目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、Larockインドール合成を鍵とする5ステップ合成法を用いて、キーとなるメトキシ-PIQ中間体を合成しました。この中間体は、イミン様窒素またはピロール窒素のいずれか（または両方）を選択的にメチル化することで、さらに分岐させることができました。その後、オルトキノン天然物質へのO-脱メチル化や、アミン求核体によるメトキシ基の置換によってさらに分岐させることが可能でした。また、これらの化合物をプラスモディウム・ファルシパルムの複数の株やバベシアの2種に対して試験し、人間の細胞毒性とのバランスを評価しました。
3. 新規性および解決できた問題:
この研究の新規性は、複数のアルカロイド天然物質とその構造類似体を効率的に合成できる新しい合成経路を開発した点にあります。また、低ナノモル範囲のIC50値を持つ抗マラリアおよび抗バベシア活性を持つ化合物を同定し、これらが哺乳類細胞に対してははるかに低い毒性を示すことから、抗原虫薬の発見において有望な先導化合物を提供することができました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、これらの先導化合物のさらなる最適化、特に生体内での有効性や安全性を確認するための詳細な薬理学的および毒性学的研究が必要です。また、より広範なプラスモディウム株や他の原虫に対する効果の検証も必要とされます。これにより、より広範な応用が可能な抗原虫薬の開発につながる可能性があります。
title:
A Divergent Synthesis of Numerous Pyrroloiminoquinone Alkaloids Identifies Promising Antiprotozoal Agents
author:
Nicholas, Magann, Christopher, Vanderwal, Daniele, Perrotta, Fabian, Hörmann, Griffin, Barnes, Sebastian, Fernandez, Pratap, Vydyam, Jae-Yeon, Choi, Jacques, Prudhomme, Armund, Neal, Karine, Le Roch, Choukri, Ben Mamoun
date:
2024-08-28
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-9tvnq?rft_dat=source%3Ddrss

Development and characterization of the first selective class IIb histone deacetylase degraders
1. 与えられた論文の目的:
この研究では、特定の病気に関連するタンパク質のターゲット分解を促進する新しい治療法であるプロテオリシス・ターゲティング・キメラ（PROTAC）の設計、合成、および生物学的評価を行っています。特に、クラスIIbのヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）6および10の選択的分解剤の開発に焦点を当てています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、HDAC6/10の二重阻害剤であるTubastatin Aとそのリング開封アナログを、既存のPROTACリンカーを介してポマリドミドおよびフェニルグルタリミド（セレブロンリクルーター）に接続するアプローチを採用しました。この手法により、クラスIIb HDACsの強力な分解剤であるAP1（HDAC6 DC50 = 13 nM; HDAC10 DC50 = 29 nM）が発見されました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、クラスIIb HDACsの選択的な分解剤を初めて開発した点にあります。AP1は、クラスIのHDAC1/8やクラスIIaのHDAC4を分解せず、またヒストンH3の過アセチル化を誘発しないことで、その選択性を確認しました。これにより、クラスIIb HDACsの化学的ノックダウンのための貴重なツール化合物としての可能性を示しています。
4. 未解決問題:
AP1は血液および固形がん細胞株に対して低毒性を示していますが、その効果の範囲や、他のタイプのがんや疾患に対する効果についてはさらに研究が必要です。また、長期的な安全性や副作用に関するデータも必要とされます。さらに、他のクラスのHDACや他の病的タンパク質に対するPROTACの設計と評価も、今後の研究課題として残されています。
title:
Development and characterization of the first selective class IIb histone deacetylase degraders
author:
Finn Kristian, Hansen, Shiyang, Zhai, Linda, Schäker-Hübner, Maria, Hanl, Lukas, Jacobi, Dominika Ewa , Pieńkowska, Jan, Gerhartz, Rabea, Voget, Michael, Gütschow, Felix, Meissner, Radosław P. , Nowak, Christian, Steinebach
date:
2024-08-28
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-ngppg-v2?rft_dat=source%3Ddrss

