CBDのメリット、リスク、各国の製品の状況、問題点を論文たくさん読んでそれっぽくまとめてみた

2022年4月10日 13:27

はじめまして、
Twitter上で@GixTanvという名前でADHDあるあるを適当につぶやいたり、CBN/CBG優勢リキッドや原料をメルカリやECサイトで販売している株式会社ENFRIARTEのがっちゃんです。

4月9日の朝に急に思い立って(#ADHDあるある)【CBD部アドベントカレンダー2022】の4月10日を担当させていただくことになりました。急なお願いにもかかわらず快く引き受けてくださった@m_asa_ki_さんには大変感謝しております！

また、書こうと思ったきっかけはたかおみさんの書かれていた記事（必読です！！）がとても素晴らしく、共感したので自分も何かできないかなーと思い消費者や事業者の役に立てるような情報提供ができればと思い記事をまとめてみました。

外国人向けにも情報提供したいと考えていて英語でも記事をまとめてみたので、もし興味がありましたら読んでみてください。（日本語版を書いている途中でいろいろ表現変えちゃったりしているので全く同じ内容にはなっていないです。）

論文の表現に忠実であろうとしたため、少し文章が堅いかつ読みづらい面もあると思いますが、目的→結論の順で読んで太字のところをさらっと流して頂ければ何がいいたいか伝わるのではと期待してます！

目的

日本よりCBD製品の普及が進んでいる国におけるCBD製品の現状や、実際に行われている臨床試験、ユーザー調査を通して得られた結果をもとにCBDのメリットとリスクに関する情報を整理し、消費者や事業者がCBD関連製品とどのように向き合うか考えるための情報を提供できたらと思い記事を執筆することにしました。

本記事ではリスクに関してはどのようなものが存在するかを例示する程度にとどめ、今後情報収集を進めたうえで別の記事で共有させていただくこととし、どのようなメリットがあるとされていて、それらがどのように確認されているかという部分に焦点をあてて論文をたくさん？読んでみてそれっぽくまとめてみました。

そして専門家ではないため、誤解による誤った情報が多く含まれているかもしれません。そういったことはもちろん避けたいですし、自分の勉強にもなるのでぜひご指摘いただければと思います。

CBD製品に期待されるメリットとリスク、製品の品質管理における問題点について

CBDについて

大麻は、古くから多くの病気や障害の治療に用いられてきました。CBDは、カンナビス・サティバに次いで多く含まれる生物活性成分です。低用量での使用では、不安や睡眠の問題を解決する効果が盛んに報告されています。高用量の使用では、抗炎症、抗てんかん、抗不安（抗不安薬）、抗精神病などの神経治療効果が期待されています。また、Δ9-THCと異なり、CBDは強い精神作用を引き起こさないことから、多くの関心を集めています。しかし、それはCBDにリスクがないというわけではないです。

CBD使用量による分類

元々は臨床試験のデータをもとにCBDによって期待されるメリットとそのリスクについてまとめることを目的に色々論文を読み漁っていましたが、その試験手法に着目すると一般的なCBDユーザーと臨床試験で摂取するCBDの量のレンジが全然違うということに気付きました。

そこで、使用量に基づいて2つのカテゴリに分けて考えることとします。

1）低用量CBD(~100mg/day[1])：不安(self-perceived anxiety)、不眠症などの改善を目的として一般ユーザーが摂取する量

2）高用量CBD(300~900mg/day[2][3][4][5])：発作、社会不安障害（SAD）、不安、痛みなどの治療効果を期待して臨床試験時に投与される量

前者は、2021年に実施されたオンライン調査から、参加者（N = 373）の半数以上が1日の服用量を50mg以下と回答しているのに対し、25mg以下は29.5%、25-49mgは24.9%となっています。

後者は、CBDの効果を研究することを目的とした臨床試験で多く見られる摂取量です。例えば、正隆氏（京都大学）[2]の研究では、1日300mgを1ヶ月間継続して投与しています。また、Crippaら（2011年）[4]が行った別の研究では、参加者は400mgのCBDを一度に摂取しています。

