Recent ChemRxiv on Biological and Medicinal Chemistry: June 26, 2024
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 1: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
テロメラーゼ逆転写酵素（TERT）の発現はがんの特徴の一つであり、テロメアの長さと完全性を維持し、細胞の不死化を可能にします。しかし、TERTは複数の酵素依存的および非依存的機能を持ち、細胞の成長と生存を支えるためにDNA損傷応答を強化するなどの役割を果たします。TERTの逆転写酵素活性を阻害する薬剤はテロメアの伸長を阻止することができますが、がん治療抵抗性を媒介する他のTERT機能に対しては効果が限定的かもしれません。
新規性:
この研究では、がん細胞におけるTERTのプロテアソーム依存的な分解を促進するために、プロテアソーム標的化キメラ（PROTAC）の設計に基づくアプローチを用いました。この新規PROTACであるNU-PRO-1は、TERTの活性部位を標的とする共有結合型阻害剤NU-1とVHL E3リガーゼリガンド(S,R,S)-AHPCを結合させたものです。これはTERTのカタリティックでない機能の新しい化学プローブを提供し、現在のテロメラーゼ阻害剤としてのがん治療薬の限界を克服する可能性があります。
方法:
研究チームは構造ベースの設計、モジュラー合成、生化学的アッセイを利用して、がん細胞においてTERTのプロテアソーム依存的な分解を誘導するPROTACを開発しました。NU-PRO-1はがん細胞に適用され、VHLおよびプロテアソーム依存的なTERTの一時的な分解を誘導しました。NU-PRO-1は自体ではDNA損傷を引き起こしませんでしたが、放射線照射後のDNA修復をNU-1と比較してさらに遅らせる作用を示しました。
以上の背景、新規性、方法に基づき、研究チームはTERTの非触媒機能を理解し、がん治療における新たな治療戦略の開発に貢献する可能性があることを示唆しています。
Telomerase Reverse Transcriptase Degradation via a Rationally Designed Covalent Proteolysis Targeting Chimera
Grant, Frost, Karl, Scheidt, Stephen, Kron, Yue, Liu 2024-06-25 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-t9pdh?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 2: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
自然界には多様で生物活性のあるポリケチドが存在し、それらはポリケチド合成酵素（PKS）と呼ばれる多機能の「アセンブリーライン」酵素複合体によって組み立てられます。20世紀後半から、PKSのアセンブリーラインを解読し、再編成して「再プログラム」する試みが行われており、バイオ燃料やプラットフォーム化学物質などの貴重な物質の生成に向けた研究が進められています。PKSの生合成の論理をマスターすることにより、持続可能な化学生産のためのスケーラブルなバイオカタリストとしてこれらの酵素を開発する可能性があります。
新規性：
この研究では、従来とは異なる「モジュラー反復型」のPKSであるMycobacterium tuberculosis（Mt）PKS12の最初のモジュールを変更し、工業的に広範囲に応用可能な2-メチルゲルベルト脂質の生産に向けて再利用しました。これまでにないアプローチで、特定のPKSモジュールを改変し、新しいタイプの脂質生成に活用することに成功しています。
方法：
改変されたモジュール（[M1*]と命名）の再組み立て発現と精製のための堅牢な方法を確立しました。そして、C13-C21の範囲のいくつかの2-メチルゲルベルト様脂質を生成するためのその合成的有用性を実証しました。さらに、隣接するβ-ケトアシル合成酵素（KS）の多様なチオエステラーゼ（TE）活性を研究し、一鍋での生合成カスケードで[M1*]に結合した縮合生成物を放出するために応用しました。最終的に、大腸菌の脂肪酸-CoA合成酵素FadDを[M1*]と結合させることにより、安価な脂肪酸であるラウリン酸から主要な標的化合物である2-メチルテトラデカン酸を生成することができました。
この研究は、[M1*]が工業的に有用なゲルベルト様化学物質を生成する生合成の可能性を示しており、持続可能な化学製造のためのPKSモジュールのさらなる探求と応用に貢献しています。
Repurposing a Fully-Reducing Polyketide Synthase for 2-Methyl Guerbet-like Lipid Production
Michael Andrés, Herrera, Stephen, McColm, Louise-Marie, Craigie, Joanna, Simpson, Fraser, Brown, David, Clarke, Reuben, Carr, Dominic, Campopiano 2024-06-25 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-0lrh8?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 3: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
本研究の背景には、セスキテルペン合成酵素（sesquiterpene synthases）の多様性と複雑なサイクリゼーション機構があります。これらの酵素は、セスキテルペンと呼ばれる多様な天然化合物を生成する役割を持っています。しかし、アミノ酸の変更がこれらのサイクリゼーション機構をどのように方向付けるかについての理解は限られており、これが工学的に特定の代替生成物を形成するための大きな課題となっています。
新規性：
この研究の新規性は、原子レベルのシミュレーションとサイト指向性突然変異（site-directed mutagenesis）を組み合わせることにより、特定のセスキテルペン合成酵素であるセリナ-4(15),7(11)-ジエン合成酵素（SdS）を工学的に改良し、活性部位に閉じ込められた水分子によって最終的な反応性カルボカチオンが消され、複雑な水酸基化セスキテルペン（セリナ-4-オール）が形成されるようにした点です。これは、セスキテルペン合成酵素のシミュレーションガイド付きエンジニアリングによる特定の複雑な水酸基化セスキテルペンの生産への道を開くものです。
方法：
研究ではまず、SdSのG305E変異体を作製し、この変異体が20%のセリナ-4-オールを生産することを確認しました。その後、酵素-カルボカチオン複合体のモデリングに基づいて、pHを変化させることでセリナ-4-オールの生産をさらに向上させることができることが示唆されました。実際に、pH 6.0でセリナ-4-オールが主要な生成物（48%）となりました。さらに、SdS G305E変異体とメバロン酸経路からの遺伝子をバクテリアBL21(DE3)細胞に組み込み、バッチ発酵によるセリナ-4-オールの生産を10 mg/Lのスケールで実証しました。
これらの結果は、特定の複雑な水酸基化セスキテルペンを生産するためのテルペン合成酵素のシミュレーションガイド付きエンジニアリングの可能性を浮き彫りにしています。
Simulation-guided engineering enables a functional switch in selinadiene synthase towards hydroxylation
Marc W., Van der Kamp, Prabhakar L., Srivastava, Sam T., Johns, Angus, Voice, Katharine, Morley, Andrés M., Escorcia, David J., Miller, Rudolf K., Allemann 2024-06-25 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-gzzlg-v2?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 4: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
従来の細胞生理学の研究方法としては、電極ベースのパッチクランプ技術などがありますが、これらは限界があります。電圧イメージングは、これらの従来の方法に重要な補完を提供し、生体電気の変化を直接視覚化することができます。Ca2+イメージングとは異なり、電圧イメージングは生体電気の変化を直接視覚化します。本研究では、電圧イメージングのために、スルホン化されたシリコンローダミン染料（Berkeley Red Sensor of Transmembrane potential、またはBeRST）の使用を探っています。
新規性:
この研究では、BeRSTのジメチルアニリンをジエチルアニリン基に置き換えることでBeRSTをdiEt BeRSTに変換する効果を探りました。新しいVF染料であるdiEt BeRSTは、100 mVあたり40% ΔF/Fの電圧感度を持ち、元のBeRST染料の30% ΔF/Fと比較して33%の感度増加を示しています。
方法:
diEt BeRSTは、BeRSTに比べて細胞内の明るさが約20%であり、これはdiEt BeRSTの溶解度が低い（300 μM）ためかもしれません。BeRSTの溶解度は800 μMです。しかしながら、この低い細胞内の明るさにもかかわらず、diEt BeRSTは、複数のニューロンからの自発的及び誘発されたアクションポテンシャルを同時に、そして単一試行で記録することが可能です。遠赤外の励起と放出プロファイルにより、diEt BeRSTは細胞生理の既存の蛍光指標、例えばCa2+感受性のオレゴングリーンBAPTA（OGB）と併用できます。海馬ニューロンにおいて、同時電圧とCa2+イメージングは、従来のCa2+イメージング方法では解決できないニューロンのスパイキングパターンと頻度を明らかにします。
この研究は、シリコンローダミンベースのBeRST指標における電圧感度と明るさを定義する構造的特徴を記述するための第一歩を表しています。
Improved sensitivity in a modified Berkeley Red Sensor of Transmembrane potential
Evan W., Miller, Marisol X., Navarro, Nels C., Gerstner, Soren M., Lipman, Gabby E. , Dolgonos 2024-06-25 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-c5qdc?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 5: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
炭水化物は生体高分子の主要なクラスの一つですが、その振動分光学的研究はまだ少ない状況です。炭水化物のスペクトルは非常に混雑しており、顕著なマーカー振動が不足しているためです。最近、我々はチオシアン酸にラベルされたグルコース1を導入し、炭水化物の2D-IR分光法における振動レポーターグループの使用を特徴づけました。
新規性：
この研究では、チオシアン酸に続いて、アジド基を炭水化物の振動レポーターとしての性能を明らかにすることに焦点を当てています。クリック化学での応用から、様々なアジドラベル付き炭水化物が容易に入手可能です。本研究は、これらの新しいレポーターグループを使って、炭水化物の構造と動態を解析することに新たな道を開いています。
方法：
我々はアジドラベル付きグルコース、ガラクトース、アセチルグルコサミン、ラクトースを水中でIRおよび2D-IR分光法を用いて特徴づけました。これらの分析を通じて、炭水化物の環上のラベリング位置によって主に吸収プロファイルが決定されることを示しています。しかしながら、同じラベリング位置を持つサンプル間での追加的な変動も観察されました。
結果：
さらに、これらのアジドラベル付き炭水化物は、生物学的に関連する濃度での使用が実現可能であることを示しました。これにより、生体内での炭水化物の振動分光学的研究がより現実的に行えるようになります。これらの結果は、炭水化物の構造と動態のより深い理解に寄与することが期待されます。
2D-IR spectroscopy of azide-labeled carbohydrates in H2O
Henrike M., Müller-Werkmeister, Philip, Gasse, Till, Stensitzki 2024-06-25 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-51zzb?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 6: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
この研究は、植物抽出物からのフィトコンスティツエントを利用した組み合わせ合成法を用いて、有効な活性化合物を開発、変更、または最適化し、効果を高め、耐性の可能性を低減することを目的としています。
背景：
多剤耐性問題に対処するため、自然界から新しい薬剤候補を探索することが重要です。特に、植物抽出物は多様な化学的性質を持ち、抗菌活性を含む多くの生物学的効果を示すことが知られています。しかし、そのままでは効果が不十分な場合や耐性が生じることがあるため、これらの植物由来の成分を改変することで、より効果的な抗菌剤を開発することが求められています。
新規性：
本研究は、植物抽出物と他の薬剤とを組み合わせることで、新しい構造機能を探求し、抗菌効果を強化するという革新的なアプローチを提案しています。特に、以下の三つの戦略が挙げられます。
単一または複数の植物抽出物を酸や触媒などの試薬と反応させる。
植物抽出物を効果が不十分な薬剤と組み合わせて構造変化を誘導し、抗菌効果を向上させる。
目的とする疾患にもともと使用されていない薬剤と植物抽出物を組み合わせて、新たな構造機能を探る。
方法：
研究では、植物抽出物の品質と効果を保証するために、慎重な収穫、前処理、抽出プロセスが行われました。様々な抽出方法と溶媒を使用して特定のフィトコンスティツエントを分離し、クロマトグラフィーを用いてさらに精製しました。ATR-FTIR、GC-MS、関連文献からの抗菌試験結果を用いてこれらの戦略を検証しました。
結果：
Psidium guajava（バンジロウ）とCalotropis procera（アカンダ）の抽出物を抗生物質と組み合わせた際に、耐性菌に対する抑制ゾーンが著しく増加する相乗効果が観察されました。GC-MS分析により、既知の抗がん特性を持つ多くの生物活性化合物が同定され、抗菌効果を超えた潜在的な応用が示唆されました。これらの革新的な組み合わせアプローチにより、抗菌特性が強化された新しい化合物が生み出されることが示されました。
まとめ：
本研究は、植物抽出物を用いた薬剤発見と開発の可能性を強調しており、自然製品を活用して多剤耐性と戦う約束を強調しています。これは、製薬分野での先進的な研究と開発への道を開くものです。
Transformative Natural Product-Drug Combinations Pioneering Techniques for Enhanced Efficacy Against Drug-Resistant Pathogens for drug discovery and development.