A Novel Synthetic Route Towards Acyloxymethyl Prodrugs of Psilocin and Related Tryptamines
1. 目的:
本論文の目的は、精神障害の治療に用いる可能性があるサイケデリックな薬物であるヒドロキシトリプタミン類のプロドラッグとしてのアシロキシメチル（ACOM）エーテルの新規合成経路を報告することです。これにより、選択性が低く、収率が非常に低いという従来の合成方法の問題を克服することを目指しています。
2. 使用データや情報:
本研究では、インドール窒素にカルバメート保護基を選択的に導入するためにヘラー・サルポング試薬を使用し、極めて穏やかな条件下での最終的な脱保護を行う新しい合成ルートを開発しました。ヒドロキシトリプタミンのOアシロキシメチル化やスマトリプタンのN2-アシロキシメチル化などの繊細な変換が可能となりました。さらに、いくつかのO-ACOMエーテルのヒドロキシトリプタミンを合成し、その膜透過性や人間の唾液や血漿を含む様々な媒体での安定性を研究しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、インドール窒素にカルバメート保護基を選択的に導入し、極めて穏やかな条件下で脱保護できる新しい合成ルートを開発した点にあります。これにより、従来の方法に比べて選択性が高く、収率も向上しました。また、ACOMエーテルの薬物動態プロファイルがアシル部分の立体障害によって支配されることを明らかにし、応用可能性の幅を広げました。
4. 未解決問題:
短い半減期のために舌下または頬内投与が困難であるという問題が残されています。この問題に対処するために、他の投与経路を探求する必要があります。さらに、ACOMエーテルのヒドロキシトリプタミンの臨床応用に向けて、その安全性や有効性に関するさらなる研究が必要です。
title:
A Novel Synthetic Route Towards Acyloxymethyl Prodrugs of Psilocin and Related Tryptamines
author:
Christian, Klein, Judith, Stirn
date:
2024-08-28
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-3p62s?rft_dat=source%3Ddrss

Latin American Natural Product Database (LANaPDB): an update
1. 与えられた論文の目的:
この論文では、ラテンアメリカの自然産物（NP）データベースLANaPDBの更新版を紹介し、分析することが目的です。このデータベースは、コンピュータ支援薬物設計（CADD）において重要なツールとして機能し、新しい薬物の発見や開発に寄与することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
更新されたLANaPDBには、コロンビア、コスタリカ、メキシコから新たに追加された619種類の化合物が含まれており、合計で13,578種類の化合物が含まれています。これらの化合物の構造分類、薬理学的に興味深い6つの物理化学的性質の計算、化学空間の可視化、構造的多様性、分子の複雑さ、合成可能性、市場での入手可能性、予測されたおよび報告された生物活性などが特徴付けられています。さらに、LANaPDBの化合物は、生物活性が注釈された最大の公共化学化合物データベースであるChEMBLとPubChemと照合されました。
3. 新規性と解決できた問題:
LANaPDBは、ラテンアメリカの自然産物データベースを集約し、標準化する最初の試みです。これにより、地域特有の自然産物の包括的なリソースが提供され、科学研究や薬物開発において重要な情報源となります。また、これらの化合物の詳細な化学情報分析を通じて、新たな薬物候補のスクリーニングや開発に役立つデータが提供されています。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、更なる地域からの自然産物のデータを集め、データベースを拡大することが挙げられます。また、新しく追加される化合物の生物活性に関するデータをさらに充実させることで、薬物発見の効率を向上させることも重要です。さらに、LANaPDBのユーザーインターフェースの改善や、より高度な分析ツールの開発も求められています。
title:
Latin American Natural Product Database (LANaPDB): an update
author:
Jose L., Medina-Franco, Alejandro, Gómez-García, Daniel A., Acuña Jiménez, William J., Zamora, Haruna L., Barazorda-Ccahuana, Miguel Á., Chávez-Fumagalli, Marilia, Valli, Adriano D., Andricopulo, Vanderlan da S., Bolzani, Dionisio A., Olmedo, Pablo N., Solís, Marvin J., Núñez, Johny R., Rodríguez Pérez, Hoover A., Valencia Sánchez, Héctor F., Cortés Hernández, Oscar M., Mosquera Martinez
date:
2024-08-27
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-jjdsq?rft_dat=source%3Ddrss