CBDの使用量のレンジの差は非常に大きく、臨床試験のデータや結論を用いて低用量使用のメリット、リスクと結びつけることは適切ではないと考えています。(個人的な意見です。。。)

しかし、消費者が各国におけるCBD使用の現状、そのリスクとメリットについて理解したうえで、摂取するかどうかを判断するための材料を提供することを目的として調査を進めていることから、この記事では両タイプのCBD使用量によって得られるメリットに関する情報を研究結果に基づいてまとめます。

CBD摂取によるリスク

リスクについても今後調査を進めて共有したいと考えていますが、CBDの使用によって生じうるリスクのうち特に注意する必要があると考えらているもののひとつに薬物相互作用があります。

現在、CBDと他の薬との相互作用により，薬効低下や好ましくない副作用が生じる可能性を示す研究[6]がいくつかあります。こちらは自分自身ADHDであるため多くの種類の薬を処方されていることもあり、今後の記事で詳しく紹介する予定です。

そして、特にCYP酵素系に影響を与える複数の薬物を服用している難治性発作の患者をどのように管理するかを決定するために、このトピックではより多くの研究が必要と考えられています。[7]→このように非常に深刻と捉えられているリスクがあります。しかし何言ってるかわからんという感じなのでちゃんと調べてから記事にさせてください笑

また、相互作用によるリスクを考慮した場合、CBD製品の使用を開始する前に医師に相談してくださいと言われるのが一般的だと思います。

しかし、すべての医師がCBD製品に関する十分な知識を持っているわけではないですし、この後説明しますが、効果を保証するほどの十分な臨床試験が行われていないと考えられていることから医師にCBD製品の使用に関して明確なアドバイスを求めるのは難しいのではと考えています。

品質管理について

現在、FDA(米国における医薬品や医療機器規制を担当している機関)が承認しているCBD製品は、レノックス・ガストー症候群（LGS）、ドラベ症候群（DS）、結節性硬化複合体（TSC）に伴う発作を治療するエピディオレックスという処方薬製品1種類のみです。

それ以外のCBD製品は、購入元がどこであれ、すべてFDA非承認であり、品質管理のプロセスが確立されていないことからいくつかの問題があると述べられています。

中でも成分表示に関しては興味深い調査結果があったのでご紹介します。

2016年、米国で行われたある調査で、調査員がインターネットから84種類のFDA非認可のCBD製品を購入し、実験室で分析を行いました。その結果、CBDリキッド、チンキ、オイルのうち正確に成分割合が表示されている割合は、それぞれ12.5%、25%、45%でした[8]。似たような結果は、オランダで行われた調査でも見られ、評価されたCBD製品のうち正しくラベル付けされているのは50%に過ぎませんでした。[9]

日本より市場が成熟しているアメリカ、オランダなどの国でこのような状況であることを考えると日本の製品はもっとひどい状況なのではと想像してしまいます。。。

製品表示の精度が低いことから、たとえアメリカでもFDA非認可の製品を購入した場合、消費者が摂取しているCBDの正確な量を知ることは不可能です。

特に患者が高用量のCBDを摂取した場合、CBDの投与量が変化することによる潜在的な影響が存在します。その一例として、発作のコントロールにおいて、抗てんかん薬からジェネリック医薬品に、あるいはその逆に切り替えただけでも救急医療のリスクが高まったことがあり、これはCBD濃度が変動するCBD製品を使用するリスクを示しています。→これも深刻そうだけどちょっと何言ってるか分からんって感じだったのでリスクに関する記事をまとめる際にちゃんと整理しようと思います。

上記の記載からCBD濃度を正しく知る必要性が求められる場合は、FDA非認可の商品を購入する場合、独立した研究所で検査された製品を使用することが強く推奨されているようです。