Mathew, Gideon 2024-06-25 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-0kks1?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 7: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
本研究では、カンナビスに含まれる精神活性成分であるTHC（テトラヒドロカンナビノール）の標的たるタンパク質として、Gタンパク質共役受容体クラスのCB1（カンナビノイド受容体1）が注目されています。CB1受容体への結合に関して、実験的に報告されているカンナビノイドのデータを基に、新しい合成カンナビノイドの活性を増加させるための予測モデルを構築することが求められています。
新規性:
本研究の新規性は、CB1受容体に対する小分子の親和性を予測するために、インシリコモデリング（コンピュータを用いた分子モデリング）を活用している点にあります。計算上導かれた親和性だけでは結合を予測するには不十分であるため、リガンドが溶媒ではなく膜から受容体に入るという実験的証拠を組み合わせ、相対的な疎水性に関する補正因子を取り入れたモデルを提供しています。さらに、THC類似体の分子動力学シミュレーションを行い、CB1受容体の長時間スケールの構造変化をモデリングすることで、部分的なCB1アゴニストの作用機序を提案しています。
方法:
本研究では、まず既知のカンナビノイドがCB1受容体に結合する実験データを収集し、これらの情報を基にインシリコでモデリングを行いました。次に、計算上得られた親和性データに疎水性の補正を加えることで、より正確な結合モデルを構築しました。また、分子動力学シミュレーションを用いて、THC類似体がCB1受容体にどのように作用するかのメカニズムを探求しました。これらのモデルを組み合わせることで、新規カンナビノイドの効果的な振る舞いと効力を計算上で予測することが可能になります。そして、いくつかの新規カンナビノイドに対する予測が行われています。
A mechanistic model explaining ligand affinity for, and partial agonism of, cannabinoid receptor 1
John, Trant, Fred, Shahbazi, Daniel, Meister, Sanam, Mohammadzadeh 2024-06-25 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2023-mbr7t-v3?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 8: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
本論文では、タンパク質の結合ポケット内で類似の化合物シリーズを構築するためのオープンソースソフトウェアパッケージであるFEgrowについて述べています。このソフトウェアは、与えられたリガンドのコアと受容体構造を基に、ハイブリッド機械学習/分子力学のポテンシャルエネルギー関数を用いて、提供されるリンカーや官能基の生物活性コンフォーマーを最適化します。
新規性:
新機能として、化合物の提案を自動化、並列化、加速する機能が導入されており、自動的なデノボデザインに利用可能です。このワークフローはアクティブラーニングとインターフェースされ、可能なリンカーや官能基の組み合わせ空間の効率的な検索を改善します。さらに、結晶学的フラグメントによって形成される相互作用を化合物デザインのスコアリングに利用し、オンデマンド化学ライブラリから入手可能な分子で化学空間をシードするオプションを導入しています。
方法:
SARS-CoV-2の主要プロテアーゼをターゲットとして、フラグメントスクリーニングからの構造情報のみを使用し、COVID Moonshot努力によって発見された分子に高い類似性を持ついくつかの小分子を、完全自動化された方法で同定しています。最終的に、19の化合物デザインを注文してテストし、そのうち3つが蛍光ベースのMproアッセイで弱い活性を示しましたが、購入する化合物の優先順位付けをさらに最適化するためには作業が必要です。
以上のように、本論文は、タンパク質とリガンドの相互作用を最適化し、新しい化合物のデザインを加速するためのFEgrowソフトウェアの新機能に焦点を当てています。また、実験的にもその有効性が部分的に証明されており、特に新型コロナウイルスの研究において有用であることを示唆しています。
Active learning driven prioritisation of compounds from on-demand libraries targeting the SARS-CoV-2 main protease
Daniel, Cole, Ben, Cree, Siddique, Amin, Akane, Kawamura, Mateusz, Bieniek 2024-06-24 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-xczfb?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 9: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
この最新の論文では、コンピューターを用いた薬剤発見において、薬理活性の予測が重要であると論じています。特にバーチャルスクリーニングキャンペーンにおいて、モデルのアーキテクチャや特徴の進歩にもかかわらず、適切な訓練データの不足と品質が大きな障害であると指摘しています。特に、変異特異的な薬理活性を理解する上で重要な遺伝的変異注釈がしばしば見落とされていると述べています。
背景:
薬剤発見における薬理活性の予測は、大規模な化合物ライブラリから有望な候補を選定するために不可欠です。しかし、訓練データのスパース性（データがまばらであること）と品質が問題となっており、特に遺伝的変異に関するデータが不足しています。
新規性:
この研究では、ChEMBLデータベースにおける遺伝的変異性の風景を詳細に特徴づけ、生物種、タンパク質ファミリー、個々の標的、特定の変異にわたってテストされた薬理活性データの範囲と分布を初めて分析しています。これにより、薬理活性データ分布とモデリングにおけるタンパク質アミノ酸置換の範囲と影響が明らかになります。
方法:
研究者たちは、Pythonパッケージとノートブックを含む広範な分析リソースを提供し、興味のある任意のタンパク質に対してここで説明されている分析を複製し、モデリングのためのデータの品質に関する情報に基づいた意思決定を支援するための変異注釈付き薬理活性データセットを利用可能にしています。さらに、データが豊富なタンパク質に対して、望ましい変異間薬理活性プロファイルを持つ化学空間のサブセットを抽出する可能性を示しています。
このアプローチは、より信頼性の高い薬理活性モデリングに寄与し、ノイズの削減を助け、コンピューターを用いた薬剤発見における意思決定を通知するものです。
Excuse me, there is a mutant in my bioactivity soup!
A comprehensive analysis of the genetic variability landscape of bioactivity databases and its effect on activity modelling
Olivier J. M., Béquignon, Marina, Gorostiola González, Emma, Manners, Anna, Gaulton, Prudence, Mutowo, Elisabeth, Dawson, Barbara, Zdrazil, Andrew R., Leach, Adriaan P., IJzerman, Laura H., Heitman, Gerard J. P., van Westen 2024-06-24 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-kxlgm?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 10: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
サイトカラシンB（CB）のアクチン重合抑制効果に関する包括的な構造活性関係（SAR）を探求するため、CBをモノマー状態のアクチンに仮想ドッキングする研究が行われました。
【背景】
アクチンの重合を阻害するサイトカラシンBは、細胞の細胞骨格に影響を与えることで、細胞の動態に多大な影響を及ぼします。アクチンの重合抑制メカニズムを理解することは、細胞生物学および薬剤開発の分野で重要です。しかし、CBのどの機能基がアクチンとの相互作用に重要かは十分に解明されていませんでした。
【新規性】
この研究では、CBのアクチン重合抑制効果に関与する可能性のある機能基を特定するために、仮想ドッキングを用いた新たなアプローチを採用しました。これにより、CBの特定の機能基がアクチンの結合ポケット内の残基との相互作用に重要であることが明らかになりました。
【方法】
仮想ドッキングによる分析：CBをモノマー状態のアクチンに仮想ドッキングさせ、アクチン結合ポケット内の残基と相互作用するCBの機能基を同定しました。特に、イソインドロン芯のNH基（N-2）、C-7とC-20のヒドロキシ基が重要であることを特定しました。
化学修飾によるCBの導出体の作成：N-2、C-7、C-20の位置で化学修飾を施し、CB1-CB4という導出体を作成しました。
生物活性の解析：これらの導出体の生物活性を、マウスのL929線維芽細胞における細胞毒性の減少や、ヒトの骨肉腫細胞（U-2OS）におけるアクチンネットワークへの影響度合いを通じて分析しました。
【結果】
CB1-CB4は、原型のCBと比較して、L929細胞において減少したまたは無毒性を示しました。さらに、U-2OS細胞に対する短期および長期の処理は、アクチンネットワークに変化をもたらし、一部は多核化の誘導を伴いました。C-20およびN-2でアセチル化を示す導出体は、細胞内でゆっくりと高い細胞毒性を持つCBに変換されることがわかりました。
この研究は、CBのアクチン重合抑制効果におけるC-7のヒドロキシ基とN-2のNH機能の重要性を強調しています。
Comprehensive cell biological investigation of cytochalasin B derivatives with distinct activities on the actin network
Philipp, Klahn, Mervic D. , Kagho, Katharina, Schmidt, Christopher, Lambert, Thomas, Kaufmann, Lili, Jia, Jan, Faix, Klemens, Rottner, Marc, Stadler, Theresia, Stradal 2024-06-24 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-qlj57-v2?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 11: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
生体分子コロナとは、ナノ粒子の表面に生体分子が自然に吸着して形成される層のことを指します。これは当初、合成ナノ粒子において観察されましたが、最近では生物起源のナノ粒子、特に細胞外小胞（extracellular vesicles, EVs）においてもその存在と役割が認識され始めています。EVsは、細胞が放出する小さな膜構造体であり、細胞間コミュニケーションに重要な役割を果たしているとされています。生体分子コロナは、ナノ粒子の身元や機能を決定する重要な要素であり、このコロナのダイナミクスがEVsの機能に影響を与える可能性があります。
新規性:
この研究では、赤血球由来と胎盤間葉系間質細胞由来のEVsに形成される生体分子コロナの追跡に、蛍光相関分光法（Fluorescence Correlation Spectroscopy, FCS）を用いた新しい方法論を開発しました。これまでの研究では、EVs上の生体分子コロナのダイナミクスについて詳細に調査することは困難でしたが、この方法論により、生理的条件下でのコロナの形成と動態を実時間で研究することが可能になりました。
方法:
FCSは、非常に少ない量の蛍光分子を検出し、その動態を解析する技術です。この研究では、人間の血漿中に分散されたEVs上に形成される生体分子コロナを追跡するためにFCSが使用されました。赤血球由来と胎盤間葉系間質細胞由来のEVsは、それぞれ異なるコロナダイナミクスを示し、赤血球由来のEVsの方が多くのタンパク質との交換があることが明らかになりました。
結果:
この研究の結果は、EVsの生体分子コロナのダイナミクスが、EVsの細胞起源に関連している可能性を示唆しています。これは、循環するEVsを特徴づける異質性のさらなるレベルを明らかにするものであり、EVsのバイオナノスケールでの身元を理解する上で重要な情報を提供しています。
Extracellular vesicles of different cellular origin feature distinct biomolecular corona dynamics
Annalisa, Radeghieri, Angelo, Musicò, Andrea, Zendrini, Santiago, Gimenez Reyes, Valentina, Mangolini, Lucia, Paolini, Miriam, Romano, Andrea, Papait, Antonietta Rosa, Silini, Paolo, Di Gianvincenzo, Arabella, Neva, Ornella, Parolini, Camillo, Almici, Sergio, Moya, Paolo, Bergese, Marina, Cretich 2024-06-24 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-65x2m-v4?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 12: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
この最新論文の内容について、背景、新規性、方法などに分けて詳しく説明します。
背景:
非小細胞肺癌（NSCLC）において、古典的なEGFR変異（L858Rまたはエクソン19の欠失）を持つ場合、第一、第二、第三世代のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）が治療において成功を収めています。しかし、EGFRキナーゼドメインに追加の変異が発生することで、TKI耐性が生じ、病気の進行が見られることがあります。特に、T790MおよびC797Sの耐性変異を獲得したEGFR変異体は、承認されているすべてのEGFR TKIに対して耐性を示します。
新規性:
この研究では、物理学に基づいた計算主導のリード同定アプローチを用いて、T790MおよびC797Sの両方の変異を持つ古典的なEGFR変異に対する可逆的阻害剤として、構造的に独特なイミダゾ[3.2-b]ピラゾール誘導体を特定しました。重要なことに、これらの阻害剤はEGFR WT（ワイルドタイプ）を避けるため、既知のEGFR WT駆動型の皮膚毒性を回避します。
方法:
イミダゾ[3.2-b]ピラゾール誘導体のプロファイリング中に、CYP3A4/5の時間依存的阻害（TDI）を引き起こすバイオアクティベーションメカニズムを解明し、バイオアクティベーションを抑制し、TDIリスクを軽減するための重要な修正を見つけました。代表的なリード化合物31は、生化学的アッセイにおいてKi = 2.1 nMでEGFR L858R/T790M/C797Sを阻害し、Ba/F3細胞アッセイにおいてIC50 = 56.9 nMでEGFR del19/T790M/C797Sを阻害しました。31の重水素化アナログ（38）は、Ba/F3 EGFR del19/T790M/C797S CDXモデルにおいて、50 mg/kg BIDで47%、100 mg/kg BIDで92%の用量依存的な腫瘍成長抑制を示しました。
以上のように、この研究は、耐性変異を持つNSCLCに対する新しい治療薬候補の同定とその効果を示すものであり、EGFR TKI耐性問題への新たな解決策を提供しています。
Discovery of a Novel Mutant-Selective Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitor Using in silico Enabled Drug Discovery Platform