On the potential pharmacophore for the structure-based inhibitor design against phosphatases
1. 目的:
本論文は、オーリントリカルボン酸（ATA）がプロテインチロシンホスファターゼ（PTPs）、特にイェルシニアPTP（YopH）に対して高い結合親和性と特異性を持つことを認識し、その結合構造と動態を理解することを目的としています。これにより、ATAをファーマコフォアとして用いた新規阻害剤の設計に役立てることが狙いです。
2. 使用したデータや情報:
論文では、YopHの活性部位とその周辺のループ構造（WPDループとL4ループ）のアミノ酸配列とその動態に関する情報、ATAとYopHの結合に関する実験データ、特にヒル係数を用いた結合等温線の解析が用いられています。また、ATAがStaphylococcus aureusのセリン/スレオニンホスファターゼSTP1にも結合する可能性についての情報も考慮されています。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、ATAがYopHに結合する際の二次的結合サイトとしてのL4ループの役割を明らかにした点にあります。これにより、YopHの活性化とATAの結合機構におけるWPDループとL4ループの協調性が示されました。また、ATAがYopHに対してStaphylococcus aureusのSTP1よりも約100倍の選択性を持つことも確認され、その結果、より高い特異性を持つ阻害剤の設計に寄与する情報が提供されました。
4. 未解決問題:
将来的には、ATAのオフターゲット効果、特にStaphylococcus aureusのSTP1への結合の影響をさらに詳しく調べる必要があります。また、ATAの結合構造を基にした新規阻害剤の設計とその特異性の向上に向けた研究が求められます。さらに、YopH以外のPTPsに対するATAの結合特異性とその機構の解明も重要な課題です。
title:
On the potential pharmacophore for the structure-based inhibitor design against phosphatases
author:
Petar M., Mitrasinovic
date:
2024-08-27
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-mvpt6?rft_dat=source%3Ddrss

On the specificity of aurintricarboxylic acid toward some phosphatases
1. 目的:
この研究の主な目的は、オーリントリカルボン酸（ATA）がいくつかのプロテインチロシンホスファターゼ（PTP）に対して示す特異性を探求し、特にYersinia PTP（YopH）に対するATAの結合親和性と特異性を解明することです。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、ATAの濃度関数としての特異性係数を計測することにより、YopHと他のPTP（PTP1B, TCPTP, HePTP, CD45, VHR, Cdc25A）との相対的な結合親和性を比較しました。また、アラニンスキャニング変異導入法を用いて、YopHの活性部位およびWPDループに位置する各アミノ酸残基の相対的な結合自由エネルギー寄与を評価しました。
3. 新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、ATAがYopHに対して他のPTPよりも高い特異性を示すことを定量的に明らかにした点にあります。特に、ATAの濃度が10-11から10-9 Mの範囲でYopHに対する特異性が非常に高いこと、そしてTrp354とThr358が結合親和性において重要な役割を果たしていることが判明しました。
4. 未解決の問題:
将来の研究では、WPDループのSer361がATAとの結合にどのような役割を果たしているのかを明らかにする必要があります。等温滴定カロリメトリーを用いた実験的研究が、この問題の解決に寄与する可能性があります。また、ATA以外の他の可能なPTPインヒビターについても同様の特異性と結合メカニズムを調査することが、治療薬開発に向けた重要なステップとなります。
title:
On the specificity of aurintricarboxylic acid toward some phosphatases
author:
Petar M., Mitrasinovic
date:
2024-08-27
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-6lb2g?rft_dat=source%3Ddrss