日本もこういった機関があると事業者も真面目にやろうと思いますし、消費者も嬉しいですよね、、、

CBDユーザーの主観的体感に基づく効果:低用量CBDによる効果

高用量のCBD使用を前提とした臨床試験に比べ、低用量のCBDの効果に関する研究の注目度は低いようです。

そこで、低用量CBDによる効果はユーザー調査を元にした研究も元にまとめることとします。

2021年に、世界各国のCBDユーザーを対象に、使用パターン、用量、主観的な効果を把握するためにオンライン調査を用いた大規模な研究[1]が行われました。サンプル数は387で、参加者は様々な国から集まり（77.4％が英国）、年齢や性別も様々です。CBDの購入場所は、主にオンラインのCBDショップ（合法）、健康ショップ、薬局であり、医療機関からの処方薬として受け取ったと回答した参加者は0.5％にとどまりました。

調査の結果、大多数の参加者がCBDが自分の症状に役立つと感じ、50mg以下の用量を使用することが多いことが分かりました。調査結果をまとめると以下のようになります。

CBDを使用する理由のトップは不安解消の42.6％でした。次いでストレス解消を目的としたユーザーは42.5％と報告されています。Fig.1に詳細が記載されています。
CBDを不安解消目的に使用している人のうち、86.5%が「不安が低減された」と回答しています。
睡眠問題の解消を目的としてCBDを使用している参加者のうち、42.5%はCBDのポジティブな効果を感じています。具体的には、入眠に必要な時間に関する質問で、48.2％が「入眠に必要な時間が短くなった」と回答し、17.7％が「以前は入眠に問題がなかった」と回答しています。こちらはFig. 2に示されています。
その他の効果も報告されており、中でも最も多く挙げられているのは「リラックス」で、次いで「痛みの減少」です。Fig. 3に詳細が示されています。

これらの調査から言えることは、不安の低減や不眠の解消を目的としてCBD製品を摂取しているユーザーは多く、またその効果を実感しているユーザーも数多くいるということかと思います。

CBDの高用量使用の可能性：臨床試験を踏まえて

臨床試験では、CBDの主な効果は、発作性障害(てんかん)、不安、統合失調症、痛みの治療と考えられています。

その中でも、発作性障害に対する一つの解決策としてCBDが有効であると考えられており、これはFDAが承医薬品「Epidiolex」を承認したことにも表れています。

不安については、CBDが不安に与える影響を評価する研究が多く、中には二重盲検(研究の一種で、患者と医師が被験薬や治療法を知らないこと。)で有意に不安の減少を示した結果もありました。

一例として、京都大学の正隆氏が行った10代の社会不安障害者に対するCBDを繰り返し投与することによって実施された治療によって抗不安作用が確認されています[2]。また、人前で話す前の不安に関連した研究[5]もその一例です。CBDがこの種の不安を解消治療するための有効な選択肢であることを示しています。

これらの結果は、CBDが不安に対する治療に有効であることを示していますが、問題は、これらの研究のサンプル数が十分でないことです。臨床的に適切な期間を設けたより大規模な研究が必要であるという指摘もありました。

CBDの統合失調症に対する効果に関しては，症状が長期的に減少することを示した3つの無作為化試験(被験者を恣意的に特定の治療群に偏らないようにする手法) [11][12][13] がありますが、各論文において主張されているCBDの有効性が異なっている。

痛みに関しては、CBD単独で痛みの治療を評価した研究の情報は少なく、その方法論も弱い[7]。また、他の種類のカンナビノイド製剤の研究では、痛みの種類によって効果が異なることが示されています。[14]

CBDの不安、統合失調症、痛みの治療への効果に関する臨床試験は多くの研究が存在し、そのうちのいくつかは重要な緩和効果を示しています。しかし、残念ながら、これらの研究は、サンプル数が少ないことや、CBD製品の繰り返し摂取時に生じるデータは十分ではありません。CBDの使用が効果的かつ十分安全であることを臨床試験を通して証明するためには、長期的な安全性と有効性に関するより多くのデータが必要ですと述べられています。[7]