Hideyuki, Igawa, Zef A., Konst, Eric , Therrien, Mee, Shelley, Pieter H., Bos, Ana, Negri, Andreas, Verras, Jiaye, Guo, Markus, Dahlgren, Adam, Levinson, Brendan T., Parr, Suresh E., Kurhade, Prashant, Latthe, Rajesha, Shetty, Sridhar, Santhanakrishnan, Katherine, Amberg-Johnson, Alan, Futran, Christian, Atsriku, Robert, Pelletier, Zhijian, Liu, Jeffery A., Bell, Sathesh, Bhat, Mats, Svensson, Aleksey I., Gerasyuto, Heidi , Koldsø 2024-06-21 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-5rzt9-v2?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 13: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
クロストリジオイデス・ディフィシルは、生命を脅かす腸内感染症を引き起こす細菌です。この感染症の症状は、細菌が分泌する毒素によって引き起こされます。この毒素の病原性は、細胞内分子であるイノシトールヘキサキスリン酸（IP6）によって調節されています。IP6は毒素のシステインプロテアーゼドメイン（CPD）に結合し、自己プロテオリシスを誘発し、これによって細胞質内に病原因子が放出されます。
新規性：
研究者たちは、毒素の吸収前に腸管内で自己プロテオリシスを誘発し、病原性の回避を図ることを目的として、第二世代のIP6アナログを開発しました。これらのアナログは、IP6よりも負の電荷を多く持っており、CPDの親和性と安定性を向上させ、毒素の自己プロテオリシスを強化することが期待されます。
方法：
研究者たちは、チオリン酸および硫酸を含むIP6アナログのパネルを合成し、その毒素への結合親和性、自己プロテオリシスの誘発、およびカチオンとの相互作用を特徴づけました。最も優れた候補は、IP6とは異なり、細胞外のカチオン濃度に溶解しました。IP6アナログはIP6よりも負の電荷が多く、CPDの親和性と安定性が向上し、毒素の自己プロテオリシスが強化されることが示されました。
結論：
これらのデータは、IP6に比べて自己プロテオリシスを誘発する能力が高いチオリン酸バイオミメティックスによるIP6の最適化を示しており、体内でのさらなる研究が正当化されると結論づけています。
Structure-activity relationship of inositol thiophosphate analogs as allosteric activators of Clostridioides difficile toxin B
Bastien, Castagner, Rebecca, Cummer, Félix, Grosjean, Raphaël, Bolteau, Seyed Ehsan, Vasegh, Liam, Keogh, Simon, Veyron, Jean-François, Trempe 2024-06-21 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-2cf6g-v2?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 14: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
キナーゼは魅力的な薬剤標的ですが、高い選択性を持つキナーゼ阻害剤の設計は依然として困難な課題です。選択性は多数のキナーゼパネルに対して評価されるか、より好ましい方法として複雑なプロテオーム内で評価されます。ターゲットにフォトアフィニティラベリングを可能にするプローブは、このプロセスを容易にすることができます。ここでは、いくつかのキナーゼ阻害剤や薬剤、薬剤候補に見られるイミダゾピラジン骨格を基にしたフォトアフィニティプローブについて報告します。化学プロテオミクス実験により、異なるプローブ間で変化する範囲のオフターゲットが見つかりました。インシリコ解析によると、プローブ間の違いはイミダゾピラジンのサイズ、空間配置、および1位の置換基の剛性に関連している可能性が示唆されます。
背景:
キナーゼは細胞のシグナル伝達において重要な役割を果たしており、多くの疾患の治療を目的とした薬剤標的として注目されています。しかし、キナーゼ阻害剤の選択性を高めることは難しく、副作用のリスクを増加させる可能性があります。
新規性:
本研究では、イミダゾピラジン骨格を利用した新しいフォトアフィニティプローブを開発しました。これらのプローブは、プロテオーム内でのキナーゼの選択性を評価する新しい手法として提案されています。
方法:
研究では、化学プロテオミクス実験を通じて異なるフォトアフィニティプローブのオフターゲットを同定しました。また、インシリコ解析を利用して、プローブの違いがイミダゾピラジン骨格の特性にどのように関連しているかを調べました。
この研究は、キナーゼ阻害剤の選択性を評価する新しいアプローチを提供し、副作用を減少させる可能性を持つ薬剤の開発に貢献することが期待されます。
Proteome selectivity profiling of photoaffinity probes derived from imidazopyrazine-kinase inhibitors
Steven, Verhelst, Dimitris, Korovesis, Christel, Merillat, Rita, Derua 2024-06-21 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-fnpc7?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 15: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
CRISPR-Casシステムは、外来DNAを特異的に標的とするために進化したメカニズムを持っています。これらの特性は、バイオセンサーとして魅力的にしています。しかし、現在のCRISPR-Casバイオセンサーには、信号発生能力が弱いという主要な欠点があります。これは通常、CRISPR-Casシステムを核酸増幅と結合させることで補償されますが、これにより診断プロセスに時間と複雑さが加わり、多くの臨床応用においてこれらのアッセイの実用性が制限されます。
新規性:
信号発生能力を向上させるための代替戦略として、レポーター、すなわちCasタンパク質のための新しい信号生成基質をエンジニアリングすることが挙げられます。しかし、カスタム合成や特殊な分析機器に依存するため、これらのエンジニアリングされたレポーター基質は多くの研究者にとって手が届かないものがほとんどです。本論文では、既存のレポーターに代わるシームレスな「ドロップイン」代替品として機能するCas12aの基質を紹介しています。このレポーターは容易に入手可能であり、Cas12aによる切断後にFRETペアを使用して2つの信号を生成します。
方法:
このレポーターの使用は、CRISPR-Cas12aベースのアッセイの他の側面を変更する必要なく、アッセイのパフォーマンスを向上させ、複数のCRISPR-Cas12aアッセイの結果までの時間を短縮することができます。我々は、このレポーターの信号発生能力が向上した理由をよりよく理解するために、それを包括的に特徴づけ、現在の標準CRISPR-Casレポーターとベンチマークを行いました。最後に、我々のレポーターの実世界での有用性を示すために、臨床サンプルにおけるヒトパピローマウイルスの分析にそれを適用しました。
FRETting about CRISPR-Cas assays: Dual-channel reporting lowers detection limits and times-to-result
Daniel Ashley, Richards, Jacob, Lesinski, Nathan, Khosla, Carolina, Paganini, Bo, Verberckmoes, Heleen, Vermandere, Andrew, deMello 2024-06-21 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-rrvb6-v2?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 16: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
光誘導型分子ツールは、高い空間的・時間的制御を可能にし、オプトバイオロジー分野において重要な進展を促しています。しかし、これらのプローブは生物学的に互換性のある波長で高い感光性を必要とし、安全かつ効率的に生物学的反応を引き起こすためには、その設計に工夫が求められます。
新規性：
本研究では、多色性を持つ水溶性システムを提案しており、四極子アンテナがクマリン系フォトケージを感光させ、生物学的透明性を持つ近赤外線(NIR)ウィンドウでの一光子(可視光)または二光子励起によりカルボン酸のペイロードを放出します。特筆すべきは、分子設計により、光開裂量子収率が50%増加し、NIRによる酢酸の放出において記録的な感光性を達成した点です。
方法：
提案された分子ツールは、パーキンソン病の遺伝子細胞モデルにおける障害を受けたリソソームのpHを効率的に正常化することを実証しました。これにより、これらの光活性化ツールは、神経変性疾患の光療法管理において有望な候補であることが示されました。
まとめると、この研究は、高い感光性と生物学的互換性を持つ新しい光誘導型分子ツールを開発し、それを用いてパーキンソン病モデルにおけるリソソームの機能不全を修復することに成功したことを報告しています。これは、神経変性疾患治療に向けた新たなアプローチとして、大きな可能性を秘めています。
Synergistic Energy-Harvesting Coumarin Photocages Enabling Lysosomal pH Rescue
Mireille, BLANCHARD-DESCE, Maxime, Klausen, Victor, Dubois, Jean-Baptiste, Verlhac, Benjamin, Dehay 2024-06-21 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-p8hbw?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 17: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
この最新論文では、アセチルコリン（ACh）の単一のエクソサイトーシスイベントにおける放出を記録するための超高速アンペロメトリックAChバイオセンサーが紹介されています。アセチルコリンは様々な神経生理学的機能に影響を与える重要な神経伝達物質ですが、これまでその単一放出イベントを適切な時空間分解能で定量的に測定する方法はありませんでした。
背景:
アセチルコリンは神経系において重要な役割を果たしていますが、その放出の瞬間を高解像度で捉えることは困難でした。特に、単一のプレシナプス終末からのスパイク状の放出をリアルタイムで記録する手段は限られていました。
新規性:
この研究で提示されたバイオセンサーは、サブミリ秒の時間分解能を持ち、コリン作動性細胞の軸索終末での単一プレシナプスエクソサイトーシスイベントの自発的なバーストを捉えることができます。アンペロメトリックタイムトレースの特徴付けにより、AChの放出量やスパイクの形状、時間スケールにおいて異なる7つの異なる電流スパイクタイプが明らかにされ、これは複数のエクソサイトーシスモードの存在を示唆しています。
方法:
センサーの校正は、AChを異なる濃度で含む合成リポソームを用いた電気分析測定を通じて行われました。これにより、単一エクソサイトーシスイベントで放出されるACh分子の絶対数を定量化することが可能になりました。最大で約8000分子のAChが放出されることが推定されており、これは完全なエクソサイトーシスを表している可能性があります。一方、約5000分子の放出は部分的なエクソサイトーシスモードに相当すると考えられます。
さらに、V-ATPase阻害剤であるバフィロマイシンA1を局所的に投与することで、コリン作動性細胞はエクソサイトーシスイベント中のACh放出の頻度と量の両方が増加することが観察されました。
このAChセンサーは、単一細胞レベルでの微量のAChを監視し、健康な脳機能の理解、病理の調査、および障害のための薬物治療の最適化に関する調査に有用な手段を提供します。
Analyzing Fusion Pore Dynamics and Counting the Number of Acetylcholine Molecules Released by Exocytosis
Ann-Sofie, Cans, Yuanmo , Wang, Pankaj, Gupta, Ajay, Pradhan, Jörg, Hanrieder, Henrik , Zetterberg 2024-06-20 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-fvcvk?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 18: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
タンパク質の構造的特徴の一つに、本質的に無秩序な領域(Intrinsically Disordered Regions, IDRs)があります。IDRsは特定の立体構造を持たず、多様なコンフォメーションを取ることが知られています。これらのコンフォメーションの統計的アンサンブルを特徴づけることは、実験的および計算的な観点から大きな課題です。このようなIDRsの膨大なコンフォメーション空間をサンプリングするために、分子動力学(Molecular Dynamics, MD)シミュレーションを使用するプロトコルが開発されています。
新規性:
本研究では、p53腫瘍抑制タンパク質のC末端ドメイン(C-terminal domain of p53 tumor suppressor protein, p53-CTD)の20残基領域を対象に、新しいプロトコルである確率的MDチェーン成長(Probabilistic MD Chain Growth, PMD-CG)を提案しています。このプロトコルは、柔軟メカノおよび階層的チェーン成長法を組み合わせ、トリペプチドのMD軌道から得られた統計データを出発点として使用します。PMD-CGは、IDRシーケンスのすべてのペプチドトリプレットのコンフォメーションプールを適切に計算した後、非常に迅速にコンフォメーションのアンサンブルを提供することを示しています。
方法:
比較の基準として、レプリカ交換溶質テンパリング(Replica Exchange Solute Tempering, REST)という既存の最良の方法の一つを考慮しています。RESTと他の方法で得られた結果を、実験的に測定可能な量を基に比較しています。PMD-CGは、IDRsのコンフォメーションアンサンブルを生成するための新しいアプローチであり、既存の方法と比較して、より速く、実験的に測定可能な量とよく一致する結果を提供することが示されています。
結論として、この研究はIDRsの複雑なコンフォメーション空間を効率的にサンプリングするための新しい計算手法を提案し、その有効性をp53-CTDの例を通じて示しています。PMD-CGは、実験データと一致するコンフォメーションアンサンブルを迅速に生成することが可能であり、IDRsの研究における新たな道具となる可能性があります。
Statistical accuracy of molecular dynamics-based methods for sampling conformational ensembles of disordered proteins
Adolfo, Bastida, José, Zúñiga, Federico, Fogolari, Miguel A., Soler 2024-06-20 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-qp7pq?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 19: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