ANTI-BACTERIAL ACTIVITY GUIDED PHYTOCHEMICAL INVESTIGATION ON THE ROOT BARK EXTRACT OF RUBIA CORDIFOLIA
1. 目的:
この研究は、伝統的に様々な病気や不調の治療に使用されてきた薬用植物であるRubia cordifolia Linnの乾燥した根皮を抽出し、抗菌活性を評価し、フィトケミカルをスクリーニングし、最も抗菌活性が高いクルードから化学成分を分離し、特徴づけることを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、新鮮に収集したRubia cordifoliaの根皮を洗浄し、室温で陰干しした後、粉末化しました。この粉末化された根皮をクロロホルム/メタノール（1:1）とメタノールで逐次抽出し、抽出液はワットマンフィルター紙を使用して濾過し、約40°Cの温度でロータリーエバポレーターを使用して濃縮しました。得られたクルード抽出物の収率や、ディスク拡散法による抗菌活性の評価、フィトケミカルスクリーニングテストの結果などのデータが用いられています。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、Rubia cordifoliaの根皮から特定の化合物（1,3-ジヒドロキシ-2-メトキシメチル-9,10-アントラキノン）を分離し、その抗菌活性を評価した点にあります。これにより、天然資源から新しい抗菌剤の開発の可能性が示されました。
4. 未解決問題:
将来的には、分離された化合物のさらなる生物活性の詳細な調査や、他の病原体に対する効果の検証、クリニカル試験に向けた研究が必要です。また、Rubia cordifoliaの他の部位や他の溶媒を用いた抽出物の潜在的な活性も探求する価値があります。
title:
ANTI-BACTERIAL ACTIVITY GUIDED PHYTOCHEMICAL INVESTIGATION ON THE ROOT BARK EXTRACT OF RUBIA CORDIFOLIA
author:
Henok, Abebe, Tesfaye, Gemech, Firehun, Paulos, Bekele, Lemma
date:
2024-08-26
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-1npdm?rft_dat=source%3Ddrss

Molecular Mechanisms for Stabilizing Biologics in the Solid State
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文の目的は、固体生物製剤における蛋白質薬の安定性を向上させるための分子メカニズムを理解し、それに基づいて薬剤製品の設計に科学的根拠を提供することです。具体的には、水から糖への置換モデルとマトリックスのガラス化モデルを用いた熱力学的および動力学的安定化に焦点を当てています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
このレビューでは、蛋白質の構造、蛋白質と賦形剤の相互作用、広範囲の運動体制にわたる分子動力学、蛋白質-糖および蛋白質-塩の混合性、および微小環境の酸性度など、分子レベルでの特性を明らかにするために、液体、凍結、固体状態での実験調査を行い、固体状態分析のための先進的な生物物理技術を使用しています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
このレビューの新規性は、蛋白質薬の安定化と不安定化の分子メカニズムを詳細に調査し、特に水から糖への置換とマトリックスのガラス化という二つの主要なモデルを通じて、それらの熱力学的および動力学的側面を探求している点にあります。これにより、固体生物製剤の設計における重要な安定性行動の調査と予測が可能となり、科学的な根拠に基づく製品設計が実現されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、蛋白質と賦形剤の相互作用メカニズムのさらなる詳細化、さまざまな環境条件下での蛋白質薬の安定性に対する影響の深い理解、およびこれらの知見を基にしたより効果的な固体生物製剤の開発が必要です。また、新しい賦形剤の探索や、より効率的な製造プロセスの開発も重要な課題となります。
title:
Molecular Mechanisms for Stabilizing Biologics in the Solid State
author:
Yongchao, Su, Jing, Ling, W. Peter , Wuelfing, Nicole , Buist, Yogita , Krishnamachari, Hanmi, Xi, Allen C. , Templeton, Yong, Du
date:
2024-08-26
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-948wp?rft_dat=source%3Ddrss

Investigating the Interaction between Excipients and Monoclonal Antibodies PGT121 and N49P9.6-FR-LS: A Comprehensive Analysis
1. 目的:
この研究は、HIV感染に対して有望な抗体であるN49P9.6-FR-LSとPGT121が高濃度で沈殿しやすい問題を解決することを目的としています。具体的には、6種類の添加物（L-アルギニン、L-アラニン、スクロース、トレハロース、メチオニン、グルタミン酸）が抗体の生物物理的安定性に与える影響を評価し、抗体の安定性を向上させるための最適な配合を探索しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、抗体と添加物の相互作用を計算するためのSILCS（site-identification by ligand competitive saturation）法という計算手法を用いています。また、実験的な評価として、温度勾配における粘度測定、粒子サイズ分布、ゼータ電位、pH値、溶液の外観などの測定を行い、30°Cと65%の相対湿度での短期安定性試験をt0（初期）、t1（14日後）、t2（28日後）のタイミングで評価しています。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、複数の添加物を用いた場合の抗体の安定性に対する影響を広範囲にわたって評価し、特定の添加物が特定の抗体に対して安定化または不安定化の効果を持つことを明らかにした点にあります。例えば、スクロース、アルギニン、アラニン、トレハロースは両抗体の安定化に寄与し、グルタミン酸はPGT121を不安定化させる一方でN49P9.6-FR-LSを安定化させる効果があることが分かりました。これにより、特定の抗体に最適な添加物を選択するための基盤が築かれました。
4. 未解決問題:
将来的には、他の抗体や異なる種類の添加物に対する効果も同様に評価する必要があります。また、長期的な安定性や、実際の治療現場での応用に向けての安定性試験も重要です。さらに、添加物が抗体の治療効果にどのように影響を与えるかについても詳細な研究が必要です。
title:
Investigating the Interaction between Excipients and Monoclonal Antibodies PGT121 and N49P9.6-FR-LS: A Comprehensive Analysis
author:
Alexander, MacKerell, Li, Xun, Asuka, Orr, Mohammad, Sajadi, Anthony, DeVico, Daniel, Deredge, Stephen, Hoag
date:
2024-08-26
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-1zv1q?rft_dat=source%3Ddrss