また、臨床試験が数多く実施できない背景としてはアメリカといえどこの分野に関する研究を進めるのは非常に煩雑なプロセスが求められることがありそうです。

以下FDAのウェブサイト(https://www.fda.gov/news-events/public-health-focus/fda-regulation-cannabis-and-cannabis-derived-products-including-cannabidiol-cbd)からの引用です。

Conducting clinical research using cannabis-related substances that are scheduled by the DEA often involves interactions with several federal agencies. This includes: a registration administered by the DEA; obtaining the cannabis for research from NIDA, within the National Institutes of Health, or another DEA-registered source; and review by the FDA of the IND or INAD application and research protocol.

結論

一般CBDユーザーの使用量と臨床試験における使用量は大きく異なる
現在FDAが承認しているCBD製品は1つだけ
FDA非認可のCBDの品質管理には厳格なプロセスが保証されておらず、アメリカ、オランダで実施された調査によると、正確な濃度の表示がされていない商品が多いことがわかった。
ユーザー調査に関して：
1. 多くのCBDユーザーは、1日あたり50mg以下の用量でCBDを使用しており、臨床試験において用いられてるCBDの使用量とは大きく異なる。
2. 大規模調査の結果CBDの主な使用理由は、不安感の解消や睡眠不足の解決であった。
3. 不安感の解消効果を感じた割合は非常に多かったが、睡眠に関しては約半分ほどのユーザーが効果を感じるにとどまった。
臨床試験に関して：
1. ドラベ症候群やレノックス・ガストー症候群の難治性発作に有効な選択肢である
2. 人前で話すなど不安を誘発するイベントの前の前投薬や統合失調症患者の慢性的な治療には有効であると示す論文はあるが、その臨床試験は十分ではない。
3. 痛みに対する有効性に関するデータは限られており、また痛みの種類によって有効性が大きく異なる。
4. リスクフリーではなく、薬物相互作用と有害事象の可能性の両方がある。
5. 一般にサンプル数が少なく、CBD 製品の繰り返し摂取による影響に関するデータは不足している。有益性と有害性のバランスを確認するために、長期的な安全性と有効性のデータが必要である。

感想

CBD関連の論文がNatureなどにも掲載されていてこの分野の注目度の高さを感じました。
一般CBDユーザーの使用量と臨床試験における使用量は大きく異なるという点は注視すべきであると感じました。臨床試験の結果述べられているリスクやメリットはCBDの普段使いに直接置き換えられないのでは？(ここら辺は丁寧に調査する必要がありそう)
CBDに不眠や抗不安効果を感じているユーザーが非常に多いことから、CBDの使用を担当医師に相談しようって人も多いかと思いますが、医師も、責任をもってCBDの使用を勧められるほどの臨床試験のデータが集まっていないことから推奨はされないのでは。(実体験に基づきます笑)
なので薬とCBDの相互作用に関するデータベースもあったりするのでそれらをみて慎重に自分で選択する必要があると感じます。
現状消費者は成分の表示に基づいて価格に妥当性を感じて購入している傾向があるように感じますが、アメリカ、オランダでも正しく表示されていないことを考えると(意図的な虚偽とプロセス上の問題点どちらもあると述べられていましたが、、、)日本でも成分表示を信用するのが難しい気がします。
意図的に高い成分表示にしている業者の製品の方が一時的には売れるかもしれませんが、それによって期待した効果が得られず製品の購入をやめてしまえば市場の縮小にもつながりかねず、真面目に成分表示してる業者が損をしてしまう構図になってしまっているのでは。