GABAAR（ガンマ-アミノ酪酸A受容体）は、中枢神経系（CNS）における抑制の媒介において重要な役割を果たす五量体リガンド依存性イオンチャネルです。これらの受容体は一般麻酔薬、鎮静薬、抗てんかん薬、抗不安薬など、広く使用されているGABAARの正のアロステリック調節因子（PAM：Positive Allosteric Modulators）の標的です。しかし、これらのPAMの密接な構造類似体は、興奮を引き起こす負のアロステリック調節因子（NAM：Negative Allosteric Modulators）です。
新規性:
抑制的および興奮的なバルビツール酸のSAR（Structure-Activity Relationship：構造活性相関）の比較から、フェノバルビタールのスパイロ類似体が中間的なアロステリック活性を持つ可能性が示唆されました。50種類以上のスパイロ類似体が合成され、その麻酔薬の作用を逆転させる能力やGABA誘導性脱感作を増強する能力について評価されました。これらのうちいくつかは、GABA誘導性脱感作には何の作用もせずに麻酔薬の作用を逆転させることができました。これらは新しいクラスのGABA作動薬であり、ヌルアロステリックリガンド（null allosteric ligands）とされています。これらは、現行のPAMの鎮静作用を逆転させる可能性を提供するとともに、GABAARサブユニットの変異によって生じる疾患の振る舞いを調節する可能性を秘めています。
方法:
50種類以上のスパイロ類似体が合成され、その後、これらの化合物のGABAARに対するアロステリック活性、特に麻酔薬の作用を逆転させる能力とGABA誘導性脱感作を増強する能力に関して検討されました。これらの化合物の評価には、生化学的および薬理学的なアプローチが用いられ、GABAARの機能に及ぼす影響が詳細に分析されました。
The Action of Positive Allosteric Modulators of the GABAAR Can Be Reversed by Novel Spiro Barbiturates
Dimosthenis, Koinas, Xiaojuan, Zhou, Bo, Wu, Karol S., Bruzik, Keith W., Miller 2024-06-20 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-zv1rs?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 20: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
プロテオーム解析は、生物学的な研究や疾病の診断において重要な技術です。従来の質量分析法は、プロテインの同定と定量に広く利用されていますが、サンプルの前処理、分離、消化などの複雑な工程が必要であり、時間がかかる場合があります。また、ポストトランスレーショナル修飾（PTMs）が存在すると、同定がさらに難しくなることがあります。
新規性:
この最新論文では、ナノポアを用いた新しいアプローチが提案されています。この手法では、タンパク質を特定のバッファー溶液中で展開し、ナノポアを通して一様かつ一方向にトランスロケートさせることができます。タンパク質は、アミノ酸残基がシーケンス順に約1/µsの一定の速度でポアから出てくるようになっています。このプロセスは、ラベルフリーかつ非破壊的な単一分子アプローチであり、質量分析法の多くの制限を克服する可能性を持っています。
方法:
研究では、ポア排除体積（測定されたブロック電流の代理）の信号を低周波数（10-20 KHz）でサンプリングし、70 Å^3の体積精度でデジタル化することにより、プロテオーム内の大多数のタンパク質をラベルなしで同定および計数することが可能であることを示しています。人間のプロテオーム（Uniprot id UP000005640_9606）の全シーケンスに対する計算により、約70%のタンパク質が同定可能であることが示されています。これは、PTMsが存在しても一般的に成立しています。同定率は、アルゴリズムを改良することで95%以上に向上させることができます。100個のポアのアレイを使用すると、約1.5時間で約10^9個のタンパク質を同定/計数することができます。
この手法は、プロテオームのフルダイナミックレンジにわたって、純化や分離、プロテアーゼによる分解、トランスロケーション制御のための酵素なしで、混合物中の全タンパク質に対して機能する可能性があります。これは、未修飾のナノポアに基づく最小限の非破壊的な単一分子ラベルフリー手法として、質量分析法の代替として機能する可能性を秘めています。
Single molecule identification and quantification of whole proteins without purification, proteolysis, or labeling: a computational model
G, Sampath 2024-06-20 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-lpwfp?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 21: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
世界中で心血管疾患は死亡原因の一つとして非常に高い位置を占めています。そのため、新しい治療法の開発が緊急に求められており、新規の薬剤標的の探索が重要です。特に、非典型的なケモカイン受容体であるACKR3は、血栓形成イベントや心血管イベントの発展に関連していることが知られています。
新規性:
この研究では、新しい小分子ACKR3アゴニストの設計、合成、評価を行いました。これまでの研究では、ACKR3がプロトロンビンイベントや心血管イベントの発展に関与していることは示されていましたが、ACKR3を標的とした具体的な治療薬の開発は未だ十分ではありませんでした。そこで、この研究はACKR3に作用する新しい化合物の開発に焦点を当てています。
方法:
まず、構造活性相関研究を通じて、低マイクロモルからナノモル範囲の効力を持ついくつかの有望なアゴニストを同定しました。例として、β-アレスチンリクルートメントアッセイで23（EC50 = 111 nM, Emax = 95%）と27（EC50 = 69 nM, Emax = 82%）が挙げられます。これらの化合物は、ACKR2、CXCR3、CXCR4に対してACKR3に選択的です。さらに、フローサイトメトリー実験においてP-セレクチンの発現低下を調査し、特に化合物23と27が、それぞれ最大80%と97%まで血小板凝集の抑制に高い効力を示しました。
さらに、最も有望な化合物、特に27は、良好な溶解性、代謝安定性を有し、細胞毒性がないことが示され、血小板媒介性血栓症の治療のための潜在的なツール化合物としての可能性を示唆しています。
Novel Small-Molecule Atypical Chemokine Receptor 3 (ACKR3) Agonists: Design, Synthesis, and Pharmacological Evaluation for Antiplatelet Therapy
Thanigaimalai, Pillaiyar, Alp, Bayrak, Martyna, Szpakowska, Valerie , Dicenta-Baunach, Manuel , Counson, Alexander, Rasch, Anne-Katrin , Rohlfing, Andy , Chevigné, Meinrad , Gawaz, Stefan, A. Laufer 2024-06-19 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-thjwc?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 22: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
芳香族ハライドのエーテル化およびアミノ化は、豊富なビルディングブロックを使用して構造活性関係を迅速にスキャンするために、平行医薬化学において一般的に使用される反応です。従来の方法と比較して、電気化学的な方法での芳香族エーテル化およびアミノ化は、広範な官能基の耐性と拡張された求核剤の範囲を示しています。
新規性:
それにもかかわらず、電気化学的なライブラリ合成のための堅牢でスケールトランスファー可能なワークフローが必要です。本論文では、フローにおける自動電気化学合成プラットフォームを用いて、C-Xアリール化（X = NH, OH）ライブラリを合成する方法を記述しています。詳細な実験計画（DOE）により、30種類以上の芳香族ハライド、多様なアミン（電子不足のスルホンアミド、スルホキシミン、アミド、アニリンを含む）およびアルコール（ペプチド内のセリン残基を含む）に対して高収率を達成する最適なプロトコルを特定しています。
方法:
反応シーケンスは、市販の装置上で自動化され、アニリンおよび芳香族エーテルのライブラリを生成します。フロー内でのポテンショスタティック交流極性の前例のない適用は、電極のパッシベーション蓄積を避けるために不可欠です。さらに、それにより反応は空気中で、支持電解質なしで、そして連続実行において高い再現性を持って実行されることが可能になります。この方法は、フロー電気化学を使用して、求核剤に依存しないC-Xアリール化ライブラリを迅速に生成する強力な手段を表しています。
Enabling Electrochemical C-O and C-N Arylation Libraries using Alternating Polarity in Flow
Alexander X, Jones, Jennifer , Morvan, Koen P L, Kuijpers, Dayne, Fanfair, Bingqing, Tang, Karolina, Bartkowiak, Lars, Van eynde, Evelien, Renders, Scott , Wolkenberg, Jesus, Alcazar, Peter JJA, Buijnsters, Mary-Ambre, Carvalho 2024-06-19 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-rr07j?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 23: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
この研究では、抗菌耐性に対処するために、米の藁エキスを使用して環境に優しいアルミニウムナノ粒子（AlNPs）の合成法を提示しています。
背景:
抗菌耐性は世界的に重要な問題であり、新たな抗菌剤の開発が求められています。ナノテクノロジーは、その解決策の一つとして注目されており、特に金属ナノ粒子は、その抗菌性能により研究の対象になっています。しかしながら、従来のナノ粒子の合成方法は環境に負荷をかけることが問題とされていました。そこで、農業廃棄物である米の藁を利用した新しい合成法が提案されています。
新規性:
本研究の新規性は、米の藁エキスを還元剤として使用し、環境に優しい方法でAlNPsを合成する点にあります。この方法は農業廃棄物を有効利用し、同時に抗菌耐性問題に取り組むという、持続可能なアプローチを示しています。
方法:
合成されたAlNPsは、ATR-FTIR分光法によって、ハイドロキシル基、アルカン基、オーバートーン、カルボニル基の関与が示されました。これらの官能基の特徴的なピークの消失から、ナノ粒子形成における彼らの役割が確認されています。SEM分析により、平均直径70-103 nmの主に球形で、わずかに凝集したAlNPsが観察されました。EDX分析により、アルミニウムが主要元素（49.11%）として確認され、また、カリウム（24.99%）、マグネシウム（11.26%）、シリコン（6.82%）が米の藁の組成と一致していることが示されました。XRD分析では、主要な結晶相としてマイクロクリン（42%）、エンスタタイト（21%）、クォーツHP（16%）、オスミライト（20%）が同定され、高いアルミニウム含有量が示されました。
抗菌試験では、Staphylococcus aureusとEscherichia coliに対する用量依存的な効果が確認されました。S. aureusに対しては、50 µgで8.0 mmの抑制ゾーンが100 µgで16.0 mmに増加しました。E. coliに対しては、25 µgで2.0 mmの抑制ゾーンが100 µgで14.8 mmに増加しました。
これらの所見は、Rs-AlNPsが効果的な抗菌剤としての潜在性を強調し、農業廃棄物を利用したナノ粒子合成の持続可能なアプローチを提案しており、抗菌耐性と戦うための実行可能な解決策を提示しています。
Eco-Friendly Synthesis of Aluminium Nanoparticles from Rice Straw Extract: A Novel Approach to Combat Antimicrobial Resistance in Staphylococcus aureus and Escherichia coli
Mathew, Gideon, Nathan , Aliyu Dikko 2024-06-19 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-07bbb?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 24: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
この論文では、光照射によってシングレット酸素を生成するように設計された光活性タンパク質であるミニSOG（ミニシングレット酸素ジェネレーター）の電子状態に関する高レベルの電子構造計算を報告しています。
背景：
ミニSOGは、生体内での光感作作用によるシングレット酸素の生成を目的とした光活性タンパク質です。シングレット酸素は細胞死や光動力療法において重要な役割を果たしますが、その生成メカニズムは完全には解明されていません。この研究は、ミニSOG内のリボフラビン（RF）クロモフォアの電子状態とその酸素との結合に焦点を当て、シングレット酸素生成過程の理解を深めることを目的としています。
新規性：
本研究は、リボフラビンクロモフォアと酸素が組み合わさった系の電子状態とその相互作用を計算することにより、シングレット酸素の生成に関与する可能性のある新しい経路を提案しています。また、クロモフォアのトリプレット状態が酸素によって促進される内部転換によって生成される可能性を示唆しています。
方法：
論文では、電子構造計算を行い、RFクロモフォアと酸素分子からなる系の関連する電子状態とそれらの結合を計算しています。特に、RF(T1)×O2(3Σ−g)という特性を持つトリプレット状態を介したインターシステムクロッシングによるシングレット酸素の生成や、同じ特性を持つシングレット状態を介したトリプレット励起エネルギー伝達による生成経路を検討しています。
結果：
計算により、シングレット酸素がRFクロモフォアのトリプレット状態と酸素分子の特定の結合状態を介して生成される可能性があることが示唆されました。これは、以前に仮説として提案されていたシナリオを具体的に支持する結果です。
まとめると、この論文はミニSOGのシングレット酸素生成機構の理解を深めるために、リボフラビンクロモフォアと酸素の複合体の電子状態とその相互作用に関する詳細な計算を行い、新しい生成経路を提案しています。これにより、光感作作用に関連する生化学的プロセスの理解が進み、将来的な光動力療法の改善に寄与する可能性があります。
A computational study of possible mechanisms of singlet oxygen generation in miniSOG photoactive protein
Goran, Giudetti, Anastasia R., Blinova, Bella L., Grigorenko, Anna I., Krylov 2024-06-19 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-vz6cr-v3?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 25: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
薬物発見において、アルケミカル絶対結合自由エネルギー（ABFE）計算は大きな可能性を秘めていますが、計算コストが非常に高く、人的介入も多いため、実用的な利用が困難です。これらのポテンシャルを解き放つためには、計算コストと人的介入を削減する効率的な自動化されたABFEワークフローが必要です。
新規性:
