時間生物学とメタボリックヘルス改善戦略

概日リズムの乱れがグルコース代謝に及ぼす影響: 2 型糖尿病への影響

概日システムは約 24 時間の内因性リズムを生成し、その同期は健康な身体機能にとって不可欠です。グルコース代謝を含む多くの生理学的プロセスのタイミングは概日システムによって調整されており、これらのリズムを非同期または不整合にする概日の乱れは、健康に悪影響を及ぼす可能性があります。
概日リズムと概日の乱れの定義
概日システムは、生理学的機能と生物学的プロセスにおける毎日のリズムを生成するために進化しました。これらのリズムは地球の自転によってもたらされる約 24 時間の環境サイクルと同期しており、重要なことに、それを予測することができます。日常生活で経験される生理学の 24 時間リズムは、概日リズム (一定の条件下で持続する内因性の約 24 時間リズム) と行動および環境の影響の組み合わせによって生じます。内因性概日リズムは、視床下部視交叉上核 (SCN) に位置する中枢時計と、実質的にすべての器官、組織、細胞の末梢時計で構成されるマルチオシレーター システムによって生成されます。分子時計機構はフィードバック ループで構成されており、主な転写翻訳の負のフィードバック ループには、CLOCK、BMAL1 ( ARNTLとしても知られる)、PER、およびCRYなどのコア時計遺伝子が関与します。SCN は主に網膜視床下部路を介して光信号によって同調されます。神経経路および/またはホルモン経路を通じて、SCN はタイミング信号を他の脳領域および松果体、副腎、肝臓、膵臓、筋肉、脂肪組織、胃腸管などの末梢臓器に中継します 。SCN は、 「古典的な」神経内分泌制御を通じて臓器機能に急速に影響を与えるだけでなく、これらの末梢臓器内の分子時計の同期を通じて臓器機能に影響を与えることもできます 。これらの分子時計は、時計制御遺伝子への影響を通じて臓器の機能に影響を与える可能性があります。SCN からの神経内分泌信号による同期に加えて、末梢時計は運動や摂食などの非光刺激によってもシフトされます。摂食は、次のような多くの代謝関連器官にとって最も強力なツァイトゲーバー (時間の合図) です。
概日リズムのズレは、中心時計と環境（つまり、明暗、「環境の不整合」）または行動（つまり、摂食〜絶食、起床〜睡眠、活動〜休息、「行動の不整合」）サイクルとの間で発生する可能性があります、または体全体の中心時計と末梢時計の間（「内部のずれ」。概日リズムの不整合は、現代の工業化社会では一般的です。仕事や社会的要求に伴う人工光への曝露により、環境や行動が内因性概日リズムと不一致になることがよくあります。たとえば、交代勤務や時差ぼけのときによく起こります、中心概日時計（低照度条件下でのメラトニンレベルによって評価できる）、環境リズム（明暗など）、行動リズム（食事など）の間に不整合がある場合など。

血糖コントロールに対する概日リズムと行動の影響と糖尿病への移行の可能性を示す。インスリン分泌とインスリン感受性の関係は、正常血糖（青線）と異常血糖（オレンジ線）の 2 つの双曲線で示されています。インスリン感受性が低下すると、正常血糖を維持するためにインスリン分泌が増加します（青い線に沿って右から左に移動します）。インスリン分泌がインスリン感受性の低下を補うことができない場合、曲線は左にシフトし、耐糖能障害が発症します（黄色の線に沿って右から左に移動すると、インスリン分泌はインスリン感受性の低下に対抗するのに十分に上昇しません）。 実験的証拠は、インスリン感受性が概日リズムの乱れ、睡眠制限、そしてそれほど強力ではないが夜の行動/環境によって損なわれることを示しています。ベータ細胞の機能は、概日リズムの夕方や最近の睡眠制限による概日リズムの乱れによって損なわれます。耐糖能は、概日の夕方、概日のずれ、大幅な睡眠制限、睡眠制限による最近の概日のずれ、および行動/環境の夕方によって損なわれることが示されています。したがって、血糖コントロールに対する概日および行動の影響は、正常血糖から異常血糖への移行、および糖尿病への移行に影響を与える可能性があります。

概日時計とインスリン抵抗性

インスリン抵抗性とその重要性
インスリン抵抗性は、体の細胞がインスリンホルモンに反応しなくなり、血糖値が高くなる状態です。 -血糖値を調節する身体の能力に影響を及ぼす慢性疾患である2型糖尿病の発症の主要な要因です。 -インスリン抵抗性は、罹患率（病気）および死亡率（死亡）の増加にも関連しています。

サーカディアンタイミングシステム
サーカディアンタイミングシステムは、グルコース代謝の毎日のリズムなど、体内のさまざまな日常のプロセスを調節する生物学的システムです。 -視床下部視交叉上核（SCN）にある中枢脳時計と、全身のさまざまな臓器や組織にある末梢組織時計で構成されています。

