脂肪性肝炎様変化を呈する肝細胞腺腫
Liu Y, Zen Y, Yeh MM. Steatohepatitis-Like Changes in Hepatocellular Adenoma. Am J Clin Pathol. 2020 Sep 8;154(4):525-532. doi: 10.1093/ajcp/aqaa075. PMID: 32561910.
https://academic.oup.com/ajcp/article/154/4/525/5860232
肝細胞腺腫 (hepatocellular adenoma, HCA)の切除例41例を検討。
steatohepatitic HCA (SH-HCA)は14.6% (N=6/41)
内訳：HNF1α inactivated type 3例
inflammatory type 3例
（β-catenin mutated typeはみられなかった）
SH-HCA6例中5例にNAFLD/NASHのリスクファクターがみられた。
非SH-HCAと比較してSH-HCAでは2型糖尿病、肥満、高血圧の頻度が高かった。
SH-HCA6例のうち、3例の背景肝は著明な脂肪肝（うち1例は脂肪性肝炎を呈した）がすべてinflammatory typeでHNF1α inactivated typeの背景肝は脂肪沈着は見られなかった。
非SH-HCA35例（H-HCA N=12, I-HCA N=14, β-HCA N=3, U-HCA N=6）ではいずれのサブタイプにも脂肪沈着は見られた（33-67%）が、脂肪性肝炎はβ-catenin mutated typeには見られなかった。
針生検ではSH-HCAはHCAではなく単なるNASHと診断される可能性がある。
β-catenin mutationがSH-HCAに少なかった理由の考察
SH-HCCにはβ-catenin mutationは稀であるという報告がある（PMID 26311355）がSH-HCAでも同様のようである。
その理由としては、β-catenin mutationが腫瘍細胞のsteatohepatitic changeを抑制するのではないかと推測される。また、実際、β-cateninがadipogenesis（PMID: 19008118）やNAFLD/NASH（PMID: 24048683）を抑制するという報告もある。
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Christodoulides C, Lagathu C, Sethi JK, Vidal-Puig A. Adipogenesis and WNT signalling. Trends Endocrinol Metab. 2009 Jan;20(1):16-24. doi: 10.1016/j.tem.2008.09.002. Epub 2008 Nov 13. PMID: 19008118; PMCID: PMC4304002.
Clarke JD, Novak P, Lake AD, Shipkova P, Aranibar N, Robertson D, Severson PL, Reily MD, Futscher BW, Lehman-McKeeman LD, Cherrington NJ. Characterization of hepatocellular carcinoma related genes and metabolites in human nonalcoholic fatty liver disease. Dig Dis Sci. 2014 Feb;59(2):365-74. doi: 10.1007/s10620-013-2873-9. Epub 2013 Sep 19. PMID: 24048683; PMCID: PMC3945102.
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H-HCAの特徴
HNF1αは肝細胞の分化やグルコース・脂質の代謝のキーとなるtranscription factorであるためH-HCAでsteatohepatitic changeがみられてもおかしくはない。
H-HCAでは、HNF1αの下流のLFABPの発現が減弱し、それが肝細胞内の脂肪沈着を生じる
Akiyama TE, Ward JM, Gonzalez FJ. Regulation of the liver fatty acid-binding protein gene by hepatocyte nuclear factor 1alpha (HNF1alpha). Alterations in fatty acid homeostasis in HNF1alpha-deficient mice. J Biol Chem. 2000 Sep 1;275(35):27117-22. doi: 10.1074/jbc.M004388200. PMID: 10852923.
Shih DQ, Bussen M, Sehayek E, Ananthanarayanan M, Shneider BL, Suchy FJ, Shefer S, Bollileni JS, Gonzalez FJ, Breslow JL, Stoffel M. Hepatocyte nuclear factor-1alpha is an essential regulator of bile acid and plasma cholesterol metabolism. Nat Genet. 2001 Apr;27(4):375-82. doi: 10.1038/86871. PMID: 11279518.
Rebouissou S, Imbeaud S, Balabaud C, Boulanger V, Bertrand-Michel J, Tercé F, Auffray C, Bioulac-Sage P, Zucman-Rossi J. HNF1alpha inactivation promotes lipogenesis in human hepatocellular adenoma independently of SREBP-1 and carbohydrate-response element-binding protein (ChREBP) activation. J Biol Chem. 2007 May 11;282(19):14437-46. doi: 10.1074/jbc.M610725200. Epub 2007 Mar 22. PMID: 17379603.
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I-HCAの特徴
I-HCAでは IL6/JAK/STAT pathwayの活性化がみられる。
steatotic I-HCAは背景に肥満やメタボリックシンドロームを有しinflammatory mediators, adiponectin and leptin, lipotoxicity, endotoxin, hepatic stellate cellsが複雑に関与している（PMID: 28704224, PMID: 26378649）。
SH-HCAの出現には背景のNASH/NAFLDが必須か？
SH-HCCの背景肝に高頻度で脂肪肝や脂肪肝炎がみられることから ”NASH/NAFLD to SH-HCC” histopathogenic pathwayを推測した論文があるが（PMID: 20975341）、異なるpathwayにより生じる背景因子を有さないSH-HCCもある（PMID: 26410018）。SH-HCAもNASH/NAFLDのリスクファクターは必ずしも必要ではないと思われる。
Salomao M, Yu WM, Brown RS Jr, Emond JC, Lefkowitch JH. Steatohepatitic hepatocellular carcinoma (SH-HCC): a distinctive histological variant of HCC in hepatitis C virus-related cirrhosis with associated NAFLD/NASH. Am J Surg Pathol. 2010 Nov;34(11):1630-6. doi: 10.1097/PAS.0b013e3181f31caa. PMID: 20975341.
Yeh MM, Liu Y, Torbenson M. Steatohepatitic variant of hepatocellular carcinoma in the absence of metabolic syndrome or background steatosis: a clinical, pathological, and genetic study. Hum Pathol. 2015 Nov;46(11):1769-75. doi: 10.1016/j.humpath.2015.07.018. Epub 2015 Aug 4. PMID: 26410018.
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