今後執筆予定の記事

CBDと薬の相互作用
各レアカンナビノイドとCBDとの違い
各国の法規制と今後の動向

他にこんなこと気になるよーってものがあれば調査してみたいと思いますので、コメントください！

参考文献

[1] J. Moltke and C. Hindocha, “Reasons for cannabidiol use: a cross-sectional study of CBD users, focusing on self-perceived stress, anxiety, and sleep problems,” J. Cannabis Res., vol. 3, no. 1, 2021, doi: 10.1186/s42238-021-00061-5.
[2] N. Masataka, “Anxiolytic Effects of Repeated Cannabidiol Treatment in Teenagers With Social Anxiety Disorders,” Front. Psychol., vol. 10, no. November, 2019, doi: 10.3389/fpsyg.2019.02466.
[3] M. M. Bergamaschi et al., “Cannabidiol reduces the anxiety induced by simulated public speaking in treatment-nave social phobia patients,” Neuropsychopharmacology, vol. 36, no. 6, pp. 1219–1226, 2011, doi: 10.1038/npp.2011.6.
[4] J. A. S. Crippa et al., “Neural basis of anxiolytic effects of cannabidiol (CBD) in generalized social anxiety disorder: A preliminary report,” J. Psychopharmacol., vol. 25, no. 1, pp. 121–130, 2011, doi: 10.1177/0269881110379283.
[5] A. W. Zuardi et al., “Inverted U-shaped dose-response curve of the anxiolytic effect of cannabidiol during public speaking in real life,” Front. Pharmacol., vol. 8, no. MAY, pp. 1–9, 2017, doi: 10.3389/fphar.2017.00259.
[6] P. T. Kocis and K. E. Vrana, “Delta-9-Tetrahydrocannabinol and Cannabidiol Drug-Drug Interactions,” Med. Cannabis Cannabinoids, vol. 3, no. 1, pp. 61–73, 2020, doi: 10.1159/000507998.
[7] C. M. White, “A Review of Human Studies Assessing Cannabidiol’s (CBD) Therapeutic Actions and Potential,” J. Clin. Pharmacol., vol. 59, no. 7, pp. 923–934, 2019, doi: 10.1002/jcph.1387.
[8] M. O. Bonn-Miller, M. J. E. Loflin, B. F. Thomas, J. P. Marcu, T. Hyke, and R. Vandrey, “Labeling accuracy of cannabidiol extracts sold online,” JAMA - J. Am. Med. Assoc., vol. 318, no. 17, pp. 1708–1709, 2017, doi: 10.1001/jama.2017.11909.
[9] A. Hazekamp, “The Trouble with CBD Oil,” Med. Cannabis Cannabinoids, vol. 1, no. 1, pp. 65–72, 2018, doi: 10.1159/000489287.
[10] R. Talati et al., “Effectiveness and Safety of Antiepileptic Medications in Patients With Epilepsy.” Agency for Healthcare Research and Quality (US), Rockville (MD), 2011, [Online]. Available: http://europepmc.org/books/NBK83937.
[11] P. McGuire et al., “Cannabidiol (CBD) as an adjunctive therapy in schizophrenia: A multicenter randomized controlled trial,” Am. J. Psychiatry, vol. 175, no. 3, pp. 225–231, 2018, doi: 10.1176/appi.ajp.2017.17030325.
[12] D. L. Boggs et al., “The effects of cannabidiol (CBD) on cognition and symptoms in outpatients with chronic schizophrenia a randomized placebo controlled trial,” Psychopharmacology (Berl)., vol. 235, no. 7, pp. 1923–1932, 2018, doi: 10.1007/s00213-018-4885-9.
[13] F. M. Leweke et al., “Cannabidiol enhances anandamide signaling and alleviates psychotic symptoms of schizophrenia,” Transl. Psychiatry, vol. 2, no. January, 2012, doi: 10.1038/tp.2012.15.
[14] M. R. Amin and D. W. Ali, “Pharmacology of Medical Cannabis,” Adv. Exp. Med. Biol., vol. 1162, pp. 151–165, 2019, doi: 10.1007/978-3-030-21737-2_8.