本研究では、λウィンドウの自動選択、アンサンブルベースの平衡検出、およびレプリケート間統計に基づくサンプリング時間の適応的割り当てに基づく、完全自動化されたABFEワークフローを提案しています。これにより、中間状態の選択が迅速かつ堅牢に行え、実装も単純です。平衡の堅牢な検出は、複数回の実行の初期と最終部分の自由エネルギー推定値の間のペアt検定によって達成されます。
方法:
提案されたワークフローは、λウィンドウの自動選択、平衡状態の検出、サンプリング時間の適応的割り当てという三つの主要なステップから成り立っています。λウィンドウの自動選択により、状態間の一貫したオーバーラップが実現し、アンサンブルベースの平衡検出は複数の実行における自由エネルギーの初期と最終部分の比較によって行われます。また、レプリケート間の統計データを用いてサンプリング時間を適応的に割り当てることで、計算効率が向上します。すべてのアルゴリズムに対して合理的なデフォルトパラメータを決定し、非適応スキームと同等の結果を様々なテストシステムで生産しながら、平衡に到達する速度をしばしば加速させることを示しています。完成したワークフローはオープンソースパッケージA3FEに実装されており、GitHubで入手可能です。
以上のように、本研究はABFE計算の自動化と効率化を実現する新しいワークフローを提案し、薬物発見プロセスにおける計算コストと人的介入の削減に貢献することを目指しています。
Automated Adaptive Absolute Binding Free
Energy Calculations
Julien, Michel, Finlay, Clark, Daniel, Cole, Graeme, Robb 2024-06-18 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-3ft7f?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 26: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
ラテンアメリカは植物の生物多様性が非常に高いことで知られており、コロンビアの全ての生物地理学的領域でもその多様性が反映されています。これは、変化に富んだ地形と気候に支えられています。しかし、これら豊かな自然資源にもかかわらず、コロンビアのフローラ（植物相）に関する科学的な理解はまだ不完全です。この研究は、コロンビアの植物由来の自然製品に関する科学的論文を議論する必要性に対応しており、特にコーヒー地域に焦点を当てています。これは、利用可能な情報を探求し、これまでに行われた研究を強調する大規模な取り組みの一部です。その結果、コロンビア当局はこの生物多様性をより良く研究し活用するためのプログラムを最近開始しました。
新規性:
コロンビアにおける自然製品に関連する研究は、いくつかの情報源に分散しており、それらを認識し編集することは困難です。また、化合物の構造解明に焦点を当てた研究は最近のもので、過去20年間にのみ報告されています。そして、見つかった結果によると、それほど豊富ではありません。この研究は、コロンビアのコーヒー地域で植物由来の自然製品に関する研究の現状をレビューすることを目的としています。
方法:
この目的を達成するために、Web of Science (WoS) と Scopus から過去数年間の英語の文献を収集し、文献計量分析を行いました。この分析には、最も生産的な著者と主要な研究トピックをBibliometrixを使用して特定することが含まれています。また、研究が発表されたジャーナルのH指数と四分位数ランキングを分析することにより、出版物の影響力と可視性を調査しました。さらに、VOSviewerを使用してキーワード分析を実施し、分野の主要なテーマとトレンドを視覚化しました。この包括的なレビューは、コロンビアのコーヒー地域における植物由来の自然製品に関する研究の発展と方向性に洞察を提供し、最も影響力のある研究と新興の関心領域を強調しています。
Bibliometric Analysis from Colombia's Coffee Region Natural Products derived from plants: Insights from the Literature
José L., Medina-Franco, Johny R., Rodríguez-Pérez, Héctor F., Cortés-Hernández, Hoover A. , Valencia-Sanchez, Oscar M., Mosquera-Martinez 2024-06-18 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-g5k2g?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 27: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
このレビュー論文は、自動運転研究室（SDL: Self-driving laboratories）の最先端技術、その科学分野横断的な応用、研究と産業における潜在的な影響について深く分析しています。SDLは実験ワークフローの自動化と実験計画の自動化を通じて、科学的方法の加速化を約束しています。特に、化学や材料発見の研究を大幅に加速する可能性があります。
背景として、SDL技術は研究の効率化と加速化を目指しており、これまで手作業に頼っていた実験作業の自動化を可能にします。これにより、科学者はより創造的な作業に集中できるようになる一方で、より多くのデータを迅速に生成し、解析することができるようになります。
新規性としては、SDLが様々な科学分野に応用されており、薬物発見、材料科学、ゲノミクス、化学など、多岐にわたる科学ドメインでの重要な貢献をレビューしています。SDL技術の進歩により、これまでにない新しい研究手法が可能になっており、その実践例を紹介している点が特筆されます。
方法として、SDLの実現にはハードウェア、ソフトウェア、実験室インフラとの統合など、さまざまな技術が使われています。このレビューでは、これらの技術を活用してSDLを構築する方法について詳細に説明しており、具体的な実世界の例を通じて、自動化の異なるレベルとそれに関連する課題や限界についても議論しています。
総括すると、このレビュー論文はSDLの技術的進歩、応用事例、そして研究や産業におけるその影響を包括的に検討しており、自動化技術が科学の未来にどのように貢献していくかの見通しを提供しています。
Self-Driving Laboratories for Chemistry and Materials Science
Gary, Tom, Stefan P., Schmid, Sterling G., Baird, Yang, Cao, Kourosh, Darvish, Han, Hao, Stanley , Lo, Sergio, Pablo-García, Ella M., Rajaonson, Marta, Skreta, Samantha , Corapi, Naruki, Yoshikawa, Gun Deniz , Akkoc, Felix, Strieth-Kalthoff, Martin, Seifrid, Alán , Aspuru-Guzik 2024-06-18 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-rj946-v2?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 28: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
タンパク質の翻訳後修飾（Posttranslational modifications, PTMs）は、タンパク質の構造、相互作用ネットワーク、機能の調節において中心的な役割を果たしています。特に、チロシン（Tyr）の芳香族側鎖は、リン酸化やニトロ化などの修飾を受ける重要な修飾部位です。これらのチロシンPTMs（Tyr-PTMs）は生物学的、生理学的に重要であるにもかかわらず、これらの修飾が人間の健康や病気にどのように寄与するかのメカニズムについての理解は不完全です。この知識のギャップは、これらのPTMsを模倣する天然のアミノ酸が存在しないこと、およびタンパク質に芳香族PTMsを特異的に導入するための合成ツールが不足していることから生じています。
新規性:
本研究では、室温条件下でパラジウムを介したS-C(sp2)結合形成を通じて、タンパク質に芳香族PTMsを特異的に化学的に導入する容易な方法を提供します。これにより、合成されたり再組み換えで発現されたりしたシステインを含むペプチドやタンパク質に、新規なPTMs（例えば、チロシンのニトロ化やリン酸化アナログ）を数分で、良好な収率で組み込むことができます。
方法:
このアプローチの多様性を実証するために、MycやMaxタンパク質のニトロ化およびリン酸化アナログを含む10種類の特異的に修飾されたタンパク質を準備しました。さらに、特異的にニトロ化およびリン酸化されたα-Synタンパク質の集中ライブラリを作成し、これらの競合する修飾が体外でのα-Synのコンホメーション集合体の調節にどのように影響するかを初めて解明しました。この戦略は、再組み換えタンパク質にまれに探索される芳香族PTMsを迅速かつ選択的に移すことができるため、合成または半合成アプローチよりも利点があります。これにより、バイオマーカーの発見、メカニズム研究、および薬物発見のための均一な翻訳後修飾タンパク質の新しいライブラリの生成が容易になります。
A Versatile Method for Site-Specific Chemical Installation of Aromatic Posttranslational Modification Analogs into Proteins
Muhammad, Jbara, Xiaoxi , Lin, Shaswati , Mandal, Raj V. , Nithun, Rajasekhar , Kolla, Bouchra , Bouri, Hilal A. , Lashuel 2024-06-17 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-v46r0?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 29: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
酵素触媒において、タンパク質の骨格から生じる分子内電場が活性部位に作用し、触媒作用を促進することが広く認識されています。この電場効果は、いくつかの理論モデルによって説明されており、それぞれが直感的理解の度合いに違いがあります。
新規性：
本論文では、電場が反応物のフロンティア軌道のエネルギー整合を促進する静電ポテンシャルを生成するという、電場の基本的な効果を示しています。特に、高価鉄オキソヘムタンパク質（カタラーゼ、ペルオキシダーゼ、ペルオキシゲナーゼ/モノオキシゲナーゼ）に対する電場の影響を解明するために、このモデルを適用しています。
方法：
このモデルを用いて、ペルオキシダーゼ活性部位内のスピン分布への電場誘導変化を簡単に説明し、シトクロムP450活性部位モデルにおけるエポキシ化とヒドロキシル化経路の遷移を説明しています。化学的な電場効果の直感的な解釈のための戦略としては、活性部位の断片の軌道の応答とそのエネルギー整合を分析することにあります。また、電荷再分配に関与する断片軌道間のエネルギー差は、反応性複合体の化学的硬さ/軟さを測る尺度として機能します。
結論：
この尺度と電場への感度は、電場の反応性と選択性への影響を定量的に評価するための単一パラメータモデルを提供します。したがって、このモデルは静電的な前組織化を記述し、その操作方法を提供するための追加の視点を提供します。
Electric fields imbue enzyme reactivity by aligning active site fragment orbitals
Timothy, Wilson, Mark, Eberhart, Travis, Jones, Anastassia, Alexandrova 2024-06-17 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-zgx7z?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 30: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
Campylobacter jejuni（カンピロバクター・ジェジュニ）は、世界で年間約5億5000万件の感染があるとされる、人間における食中毒性胃腸炎の最も一般的な原因です。C. jejuniの細胞外小胞（EVs）は病原性において重要な影響を与えていますが、宿主の腸上皮細胞への侵入における役割はほとんど分かっていません。体外モデルは組織の複雑さを欠き、EVsと人間の腸上皮細胞とのダイナミックな相互作用を正確に再現することができません。一方、動物感染モデルは倫理的な懸念を引き起こします。
新規性：
このギャップを埋めるために、我々はC. jejuniのEVsが人間の腸上皮細胞との相互作用をリアルタイムで監視するために、インピーダンスセンサーを統合したマイクロフルイディックプラットフォームを提案します。このマイクロフルイディックデバイスで培養されたCaco-2上皮細胞は、自発的な3D形態形成を行い、球状構造体のように空間的に組織されました。
方法：
機能的アッセイにより、C. jejuniの分泌物とEVsはプレート上で培養されたCaco-2に対して有意な細胞毒性効果を持つことが明らかになりました。しかし、3Dで培養されたCaco-2球状体は、C. jejuniの分泌する毒性因子に対して耐性が高まることが示されました。インピーダンス分光法と顕微鏡観察を組み合わせることで、このプラットフォームは細胞の空間的成長をリアルタイムで監視し、3D形態で組織された腸上皮細胞に到達し損傷を与えるEVsの能力を敏感に検出することができました。
したがって、開発されたマイクロフルイディックデバイスは、宿主-微生物相互作用を調査するための有望なプラットフォームを提供し、胃腸炎に関する生物医学研究に広範な影響を与える可能性があります。
Microfluidic platform integrating Caco-2 spheroids-on-chip for real-time investigation of intestinal epithelial interaction with bacterial extracellular vesicles
Silvia Tea, Calzuola, Debora, Pinamonti, Francesco, Rizzotto, Jeanne, Malet-Villemagne, Céline, Henry, Christine , Péchaux, Jean-Baptiste, Blondé, Emmanuel, Roy, Marisa, Manzano, Goran, Lakisic, Sandrine, Truchet, Jasmina, Vidic 2024-06-17 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-jf41x?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 31: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
本報告では、抗HIV薬であるレナカパビルの鍵となるキラル中間体の合成のために、エンジニアリングされたアミノトランスフェラーゼの開発について述べています。レナカパビルはHIV治療薬として重要な役割を果たしており、その有効なキラル中間体の合成は医薬品開発において重要です。
新規性:
この研究の新規性は、ステリックに要求されるケトン基質に対応するため、従来のアミノトランスフェラーゼ（TA25）が目的の反応に対して活性を示さない問題を、指向性進化とサブストレートウォーキングアプローチを組み合わせることで解決した点にあります。これにより、目的のキラルアミン製品を高い収率と選択性で合成することが可能になりました。
方法:
TA25という親酵素から出発し、4ラウンドの指向性進化を通じて6つの変異を導入することで、目的のアミノトランスフェラーゼ活性を引き出しました。サブストレートウォーキングアプローチにより、徐々に基質との適合性を高める変異を組み込んでいきます。最終的に開発されたエンジニアリングされたアミノトランスフェラーゼは、目的のキラルアミン製品を90％の変換率と、望ましいS-エナンチオマーに対して99％以上のエナンチオマー超過で合成することができました。
結果として、この酵素はレナカパビルの製造における産業的バイオカタリストの開発のための貴重なテンプレートとして機能します。このようなエンジニアリングされた酵素は、キラル中間体の合成を効率化し、製薬業界における持続可能な製造プロセスに貢献する可能性があります。