Accurate physics-based prediction of binding affinities of RNA and DNA targeting ligands
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の主な目的は、核酸を標的とするリガンドの結合親和性を予測するための計算手法の精度を評価することです。特に、FEP（自由エネルギー摂動法）という手法が、DNAやRNAと結合するリガンドの相対的な結合自由エネルギーをどれだけ正確に予測できるかを系統的に評価しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、100以上のリガンドを含むデータセットを使用しました。これらのリガンドは、DNAやRNAと異なる結合モードで相互作用するもので、一部は部分的に露出しているものや深く埋め込まれているものが含まれています。また、FEP+ソフトウェアとOPLS4力場の改良を利用して、これらのリガンドの相対的な結合自由エネルギーを予測しました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、FEP+とOPLS4力場を用いて、核酸を標的とするリガンドの結合自由エネルギーを予測する方法の有効性を示した点にあります。半数以上の予測が実験値と1 kcal/mol以内の誤差で一致し、平均的な誤差は1.39 kcal/molでした。これにより、FEP+がRNAやDNAを標的とする薬物発見プログラムにおいてリードシリーズの最適化を指導するのに十分な精度を持っていることが示されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
FEPの適用性をさらに広げるためには、さまざまな核酸標的や異なる化学構造を持つリガンドに対する予測精度を向上させる必要があります。また、複雑な生物学的環境下でのリガンドの挙動をより正確にシミュレートするための方法論の開発も必要です。これにより、薬物の設計と開発の過程での計算手法の利用がさらに促進されるでしょう。
title:
Accurate physics-based prediction of binding affinities of RNA and DNA targeting ligands
author:
Eliud O., Oloo, Ara M., Abramyan, Anna, Bochicchio, Chuanjie, Wu, Wolfgang, Damm, David R., Langley, Devleena, Shivakumar, Dmitry, Lupyan, Lingle, Wang, Edward, Harder
date:
2024-08-26
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-706kg-v2?rft_dat=source%3Ddrss

In silico insights: QSAR modeling of TBK1 kinase inhibitors for enhanced drug discovery
1. 目的:
本論文は、TBK1（TANK-binding kinase 1）阻害剤の開発に向けて、機械学習アプローチを用いて予測モデルを開発することを目的としています。TBK1は、ウイルスに対する先天的免疫応答、細胞増殖、アポトーシス、オートファジー、および抗腫瘍免疫など、さまざまな細胞プロセスにおいて重要な役割を果たしており、その活性の異常は自己免疫疾患、神経変性疾患、がんなどを引き起こす可能性があります。そのため、効果的なTBK1阻害剤の開発は重要です。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、CAS Content Collectionから得られた広範なデータを利用しています。具体的には、実験的に測定されたIC50値を持つTBK1阻害剤のトレーニングセットを構築し、さまざまな分子記述子と機械学習技術を組み合わせて最適なTBK1阻害剤QSARモデルを導出し、選択しました。
3. 新規性や解決できた問題:
本論文の新規性は、広範囲にわたる科学情報を基にして、効果的なTBK1 QSARモデルを特定し、それを基にして高度なポジティブトレーニングデータを成功裏に開発した点にあります。これにより、重要な治療標的であるTBK1阻害剤の薬物発見を促進し、強化することができました。
4. 未解決問題:
将来的には、開発されたモデルの臨床試験への応用や、さらなる改善を通じて、より広範囲の疾患に対する効果的なTBK1阻害剤の開発が求められます。また、モデルの解釈性の向上や、他の標的に対する応用可能性の探求も重要な課題となります。
title:
In silico insights: QSAR modeling of TBK1 kinase inhibitors for enhanced drug discovery
author:
Rumiana, Tenchov, Julian, Ivanov, Krittika, Ralhan, Kavita, Iyer, Shivangi , Agarwal, Qiongqiong Angela, Zhou
date:
2024-08-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-d2n98?rft_dat=source%3Ddrss