中央時計と末梢時計の役割
脳の中枢時計は、食物摂取、エネルギー消費、全身のインスリン感受性などの重要な機能を調節します。 -中枢時計の作用は、特定の臓器や組織の局所的な末梢時計によってさらに微調整されます。 -例えば、腸の末梢時計はグルコースの吸収を調節し、筋肉、脂肪組織 (脂肪)、肝臓の末梢時計は局所インスリン感受性を調節します。 -膵臓の末梢時計は、血糖値の調節に関与するホルモンであるインスリンの分泌を調節します。

mal-alignmentとそのインスリン抵抗性への影響
マルアライメントとは、概日タイミングシステムのさまざまな構成要素と、睡眠・覚醒行動または食物摂取の毎日のリズムとの間に混乱または不一致が生じていることを指します。 -このずれは、遺伝的、環境的、行動的要因など、さまざまな要因によって発生する可能性があります。 -マルアライメントがあると、インスリン抵抗性の発症に寄与する可能性があります。 -時計遺伝子の変異、人工的な明暗サイクルへの曝露（電子機器など）、睡眠パターンの乱れ、交代制勤務、社会的な時差ぼけ（社会活動によって睡眠パターンが乱れる）などの要因はすべて、概日運動の乱れの一因となり、インスリン抵抗性のリスクを高める可能性があります。

体内時計、グルコース代謝、インスリン感受性の間の生理学的関連
体内時計、グルコース代謝、インスリン感受性の間には強い生理学的関連があります。 -サーカディアンタイミングシステムは、グルコース代謝とインスリン感受性の毎日のリズムを調節する上で重要な役割を果たします。 -サーカディアンタイミングシステムが乱れると、インスリン抵抗性の発症の重要な要因であるグルコース代謝の調節不全やインスリン感受性の低下につながる可能性があります。

概日運動障害とインスリン抵抗性の関係を示す現在の証拠
概日運動の乱れとインスリン抵抗性の関係を裏付ける証拠が増えている。 -研究によると、夜勤や睡眠パターンが不規則な人など、概日リズムが乱れている人は、インスリン抵抗性や2型糖尿病を発症する可能性が高いことが示されています。 -さらに、概日時計システムを調節する時計遺伝子の遺伝子変異は、インスリン抵抗性のリスク増加と関連しています。

時間生物学的知識を活用してヒトのメタボリックヘルスを改善するための戦略
体内時計、グルコース代謝、インスリン感受性の関係を理解した上で、ヒトのメタボリックヘルスを改善するためのいくつかの戦略を提案できる。 -
これらの戦略には、睡眠覚醒行動の調節、規則的な食事のタイミングの促進、夜間の人工光への露出の最小化、身体活動と薬物投与のタイミングの最適化のための介入が含まれる場合があります。 -日常の行動やルーチンを自然な概日リズムに合わせることで、インスリン感受性を改善し、インスリン抵抗性や2型糖尿病のリスクを軽減できる可能性があります。

遺伝的、環境的、または行動的要因の結果としての概日タイミングシステムのさまざまな構成要素と、睡眠覚醒行動または食物摂取の毎日のリズムとの間のずれは、インスリン抵抗性の発症の重要な原因となる可能性があります。時計遺伝子の突然変異、人工的な明暗サイクルへの曝露、睡眠障害、交代勤務、社会的時差ぼけは、概日障害とインスリン抵抗性の原因となる可能性のある要因です 。 -行動上の絶食と睡眠覚醒のリズム、ホルモンと自律神経系のリズム、中枢および末梢の時計リズムとの同期を改善することは、インスリン抵抗性と2型糖尿病を予防および/または治療するための貴重なアプローチとなる可能性があります。

サーカディアンディスラプションと代謝異常

動物実験から得られた多くの証拠が存在するにもかかわらず、概日運動による代謝異常を媒介する正確なメカニズムはまだ完全には解明されていません。 -考えられるメカニズムの1つは、概日運動のずれであり、これにより、異なる臓器におけるグルコースと脂質フラックスのタイミングが一致しなくなる可能性がある。 -もう1つの考えられるメカニズムは、組織時計の乱れであり、組織レベルでインスリン抵抗性を引き起こす可能性があります。 -概日運動の乱れによる代謝異常には、両方のメカニズムが関与している可能性もあります。

概日時計制御の臨床的有用性の探求

-インスリン感受性の概日時計調節に関する知識の臨床的有用性は、まだ調査され始めたばかりです。 -自然な明暗暴露、睡眠の改善、時間制限のある摂食、毎日の運動のタイミングによる代謝効果を調査するには、ランダム化比較試験（RCT）が必要です。 -交代制勤務者の代謝合併症の予防方法を調査するための臨床試験も必要である。 -概日位相バイオマーカーなどのバイオマーカーは、概日リズムに合わせて行動的または薬理学的介入のタイミングを最適化するのに役立つ可能性がある。