An Engineered Aminotransferase for the Synthesis of a Key Chiral Intermediate of Lenacapavir
Nicholas, Turner, Grayson, Ford, Amy, Hutton, Fei, Zhao, Georgia, Harris, Ian, Rowles, Anthony, Green, William, Finnigan 2024-06-14 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-nxd14?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 32: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
ヒスチジンのリン酸化は、タンパク質のリン酸化の形態の中でもまだ十分に研究されていないものです。ヒスチジンのリン酸化（pHis）部位は特に細菌において広く存在していますが、そのリン酸化の調節や生理的機能についてはよく理解されていません。
新規性：
本研究では、安定なpHisアナログを用いたケモプロテオミクス戦略を開発し、大腸菌におけるpHisを認識するタンパク質を同定しました。このプローブは既知のpHis認識タンパク質に成功してラベルを付け、グリコリシスにおける重要な酵素であるホスホフルクトキナーゼ1（PfkA）を含む多くの潜在的なpHis受容体を明らかにしました。
方法：
実験では、ホスホキャリアタンパク質PtsHによって媒介されるHis249におけるPfkAのヒスチジンリン酸化が酵素活性を低下させることを示しました。このリン酸化はpHis特異的なホスファターゼであるSixAによって逆転され、PfkAの活性が回復しました。
結論：
これらの発見は、グリコリシスに影響を与える新しい翻訳後の調節機構を明らかにし、ヒスチジンのリン酸化が細菌の代謝制御においてより広い役割を果たしていることを示唆しています。
Chemoproteomic identification of a phosphohistidine acceptor: Insights into posttranslational regulation of glycolysis
Solbee, Choi, Seungmin, Ahn, Kyung Hyun, Cho, Sung Kuk, Lee, Jung-Min, Kee 2024-06-14 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-vh5mm?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 33: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
クオーラムセンシング（QS）は、細菌が細胞密度の変化に応答し、集団行動に参加するためのシステムです。QSに干渉することは、病原性をブロックしたり、バイオファウリングを減少させたり、バイオテクノロジーを支援する戦略を提供する可能性があります。多くのグラム陰性細菌は、化学シグナル（多くはN-アシルL-ホモセリンラクトン（AHL））に応答して遺伝子転写を調節するLuxR型QSレセプターを使用します。最も研究されているLuxR型レセプターは「結合型」メカニズムを介して作用し、リガンド結合時に二量体化しDNAと結合します。一方で、あまり研究されていない「解離型」LuxR型レセプターは、リガンドの存在なしでDNAに結合し、リガンド結合時にDNAから解離します。
新規性：
本研究では、植物病原体であるPantoea stewartiiに存在する解離型LuxR型レセプターであるEsaRの合成調節因子を、AHLの骨格に基づいて報告しています。これまで、解離型レセプターを調節するための化学的ツールはほとんど特定されていませんでした。これらのプローブは、解離型LuxR型レセプターが結合型LuxR型レセプターよりも体外で安定である可能性があるため、LuxR型QSのメカニズム研究への新たな入り口を提供することができます。
方法：
合成された化合物の活性は、EsaRレポーターを用いた細胞ベースのアッセイや表現型アッセイを使用して評価されました。EsaRにおけるアゴニスト活性に関連する特定の構造的特徴が同定され、その一部は他のLuxR型レセプターで活性を示す合成リガンドと共通していました。これまでの合成AHLミミックの研究とは対照的に、EsaRの拮抗剤は今回の調査では見つかりませんでした。
結果の意味：
これらの結果は、EsaRのリガンド応答メカニズムを調査するための化学的戦略を提供し、解離型LuxR型レセプターに対する競合的拮抗剤を開発するためには異なるアプローチが必要であることを示唆しています。
Chemical probes to control a dissociative LuxR-type quorum sensing receptor in Gram-negative bacteria
Helen, Blackwell, Irene, Stoutland, Guadalupe, Aguirre-Figueroa 2024-06-14 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-mmfn9?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 34: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
リボスイッチは、環境因子やリガンド結合などの外部刺激に応じて遺伝子調節を制御する複雑な調節RNAです。Thermotoga petrophilaのフッ化物センシングリボスイッチは、フッ化物の細胞毒性に対する抵抗性に関与していると考えられていますが、その調節機構を支える構造とダイナミクスの詳細は現在も議論されています。
新規性:
本研究では、パルス電子パラ磁気共鳴（ESR/EPR）分光法の組み合わせを用いて、このリボスイッチの異なる領域の構造的柔軟性を探ることができることを示しました。特に、パルス電子-電子二重共鳴（PELDOR）技術を用いて、フリーアプタマー、マグネシウム(II)結合アポ形態、フッ化物結合ホロ形態の3つの形態におけるセンシングドメインの類似した事前組織化を明らかにしました。また、19F電子-核二重共鳴（ENDOR）を使用して、フッ化物結合ホロ形態の活性部位構造を調査しました。
方法:
リボスイッチの異なる領域における構造的柔軟性を探るために、アングストロームからナノメートル範囲の距離を検出するPELDORと、低構造異質性を示すリガンド結合部位の構造を調べるために19F ENDORを用いました。事前の構造情報なしに得られた距離分布は、結晶構造に基づいたスピンラベルのコンフォメーションのインシリコモデリングと比較されました。PELDORはRNAバックボーンの異なる構造的柔軟性を明らかにし、より長い距離を探るのに対し、ENDORはリガンド結合部位の低い構造的異質性を示しました。
結論:
PELDORとENDORの組み合わせは、サブアングストロームの精度でリボスイッチの構造的組織と柔軟性に関する洞察を提供し、他の生物物理的技術では容易に得られない情報を明らかにしました。
Pulsed EPR methods in the angstrom to nanometre scale shed light on the conformational flexibility of a fluoride riboswitch
Bela, Bode, Laura , Remmel, Andreas, Meyer, Katrin, Ackermann, Gregor , Hagelüken, Marina, Bennati 2024-06-14 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-f8czr?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 35: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
細胞生物学、診断、治療などの分野において、ターゲット認識の特異性は非常に重要です。従来の抗体ベースの方法は単一の抗原を認識することに焦点を当てていましたが、より高い特異性を実現するためには、同時に2つの抗原をターゲットにすることが次のステップです。
新規性:
この研究では、2つの膜タンパク質であるPD-L1とCD3を抗原として認識するよう設計されたDNAベースの分子論理ANDゲートが導入されています。これは、抗体-オリゴヌクレオチド複合体を対応する抗原に結合させることで実現されます。このANDゲートは、細胞膜のモデルシステムとして機能する脂質ナノディスクに組み込まれた2つの膜タンパク質を同時に標的とします。このような複合ターゲットへの特異的な認識は、高特異性の診断や治療介入に新たな可能性を提供します。
方法:
抗体-オリゴヌクレオチド複合体を入力信号として使用し、DNA論理ゲートは2つのターゲットタンパク質の両方に結合することでのみ完全に活性化されます。出力信号は、磁気ビーズ抽出によるターゲットの分離や、DNAでタグ付けされた金ナノロッドを用いた潜在的な光熱療法のための機能化など、後続のアクションを容易にします。
この研究は、2つの入力信号をAND操作で処理し、それを出力信号に変換する分子精密ツールの実証例を提供しており、その概念実証は、高特異性の診断や治療介入のための新しい道を開くものです。
DNA-based AND logic gate as a molecular precision tool: selective recognition of protein pairs in lipid nanodiscs and subsequent binding of gold nanorods
Michelle, Hechler, Sayantan, De, Helene, Giesler, Barbara, Saccà, Sebastian, Schlücker, Sven, Brandau, Mingpan, Cheng 2024-06-14 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-dv0pj?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 36: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
新薬開発プログラムのヒット同定段階では、関心のあるターゲットに対して望ましい生物学的活性を持つ新規化学スキャフォールドの設計が行われます。一般的なアプローチの一つに「スキャフォールドホッピング」があり、これは既知の化学物質に基づいて新規スキャフォールドを手動で設計するものです。このアプローチの主な限界は、狭い化学空間の探索です。これにより生物学的活性の維持や改善、選択性、望ましい特性空間への到達が困難になることがあります。また、これらのデザインを取り巻く初期の構造活性関係（SAR）データの欠如もあり、リード最適化に進むための劣ったスキャフォールドを選択するリスクがあります。
新規性:
この限界に対処するために、我々は「AutoDesigner - Core Design（CoreDesign）」というデ・ノボスキャフォールド設計アルゴリズムを提案します。このアプローチは、クラウド統合されたデ・ノボ設計アルゴリズムであり、関心のある生物学的ターゲットに対して化学スキャフォールドを体系的に探索し、洗練させることができます。このアルゴリズムは、構造的な新規性、物理化学的属性、効力、選択性を含む定義されたプロジェクトパラメーターに従って、数百万から数十億に及ぶ分子をシリコ内で設計、評価、最適化します。この方法により、CoreDesignは新規スキャフォールドを生成するだけでなく、FEP+効力予測を使用して各スキャフォールドを取り巻く初期のSARも探索することができます。
方法:
CoreDesignは、定量化可能な結合親和性を持つ単一のリガンドと初期の結合仮説のみを必要とします。これにより、実験データが限られているヒット同定段階に特に適しています。実際の新薬開発の設定でCoreDesignを検証するために、我々はPLK1に対する選択性が向上した新規で有効なWee1阻害剤の設計にそれを適用しました。単一の既知リガンドから出発して、CoreDesignは230億以上の分子を迅速に探索し、平均4つの化合物を持つ1,342の新規化学シリーズを同定しました。重要なことに、すべての化学シリーズは事前に定義された特性空間の要件を満たしていました。この大量のデータを迅速に分析し、合成のために化学スキャフォールドを優先順位付けするために、我々はシリコ内の特性のt-分布型確率的近傍埋め込み（t-SNE）プロットを使用しました。化学空間の投影により、ヒット同定の要件をすべて満たす構造的に新規な5-5融合コアを迅速に特定することができました。いくつかの化合物がそのスキャフォールドから合成され、アッセイされ、Wee1に対して良好な効力とPLK1に対する優れた選択性を示しました。
結果は、CoreDesignがヒット同定プロセスを大幅に加速し、初期のSARの利用可能性によってデリスクされた高品質な化学スキャフォールドを前進させることにより、新薬開発キャンペーンの成功確率を高めることができることを示唆しています。
AutoDesigner - Core Design, a De Novo Design Algorithm for Chemical Scaffolds: Application to the Design and Synthesis of Novel Selective Wee1 Inhibitors
Sathesh, Bhat, Pieter, Bos, Fabio, Ranalli, Emelie, Flood, Shawn, Watts, Daigo, Inoyama, Jennifer, Knight, Anthony, Clark, Andrew, Placzeck, Jiashi, Wang, Aleksey, Gerasyuto, Sarah, Silvergleid, Wu, Yin, Shaoxian, Sun, Robert, Abel 2024-06-14 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-nxrg6-v2?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 37: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
銅（Cu）は遷移金属であり、細胞の代謝において重要な役割を果たしています。多くのがん種でCu+の恒常性がアップレギュレートされ、がんの発生に寄与していることが知られています。しかし、がん細胞におけるCu+の恒常性を標的とする治療戦略は、小分子のCu+キレーターが細胞内のCu+シャペロン、酵素、またはリガンドと比較して結合親和性が低いため、あまり探求されていません。
新規性:
この課題に対処するために、我々はCu+シャペロンに触発された超分子アプローチを導入し、がん細胞内のCu+恒常性を乱し、プログラム細胞死を誘導する方法を開発しました。Nap-FFMTCGGCRペプチドはがん細胞内でナノファイバーに自己組織化し、細胞内のCu+シャペロンに保存されているユニークなMT/CGGCモチーフの存在により、Cu+に対して高い結合親和性と選択性を示します。
方法:
Nap-FFMTCGGCRはトリプルネガティブ乳がん細胞（MDA-MB-231）に対して細胞毒性を示し、Cu+依存性の共シャペロンであるスーパーオキシドディスムターゼ1（SOD1）の活性を阻害し、酸化ストレスを誘導します。対照的に、Nap-FFMTCGGCRは正常なHEK 293T細胞にはほとんど影響を与えません。コントロールペプチドによる実験では、自己組織化とCu+結合がシナジーを発揮して初めてCu+恒常性を乱すことができることが示されました。我々は、金属イオンに対する組み立てによる親和性の強化が、病気に関連する金属イオンの恒常性に対処する新しい治療戦略を開くことを示しました。
Chaperone-derived Cu(I)-binding peptide nanofibers disrupt copper homeostasis in cancer cells
David, Ng, Tanja, Weil, Jeena M., Thekkeyil, Julian, Link, Jian, Zhang, Luis Andre, Baptista, Hendrik R. A., Jonker, Iain, Harley, Petri, Turunen, Liyang, Cui, Ingo, Lieberwirth, Katharina, Landfester, Robert, Graf, Manfred, Wagner, Jianghong, Rao 2024-06-14 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-v04mz-v2?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 38: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