Anomalous Emission from Single α-Helical Peptides in Solution
1. 与えられた論文の目的:
本研究は、芳香族アミノ酸を含まないポリペプチドが集合体状態で示す異常な分光学的性質、特に紫外線吸収や蛍光放射についての理解を深めることを目的としています。非芳香族ペプチド発光体を得るための溶解可能なモデルシステムや一般的な設計規則の確立を目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
研究では、非芳香族のリシンとグルタミン酸の残基のみから構成されるジルテリオン単一αヘリックス（SAHs）由来の短いペプチドを用いています。これらのペプチドが溶液中で近紫外線波長でUV活性および発光することを示しています。さらに、ヘリックス内のポリアンフィライトフレームワークにトリプトファンやチロシンの残基を導入することで、配列中の芳香族残基の特徴的な放射から長波長の発光を引き起こすことが示されています。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、芳香族アミノ酸を含まないペプチドが示す異常な発光現象（非芳香族蛍光、NAF）を理解し、それに影響を与える分子内の空間的相互作用を明らかにした点にあります。αヘリカルな折りたたみがリシン/グルタミン酸の側鎖間の分子内スルースペース相互作用を促進し、NAFを引き起こすメカニズムを解明しました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、非芳香族ペプチド発光体のさらなる構造と機能の最適化、特定の応用に適した発光特性を持つペプチドの設計、およびこれらのペプチドの生物学的および工業的応用における可能性の探求が挙げられます。
title:
Anomalous Emission from Single α-Helical Peptides in Solution
author:
M. Eugenio, Vazquez, Carmen, González-González, Roi, Lopez-Blanco, Juan A., González-Vera, David, Bouzada, Manuel, Melle-Franco, Angel, Orte
date:
2024-08-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-d2455?rft_dat=source%3Ddrss

Nanopore detection of modified RNA and DNA with nucleic acid catalyst-free click chemistry
1. 目的:
この研究の主な目的は、生物学的プロセスの追跡と治療用RNAの設計および評価のために、修飾されたRNAの特性評価を行うことです。特に、様々な長さのRNAにおける修飾RNAの同定と定量化を可能にする技術を開発することが目指されています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、短いRNAと長いRNAの両方において、修飾されたin vitro転写RNAを検出するためにナノポアを利用しました。具体的には、ビオチン化ウリジンで修飾された短いRNAをDNAナノ構造体に結合させ、その後のナノポア検出を行いました。さらに、アジド基などの小さなクリック修飾の検出にも取り組み、テンプレートフリーかつ触媒フリーのクリック化学の条件を最適化しました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、テンプレートフリーかつ触媒フリーの核酸クリック化学を用いて、修飾されたRNAを効率的に検出する方法を開発した点にあります。特に、高濃度の一価塩がシクロオクチンオリゴヌクレオチドを用いた定量的なラベリングを達成するために不可欠であることを示しました。また、長いRNAにアジド修飾ウリジンを装飾し、クリック反応後の分布をナノポアを使用してマッピングすることに成功しました。
4. 未解決問題:
将来的には、修飾されたRNAのシングルモレキュール解析を可能にするために、さらに詳細なナノポアキャラクタリゼーションプラットフォームの開発が必要です。また、治療用および自然発生するラベル付きRNA修飾の詳細な解析を行うための手法の改善も求められています。
title:
Nanopore detection of modified RNA and DNA with nucleic acid catalyst-free click chemistry
author:
Filip, Boskovic, Iva, Mohora, Gerardo, Patiño Guillén, Kevin, Neis, Julián, Valero, Ulrich, Keyser
date:
2024-08-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-swxn6?rft_dat=source%3Ddrss

Assessing Darkness of the Human Kinome from a Medicinal Chemistry Perspective
1. 与えられた論文の目的:
この論文では、人間のプロテインキナーゼ（PKs）が、細胞シグナリングにおける中心的な役割、さまざまな疾患への関与、および顕著な薬理学的可能性から、薬剤発見における主要なターゲットクラスの一つであることが示されています。特に、機能的注釈が少なく、高品質な分子プローブが不足しているために「ダーク」と指定された162のPKsやリピドキナーゼに焦点を当て、これらのキナーゼの化学的探索度を系統的に分析し、人間キノーム全体の機能知識と病気関連性の不均一性を明らかにすることを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、利用可能なプロテインキナーゼ阻害剤（PKIs）と活性データの大量の情報を使用しています。これらのデータを基に、人間キノーム全体におけるPKIsの分布とそれに関連するデータを異なる信頼度レベルで分析し、化学的に探索されたPKs、不十分に探索されたPKs、未探索のPKsを区別しています。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、特に「ダーク」キナーゼとされる分野において、これまでの評価をさらに拡張し、個々のPKsおよびそれらの病理生物学に対する知識の不均一性を明らかにした点にあります。また、化学的探索の観点から人間キノームの探索を詳細に分析し、PKsの機能的研究のための高品質な分子プローブの欠如といった問題に対処しています。
4. 未解決の問題:
将来的には、未探索または不十分に探索されたPKsに対する更なる機能的注釈の追加、高品質な分子プローブの開発、そしてこれらのキナーゼが関与する疾患メカニズムのより深い理解が必要です。これにより、疾患治療への応用の可能性が高まることが期待されます。
title:
Assessing Darkness of the Human Kinome from a Medicinal Chemistry Perspective
author:
Jürgen, Bajorath, Elena, Xerxa, Selina, Voßen
date:
2024-08-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-62sv6?rft_dat=source%3Ddrss

Exploring the transition from primary to secondary micelles of taurodeoxycholate and mixed micelle formation with fatty acids by molecular dynamics simulations
1. 目的:
この研究の主な目的は、胆汁塩によって形成されるミセルが水溶液中でどのようにして一次ミセルから二次ミセルへと転換するかのメカニズムと、その過程で働く駆動力についての分子レベルの情報を明らかにすることです。これにより、胃腸管内での疎水性分子の溶解化に対する理解を深めることが目指されています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、50 mMのタウロデオキシコレート（TDC）の溶液におけるミセル形成を原子レベルの分子動力学シミュレーションを用いて研究しました。シミュレーションは、一次ミセルが形成され、その後二次ミセルへと合体する過程を50 nsの間に観察しました。また、飽和および不飽和脂肪酸のナトリウム塩のモノマーを二次TDCミセルに添加する実験も行われ、ミセル内の分子配置や相互作用が詳細に調べられました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究は、一次ミセルから二次ミセルへの転換を支配する疎水性相互作用が、二次ミセルにおける分子ごとの溶媒アクセス可能表面積を大幅に減少させることを明らかにしました。また、不飽和脂肪酸が含まれるミセルが疎水性分子を効果的にホストするための適切な媒体を形成することも示されました。これらの発見は、ミセルの形成と機能に関する理解を深めるものです。
4. 未解決問題:
この研究では、一次ミセルから二次ミセルへの詳細な転換機構や、その過程での分子間相互作用の完全な解明には至っていません。また、異なる種類の胆汁塩や脂肪酸を含むミセルの挙動についての研究もさらに必要です。これらの問題の解決は、ミセルを利用した薬物配送システムの設計や、疾患治療における応用につながる可能性があります。
title:
Exploring the transition from primary to secondary micelles of taurodeoxycholate and mixed micelle formation with fatty acids by molecular dynamics simulations
author:
Fatmegyul, Mustan, Anela, Ivanova, Slavka, Tcholakova
date:
2024-08-21
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-k1zl2?rft_dat=source%3Ddrss