ラッソペプチド(LPs)は、絡み合ったスリップノットのような構造を特徴とする大きなクラスのリボソームで合成され、翻訳後修飾されたペプチド(RiPPs)です。これらには抗生物質、酵素阻害剤、分子スイッチとして機能するものがあります。バイオインフォマティクスによって予測された数千のLPシーケンスがありますが、過去30年間で構造が明らかにされたのは約50種類のLPに過ぎません。既存の計算ツール、例えばAlphaFold2、AlphaFold3、ESMfoldは、ラリアットのような折りたたみとイソペプチド結合の存在という不規則な骨格のためにLP構造を正確に予測することができません。
新規性:
この課題に対処するために、我々はLassoPredを開発しました。これはLPシーケンスのリング、ループ、テールを注釈するための分類器と、3D構造を構築するためのコンストラクターを備えています。LassoPredは、構築されたLP構造に対して平均3.4Åのルート平均二乗偏差(RMSD)を達成し、AlphaFoldやESM（約10Å）を上回ります。
方法:
LassoPredを活用して、3,131種類のユニークなLPコアシーケンスの3D構造を予測し、これまでで最大のin silico予測ラッソペプチド構造データベースを作成しました。LassoPredは、ウェブインターフェース(https://lassopred.accre.vanderbilt.edu/)およびコマンドラインツールを通じて一般に公開されており、将来の構造-機能関係研究をサポートし、化学的および生物医学的応用のための機能的ラッソペプチドの発見を支援します。
Predicting 3D Structures of Lasso Peptides
Zhongyue, Yang, Xingyu, Ouyang, Xinchun, Ran, Yi-Lei, Zhao, A. James, Link, Han, Xu 2024-06-13 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-q3rn0?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 39: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
自然産物（NPs）の分類学的分類は、バイオプロスペクティング（生物由来の資源探索）の取り組みを促進し、源となる生物のゲノムおよび系統学的解析を支援し、新薬の持続可能な生合成を支援するためにNPsを構成要素として使用することができます。自然産物は多様な生物から由来し、それぞれが独自の化学的特徴を持っています。そのため、これらの化合物を正確に分類することは、薬学的な研究や応用において非常に重要です。
新規性:
本研究では、グラフ畳み込みニューラルネットワーク（GCNN）、フィードフォワードニューラルネットワーク（FFN）、サポートベクターマシン（SVM）を組み合わせた複合的な機械学習戦略を提案しました。このモデルは、動物、細菌、クロミスタ、真菌、植物の五つの界に属するNPsの分類学的分類に使用されます。これは、自然産物の分類における従来のアプローチを大幅に改善する可能性がある新しい手法です。
方法:
提案された複合モデルは、LOTUSデータベースから得られた133,092のNPsに基づいて訓練され、5倍のクロスバリデーションを用いて分類精度97.1%を実証しました。訓練セットを超えるNPsをNP Atlasデータベースから分類する際には、細菌で83.2%、真菌で86.5%という精度を達成しました。また、複合モデルから得られた分子の埋め込み表現を次元削減することで、優れた分類の基盤となるNPsのよく分離されたクラスターが明らかになりました。さらに、各界に属するNPsの重要な部分構造を特定し、比較することで、NPの構造と分類学的関係に関する洞察を提供しました。
まとめ:
この研究は、自然産物の分類学的分類における複合機械学習モデルの可能性を示し、そのような分類割り当ての背後にある構造的な理由を明らかにすることを目指しています。これにより、新しい薬剤の開発や自然産物の研究がより効率的になり、より多くの生物学的および薬学的な発見につながる可能性があります。
Composite Machine Learning Strategy for Natural Products Taxonomical Classification and Structural Insights
Dillon, Tay, Shi Jun, Ang, Qisong, Xu, Liangfeng, Guo, Yee Hwee, Lim, Alan, Tan 2024-06-13 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-27pm8?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 40: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
酵素は、小分子反応を効率的に触媒することで知られており、有機化学において広範囲に応用されています。特に、酵素の立体選択性は、合成化学において非常に重要です。しかし、天然のアミノ酸のみを使用した従来の酵素では、その機能や選択性を最適化することには限界があります。
新規性：
本研究では、非天然アミノ酸を取り入れた全長酵素の合成に成功しています。これにより、酵素の構造や機能を自由に設計することが可能になりました。自動化された高速フロー固相合成を用いることで、非天然アミノ酸の数や構造に制限なく、フルレングスの酵素を合成することができるようになります。これは、従来の方法では不可能だったことです。
方法：
研究では、Fe依存型のバチルス・サブチリスミオグロビン（BsMb）とクジラミオグロビン（SwMb）の全合成を実現しました。これらの酵素は、カルベン転移反応において優れた立体選択性と収率を示しました。L体とD体のBsMb変異体を使用して、スチレンのシクロプロパン化において絶対的な立体選択性の制御を達成しました。これにより、シクロプロパン生成物の各エナンチオマーを同一かつ逆のエナンチオマー過剰で得ることができました。また、非天然アミノ酸を持つBsMb変異体を用いて、詳細な構造活性相関研究を行い、スチレンのシクロプロパン化における立体選択性の主要な駆動力として、これまで認識されていなかった水素結合相互作用を明らかにしました。
これらの発見は、合成酵素学と有機合成の分野において重要な進歩を示しており、酵素の新たな応用可能性を広げるものです。
Automated Flow Synthesis of Artificial Heme Enzymes for Enantioselective Biocatalysis
Bradley L., Pentelute, Giulio, Fittolani, Dennis A., Kutateladze, Andrei, Loas, Stephen L., Buchwald 2024-06-13 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-k0wkb?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 41: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
この最新の研究は、豊富な天然物質を高価値の医薬品や代謝産物に変換する電化学的手法の開発に関するものです。特に、広く利用されている合法的な精神活性物質であるカフェインを対象に、プリンアルカロイド類の代表としてその電合成挙動を探求しています。
背景として、カフェインをはじめとするプリンアルカロイドは、医薬品や栄養補助食品としての価値が高く、これらの化合物を効率的に合成する方法は医薬品産業において非常に関心が寄せられています。しかし、従来の化学的または酵素的方法では、低い収率が問題となっていました。
新規性としては、本研究では、従来の方法に比べて大幅に改善された収率で、高価値のテオフィリン（医薬品）とパラキサンチン（食品添加物）を合成するための電化学的手法を開発しました。これは、サイクリックボルタンメトリー（CV）による初期スクリーニングから予測される構造電活性関係（SeAr）を明らかにし、電流制御電化学（CCE）反応の最適化を行うことで、異なる酸化的代謝産物の選択的合成が可能になるという点です。
方法として、11種類のプリンアルカロイドのサイクリックボルタンメトリー行動を初期スクリーニングし、その結果に基づいてCCE反応を最適化しました。このプロセスにより、プリン環周辺の逐次的な脱メチル化が観察され、分離された代謝産物はHPLCを用いて参照標準物質と比較されました。アミド、イミド、および新しいN-メチルヘテロアリール酸化機構が観察されました。さらに、電解質回収戦略を用いて、テオフィリンとパラキサンチンをそれぞれ17%および8%の収率で得ることができました。これは、化学的手法（0.8%の収率）や酵素的手法（0.97%の収率）に比べて顕著な改善を示しています。
このアプローチは、天然物質や新薬発見の分野においても潜在的な応用が期待されます。
Electrochemical Synthesis of Added Valuable Purine Alkaloid Metabolites from Caffeine Feedstock Employing a Structure Electro-Activity Relationship (SeAR) Approach
Alan, Jones, Ridho, Asra 2024-06-13 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-qv0gd?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 42: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
ヒトのSTARD2（StAR関連リピッドトランスファードメインタンパク質2）は、細胞内膜間でのホスファチジルコリン（PC）リピッドの転送を行う単一ドメインリピッドトランスファータンパク質として知られています。STARD2は、細胞の様々な機能において重要な役割を果たすことが示唆されており、そのメカニズムの解明は生物学的にも医学的にも関心が寄せられています。
新規性：
この研究では、STARD2のアポ形態（リガンド非結合形態）とホロ形態（リガンド結合形態）について、複雑なリピッド二重層の存在下で、また存在しない状態で、長時間（マイクロ秒オーダー）の分子動力学シミュレーションを実施しました。これにより、リガンド依存的な構造変化を明らかにすることができました。特に、アポ形態のSTARD2がリピッド二重層の存在下で自発的にPCリピッドをタンパク質の疎水性空洞に取り込む様子を観察しました。これは、STARD2がリピッドを抽出するメカニズムを理解する上で新たな知見を提供しています。
方法：
シミュレーションは、水中で行われたものとリピッド二重層の存在下で行われたものがあり、リガンド依存的な構造変化を明らかにするために、STARD2のアポ形態とホロ形態を比較しました。リピッド二重層の存在下での2マイクロ秒のシミュレーションでは、STARD2がPCリピッドを自発的に取り込む様子が再現可能に観察されました。このリピッド抽出メカニズムは、コリン-チロシンまたはコリン-トリプトファンのカチオン-π相互作用によって安定化される1つから2つのメタステーブル状態を含むと提案されています。フリーエネルギー摂動法を用いて、PC-チロシンのカチオン-π相互作用がメタステーブル状態のPC-STARD2の親和性にそれぞれ1.8 kcal/molおよび2.5 kcal/molの寄与をしていることが評価され、これはリピッド脱離に必要なエネルギーバリアの有意な減少に寄与している可能性があります。
この研究は、STARD2がPCリピッドを取り込む詳細なメカニズムを分子レベルで解明することに貢献し、STARD2の機能とその制御に関する新しい知見を提供しています。また、このシミュレーションによるアプローチは、他のリピッドトランスファータンパク質の研究にも応用可能であり、リピッド代謝や膜輸送に関わるタンパク質の機能解析に有用な手法です。
Model mechanism for lipid uptake by the human STARD2/PC-TP phosphatidylcholine transfer protein
Nathalie, Reuter, Reza, Talandashti, Mahmoud, Moqadam 2024-06-13 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-x1mkt?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 43: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
プロリンは、有機触媒としてのアミノ酸のモデルとして広く認識されています。しかし、他の天然アミノ酸にも有機触媒としての可能性があるにも関わらず、これまであまり注目されていませんでした。有機触媒は、反応の選択性を高めることで、合成化学において重要な役割を担っています。
新規性:
この研究では、天然アミノ酸がワルファリンの合成におけるエナンチオセレクティビティ（鏡像異性体の選択性）を促進する能力について調査しています。特に、L-アルギニンおよびD-アルギニンがこの反応のエナンチオセレクティブな触媒として機能することを特定しました。これは、アミノ酸を用いた有機触媒の分野における新たな発見であり、プロリン以外のアミノ酸の有用性を示しています。
方法:
研究では、ワルファリンのエナンチオマーを高いエナンチオ純度で単離するための再結晶化方法を開発しました。また、アルギニンのメチル化誘導体を使用することで、反応機構に関する洞察を得ています。これにより、どのようにしてアルギニンがエナンチオセレクティブな触媒として機能するのか、そのメカニズムをより深く理解することができます。
以上の内容から、この研究は、プロリン以外の天然アミノ酸が有機触媒としてどのように機能するかを明らかにし、新しい触媒設計の道を開くものであると言えます。また、ワルファリンの高エナンチオ純度合成への応用は、医薬品合成における実用的な進歩を示しています。
Beyond L-proline: Investigation of the properties of other natural amino acids in an organocatalytic warfarin synthesis
Robert, Hughes, Anna, Wurz, Naomi, Benson, Sierra, Carr, Ketan, Chamakura, Lizbeth, Chirinos, Sydney, Coll, Arhemy, Franco-Gonzalez, Kayla, Ivory, Hope, Jankowski, Trinity, Lamb, Shaya, LeBauer, Grace, McPherson, Thanh, Nguyen, Jeimy, Nolasco Guevara, Lily, Parsad, Phuong, Pham, Emma, Piner, Kaci, Richardson, Abdelhadi, Bendjellal, Chelsea, McRae 2024-06-13 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-krf7h-v2?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 44: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
この文脈で与えられた最新の研究に関する説明を、背景、新規性、方法の観点から行います。
背景:
生体分子を効率的に共有結合させることは、化学生物学、バイオテクノロジー、医学の分野で重要です。特に、大きな生体分子をほぼ定量的な比率で安定に連結することは、生成物の安定性と機能性を保つ上で重要です。これまでの方法では、しばしば効率が低かったり、生体分子の構造や機能に悪影響を与えることがありました。
新規性:
本研究では、反応性の側鎖を持つコイルドコイルペプチドを利用した新しいプラットフォームを提案しています。このプラットフォームは、近接駆動型のタンパク質間クロスカップリングを実現し、化学合成およびリコンビナント発現の両方に対応しています。従来のアミノ酸を用いて反応性のある親和性タグを生成し、E3/K3というコイルドコイルペアを骨組みとして、システイン残基をクロスリンクサイトとする4つの補完的なコイルを設計しています。3,4-ジブロモマレイミドを用いて90%以上の変換率で安定な共有結合ヘテロ二量体結合生成物を達成しています。