Leveraging dual-ligase recruitment to enhance degradation via a heterotrivalent PROTAC
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文では、タンパク質の分解を強化する戦略として、単一の分解剤分子で二つの異なるE3リガーゼをリクルートする二重リガーゼリクルートメント戦略を提案しています。このアプローチは、E3リガーゼ機能の喪失に関連する耐性機構の発生を遅らせる可能性があります。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、異なるE3リガーゼ（CRBNとVHL）を組み込んだ異種三価のPROTACを設計し、12種類のアナログの構造活性関係を調査しました。特にAB3067という分解剤がBETタンパク質の最も効果的で迅速な分解を示し、E3リガーゼ間のクロス分解は最小限であることが確認されました。また、野生型およびリガーゼ単一および二重ノックアウト細胞株での比較動力学分析を通じて、AB3067によるタンパク質のユビキチン化と分解がCRBNとVHLの両方によって加算的に寄与されていることが明らかにされました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、単一の分解剤分子で二つの異なるE3リガーゼを同時にリクルートすることにあります。これにより、タンパク質の分解効率を向上させることができ、E3リガーゼの機能喪失による耐性発生の遅延が期待されます。従来のPROTACでは一つのE3リガーゼのみをターゲットとしていたため、この二重リガーゼリクルートメント戦略は大きな進歩を表しています。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、異なるタイプのE3リガーゼを組み合わせることでどのようにタンパク質分解の効率や特異性が変化するかをさらに詳細に解析すること、また、異なるタンパク質ターゲットに対してこの戦略を適用する際の最適なリガーゼの組み合わせを見つけることが挙げられます。さらに、この二重リガーゼリクルートメント戦略が実際の臨床応用においてどのような影響をもたらすかを評価する必要があります。
title:
Leveraging dual-ligase recruitment to enhance degradation via a heterotrivalent PROTAC
author:
Alessio, Ciulli, Adam G., Bond, Miquel Muñoz i, Ordoño, Celia M., Bisbach, Conner, Craigon, Nikolai, Makukhin, Elizabeth A., Caine, Manjula, Nagala, Marjeta, Urh, Georg E., Winter, Kristin M., Riching
date:
2024-08-21
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-lvvhf?rft_dat=source%3Ddrss

Clinical evaluation of patterned dried plasma spot cards to support quantification of HIV viral load and reflexive genotyping
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、HIVの流行を制御し排除するために必要なウイルス量を定量化するための新しい乾燥プラズマスポット（pDPS）カードの開発と、従来のロッシュPSCとの比較を通じてその性能を評価することです。pDPSカードは、より良い血液比率の独立性と最小限の溶血を実現し、より正確なHIVウイルス負荷の測定を可能にすることを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、75人の異なるドナーからのHIV RNAを分析し、感度、特異性、全体的な正確性、およびウイルス負荷バンドの配置において、従来のロッシュPSCとpDPSカードの間での強い一致を示しました。また、pDPSカードからの残留乾燥血を用いた反射型遺伝子型決定では、増幅とシーケンシングの成功率（71%対62%）および薬剤耐性変異の検出（63%対42%）において、ロッシュPSCよりも優れた結果が得られました。
3. 新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、血液比率に依存しない新しいパターンの乾燥プラズマスポットカード（pDPS）の開発にあります。これにより、従来のロッシュPSCが抱えていた問題、すなわち血液比率の変動によるサンプル品質の変動や溶血によるサンプル品質の低下を解決しました。これにより、より正確で信頼性の高いHIVウイルス負荷の測定が可能となり、限られたリソース環境下でのサンプル収集と輸送が改善されます。
4. 未解決の問題:
将来的には、pDPSカードのさらなる最適化が必要であり、特に乾燥プラズマからのウイルスRNAの回収率をさらに向上させることが挑戦となります。また、異なる地理的地域や異なる患者集団でのpDPSカードの有効性を検証するための広範な臨床試験が必要です。これにより、pDPSカードの普及と実用性がさらに高まることが期待されます。
title:
Clinical evaluation of patterned dried plasma spot cards to support quantification of HIV viral load and reflexive genotyping
author:
Charles R., Mace, Keith R., Baillargeon, Giorgio Gianini, Morbioli, Monalisa N., Kalimashe, Vibha, Kana, Hloniphile, Zwane, Cheri, van der Walt, Allison J., Tierney, Andrea C., Mora, Mark, Goosen, Rivashni, Jagaroo, Jessica C., Brooks, Ewaldé, Cutler, Gillian, Hunt, Michael R., Jordan, Alice, Tang
date:
2024-08-21
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-5bqm7?rft_dat=source%3Ddrss

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