方法:
このプラットフォームでは、タンパク質の末端に反応性コイルを持つタンパク質の等モル混合物を用いて、ほぼ定量的なヘテロ二量体クロスカップリング生成物を得ることができます。適切なコイルドコイルペアとクロスリンキング剤の戦略的選択により、多様なアーキテクチャを持つ高分子の直交的な組み立てが可能になります。この方法は、共有結合の安定な融合タンパク質を作成するための汎用的なアプローチを提供し、それらの安定性と機能性を向上させることができます。
以上のように、この研究は生体分子の効率的な共有結合を実現する新しいプラットフォームを提案し、これにより安定で機能的な融合タンパク質を作成することが可能になるという新規性を持ち、その方法論は化学生物学やバイオテクノロジー、医学の分野での応用に大きな影響を与える可能性があります。
Equimolar Cross-Coupling Using Reactive Coiled Coils for Stable Covalent Protein Assemblies
Bradley L., Pentelute, Hironori, Takeuchi, Andrei, Loas, Elee, Shimshoni, Satish, Gandhesiri 2024-06-12 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-0tzp1?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 45: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
タンパク質の機能は、その三次元的な折りたたみ構造に依存しています。タンパク質の複雑な構造を繰り返し出現する二次構造要素の系列として表現することは、タンパク質を研究、特徴付け、視覚化する上で最も有用な方法の一つです。したがって、二次構造の内容を定量化する実験的手法により、タンパク質の構造と機能を結びつけることができます。
新規性:
我々は、化学シフトの割り当てがなくても、単一の1D 13C NMRスペクトルからタンパク質の二次構造組成を迅速に定量化することを可能にする、自動勾配降下法に基づく新しい手法「Secondary Structure Distribution by NMR」を紹介します。既知の構造と化学シフトを持つ約900のタンパク質の分析により、我々のアプローチの能力が実証されています。これらの結果は、二次構造組成を推定するために一般的に使用されるFT-IRや円偏光二色性などの代替技術と競合します。
方法:
この方法では、タンパク質の一次配列と参照された13C NMRスペクトルのみが必要です。各残基は、ランダムコイル、αヘリックス、βシートの二次構造からのパーセンテージ寄与を持つ二次構造のアンサンブルとしてモデル化され、シミュレートされた1D 13C NMRスペクトルと実験的なスペクトルとの間の差を最小化することによって得られます。この手法の能力は、天然存在比または13Cで濃縮されたサンプルに適用され、溶液または固体状態のNMRによって取得され、さらには低磁場のベンチトップNMR分光計上でも実証されています。このアプローチにより、液液相分離、膜結合、または凝集状態を含む従来は特徴付けが困難だった状態におけるタンパク質の二次構造の迅速な特徴付けが可能になります。
Rapid Quantification of Protein Secondary Structure Composition from a Single Unassigned 1D 13C NMR Spectrum
Haote, Li, Marcus, Tuttle, Kurt, Zilm, Victor, Batista 2024-06-12 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-qt9g4?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 46: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
薬物開発においては、薬物のlogscale 酸解離定数（pKa）のような重要な特性を予測することが極めて重要です。pKaは、薬物がどの程度イオン化するかを示し、生物学的環境における薬物の溶解度や透過性に影響を与えます。しかし、既存の機械学習（ML）モデルは、新しい化合物に対する一般化能力が低く、また、分子のサブストラクチャー（部分構造）の明示的なエンコーディングに依存するため、解釈可能性に欠けています。さらに、新規化合物のデータが不足しているため、モデルが正確な予測を行うのが難しいという問題があります。
新規性:
この研究では、BCL-XpKaという新しいDNN（ディープニューラルネットワーク）ベースのpKa予測器を紹介しています。BCL-XpKaは、従来のサブストラクチャーに依存しないアプローチを採用し、新しい小分子に対してもよく一般化することができます。pKaの予測を回帰問題から、生物学的に関連するpH値での予測を累積する多タスク分類問題に変換することで、モデルの不確実性を各pKa予測に対する離散分布として記録します。これにより、モデルの予測の信頼性を把握しやすくなります。
方法:
BCL-XpKaは、入力分子に対する原子レベルの摂動によってモデルの反応を観察することで、化学構造内の原子解像度情報にアクセスすることができます。しかし、この情報を体系的に活用する方法はこれまで存在しませんでした。そこで、BCL-XpKaは、モデルや分子の分析のために、原子感度分析（ASA）という新しい手法を導入します。ASAは、モデルの再学習なしに、分子の予測されたpKa値をそれぞれの原子の寄与に迅速に分解することができます。BCL-XpKaと組み合わせることで、BCL-XpKaが分子サブストラクチャーに関する高解像度の情報を暗黙的に学習していることを示すことができます。
さらに、ASAは、タンパク質-リガンドドッキングのための構造準備において、複雑な小分子酸と塩基のイオン化サイトをそれぞれ97.8％、83.4％識別するのに役立ちます。最後に、最近発表されたKRAS分解PROTACの物理化学的欠陥を理解し、最適化を導くために、BCL-XpKaとASAを適用しています。
この研究は、薬物開発におけるMLモデルの一般化能力と解釈可能性の問題に対処する新しいアプローチを提供し、分子のイオン化特性をより正確に予測することで、薬物設計と最適化に貢献する可能性があります。
Interpretable deep-learning pKa prediction for small molecule drugs via atomic sensitivity analysis
Joseph, DeCorte, Benjamin, Brown, Jens, Meiler 2024-06-12 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hr692?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 47: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
ラマン分光法（RS）は、微生物学の応用分野において急速に重要な分析ツールとなりつつあります。様々な機械学習手法と組み合わせることで、RSは培養を必要としない、迅速で客観的な抗菌薬耐性（AMR）の同定ツールとしての可能性を示しています。コリスチンは、グラム陰性菌による感染症を治療するための最終防衛線と見なされている抗生物質です。
背景として、本研究では、ラマン分光法と機械学習を組み合わせることで、コリスチン耐性グラム陰性大腸菌のリピッドA部分のホスホエタノールアミン修飾に関連する新しいスペクトルマーカーを同定しました。このマーカーの可視スペクトルの指紋は、部分最小二乗回帰（PLSR）および判別分析によって検証されています。
新規性として、スペクトル特徴の起源は、単一細菌細胞のハイパースペクトルイメージングとK平均クラスタリングによって確認されました。修飾されたリピッドA部分の化学構造は、金標準のMALDI-TOF質量分析によって検証されています。
方法に関しては、ラマン分光法によるスペクトルデータ取得、機械学習によるパターン認識と分類、部分最小二乗回帰および判別分析によるスペクトル指紋の検証、ハイパースペクトルイメージングとK平均クラスタリングによるスペクトル特徴の起源の確認、そしてMALDI-TOF質量分析による化学構造の確認といった一連の手順が含まれます。
本研究の結果は、将来的にラマン分光法によるスペクトルマーカーを使用して、コリスチンに感受性および耐性のある菌株を客観的に同定する応用の可能性を支持しています。
Machine learning assisted Raman spectroscopy to
discern the markers associated with colistin
Resistance
Surya Pratap, Singh, Dimple, Saikia, Cebajel, Tanan, Nilkamal, Mahanta, Basavraj, Hungund, Dhananjaya, G 2024-06-12 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hwkks?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 48: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
この最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて詳しく説明いたします。
背景:
人間の腸内微生物由来の代謝産物には、免疫、代謝、栄養、神経系など、健康に重要な多くの生物学的プロセスに関与していることから、現在、多くの研究が行われています。これらの代謝産物は、宿主と細菌のタンパク質との相互作用を通じてその効果を発揮し、これにより「代謝産物ミメティック」分子が薬物や栄養補助食品としての使用が提案されています。
新規性:
本研究では、これらの化合物が人間およびマイクロバイオーム関連タンパク質と持つ公開された相互作用の全セットを取得し、その構造、化学クラス、ターゲットクラス、生物学的起源におけるパターンを分析しました。さらに、仮想スクリーニングを使用してこれらの相互作用を4倍以上に拡張し、遡及的分析でそれらを検証し、生物情報学ツールを用いて生物学的関連性に基づいて優先順位を付けました。この方法により、公開データに観察される化学生物学的ギャップを多く埋めることができました。
方法:
研究では、まず既存の文献から腸内微生物の代謝産物とヒトおよびマイクロバイオーム関連タンパク質の相互作用データを収集しました。次に、仮想スクリーニング技術を利用して、これらの相互作用を大幅に拡大しました。得られた相互作用の妥当性を遡及的分析によって検証し、生物情報学ツールを用いて、これらの相互作用の生物学的重要性に基づいて優先順位を付けました。
この研究によって提供された相互作用データは、これらの化合物の化学生物学的空間の完全な解明を加速することが期待されており、迅速で集中的な実験テストのための多くの信頼性の高い予測を提案しています。
Identifying and Filling the Chemobiological Gaps of Gut Microbial Metabolites
Gonzalo, Colmenarejo, Cristian, Orgaz, Andrés, Sánchez-Ruiz 2024-06-12 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-3ws9d?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 49: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
タンパク質の機能的多様性は、遺伝子によってコードされた変異の数を超えるほどに、翻訳後修飾（Posttranslational modifications, PTMs）によって大きく拡張されます。ADP-リボシル化は、特に興味深いPTMの一つで、基質としてニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）を利用し、細胞応答を調節する細胞シグナリング経路において重要な役割を果たします。
新規性:
本論文では、初めて細胞透過性のあるNAD+アナログを報告し、これを利用して細胞内のADP-リボシル化を調べるための新たな手法を示しています。これまでの研究では、細胞内でのADP-リボシル化を直接研究することは困難でしたが、新しいNAD+アナログを用いることで、生きた細胞内でのADP-リボシル化タンパク質を特定できるようになりました。
方法:
研究チームは、デスチオビオチンでラベルされたNAD+アナログを開発しました。このアナログを用いて、酸化ストレス下の生きた細胞内でADP-リボシル化されたタンパク質をアフィニティエンリッチメント（親和性による濃縮）する方法を確立しました。この手法により、ホスト-ウイルス相互作用、DNA損傷と修復、タンパク質生合成、リボソーム生物生成に関連するタンパク質の標的が同定されました。
結果:
これらの標的の多くは、既存の文献資料で言及されているものであり、開発されたプローブが細胞のADP-リボシローム研究において大きな可能性を持っていることを示しています。この発見により、ADP-リボシル化が細胞機能に及ぼす影響についての理解が深まり、新たな生物学的プロセスの解明に寄与する可能性があります。
Cell-permeable nicotinamide adenine dinucleotides for exploration of cellular protein ADP-ribosylation
Renata, Kasprzyk, Sonja, Rieth, Peter, Heid, Florian, Stengel, Andreas, Marx 2024-06-12 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-6h5m8?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 50: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
この最新論文はパーキンソン病（PD）の研究進展に関するレビュー論文であり、背景、新規性、方法などの観点から以下のように詳細に説明できます。
背景:
パーキンソン病は進行性の神経変性疾患であり、主に運動に影響を与えます。ドーパミンを産生する脳細胞、特に黒質の徐々に失われることによって起こります。PDの正確な原因は完全には理解されていませんが、遺伝的要因と環境要因の組み合わせであると考えられています。現在利用可能な治療法は症状の緩和を提供しますが、病気の進行を止めることはできません。研究の取り組みは、PDの根本的な病理機構を対象とした疾患修正療法の開発に集中しています。PDのバイオマーカーに関する突破口は、より早期の診断、より良いモニタリング、個々の反応に基づいたターゲット治療を可能にし、患者の成果を大幅に改善し、この病気の負担を軽減する可能性を秘めています。
新規性:
この論文は、CASコンテンツコレクションからのデータを分析し、PDにおける研究進展をまとめています。出版の風景を検討し、現在の知識の進歩と発展についての洞察を提供することを目的としています。また、最も議論され、新興の概念を検討し、病気と戦う戦略を評価します。遺伝的リスク要因、薬理学的ターゲット、および共存疾患を探り、PDに対する製品の臨床応用、開発パイプライン、および薬のリパーパス（再利用）の取り組みを検査します。
方法:
この論文では、PDに関する現在の知識の進化する風景を広範に提供することを目的としています。課題を概説し、病気と戦うためのさらなる努力における成長機会を評価します。研究方法としては、出版物の分析、新興概念のレビュー、戦略の評価、遺伝的リスク要因や薬理学的ターゲットの探索、臨床応用と開発パイプラインの検証、そして薬のリパーパスの努力などが含まれています。これらの方法を通じて、PDの理解を深め、治療法の開発に貢献することを目指しています。
The Evolving Landscape of Parkinson's Disease Research: Current Challenges and Future Outlook
Rumiana, Tenchov, Janet, Sasso, Qiongqiong Angela, Zhou 2024-06-12 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-fp9nj-v2?rft_dat=source%3Ddrss
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