閉塞型睡眠時無呼吸：nCPAP治療にてテストステロン濃度を上昇させる可能性？
Lin, Yu-Hsiang, Tsai-Yu WangとChun-Te Wu. 「Exploring the Role of Testosterone in the Differential Outcomes of Continuous Positive Airway Pressure and Glucagon-like Peptide 1 Treatments in Obstructive Sleep Apnea」. Annals of the American Thoracic Society 21, no. 9 (2024年9月): 1345–46. https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.202404-431LE.
オドネルらによる研究(1)を読んで、閉塞性睡眠時無呼吸症（OSA）患者の治療において、持続的気道陽圧（CPAP）療法とグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）による体重減少の間で見られた異なる結果に興味を持った。このしっかりとした無作為化概念実証研究は、CPAPが初期の心血管疾患マーカーを減少させる効果を強調するだけでなく、治療結果の違いを説明するホルモンメカニズム、特にテストステロンの役割を考慮する必要があることを示唆した（図1参照）。
この研究は、CPAPが大動脈壁のターゲットとバックグラウンド比や不安定プラークの体積の減少により、血管炎症を著しく改善することを効果的に示したが、体重減少が顕著であったにもかかわらず、GLP-1グループではこれらの結果が見られなかった。このことから、OSA患者ではしばしば乱されるテストステロン濃度が、これらの異なる反応の重要な仲介役を果たす可能性があると仮定する。
以前『World Journal of Urology』で述べたように(2)、OSAと良性前立腺肥大症（BPH）は、夜間頻尿などの共通する臨床症状と、低テストステロン濃度およびメタボリックシンドロームとの関連によって結びついている。我々の仮説では、夜間頻尿による睡眠中断が抗利尿ホルモンの分泌を減少させ、これが夜間多尿を悪化させる。このホルモンの不均衡は、概日リズムを乱し、結果として視床下部-下垂体-性腺軸を抑制し、テストステロンの産生を減少させる(3)。このテストステロン不足はメタボリックシンドロームを悪化させ、BPHの臨床像をさらに複雑にし、夜間頻尿を増強させる（図1参照）。
さらに、メタボリックシンドロームによって引き起こされる低テストステロン濃度は、肥満の原因にもなり、これはOSAの重要な要因である。この関係は、OSAが抗利尿ホルモンやテストステロンに関連する悪循環を引き起こし、BPHで見られるようなホルモン調節不全の複雑な相互作用を永続化させる可能性を示唆している。オドネルら(1)は、GLP-1グループではCPAPグループに比べて無呼吸・低呼吸指数の減少が遅く、かつ軽微であったと報告している。この違いは、CPAPが気道閉塞を直接緩和し、睡眠障害を迅速に減少させ、テストステロン濃度の正常化をより早く促進する可能性があるためであると考える(4)。
CPAPが気道閉塞を即座に緩和し、睡眠の質を急速に改善する影響を考慮すると、この改善が直接的にテストステロン濃度を上昇させる可能性があると仮定するのは妥当である。しかし、筋肉量、骨密度、脂質プロファイルの改善といったテストステロンの増加の恩恵は、時間をかけて現れる。この遅延した全身反応が、GLP-1グループで血管炎症の改善が24週間の研究期間内で顕著でなかった理由を説明しているかもしれない。研究期間が1年またはそれ以上に延長された場合、睡眠パターンとテストステロン濃度の正常化後に、GLP-1グループでも心血管の改善が見られるかもしれない。
この研究は、主に若年層（20～60歳）の男性を対象としており、BPHの存在は比較的少ないか、軽度の形態であった。これは李ら(4)が記載した集団と類似している。年齢が上がるにつれて、BPHがこれらの悪循環に与える影響が、CPAPがテストステロン濃度に与える有益な効果を妨げる可能性があり、OSA治療におけるCPAPの有効性に関する今後の研究では、夜間頻尿の改善や、男性におけるBPH症状への特定の影響といったパラメータを含めることを検討する必要がある。
結論として、オドネルら(1)による研究は、OSAの管理とその心血管への影響に関する重要な洞察を提供しているが、治療結果に影響を与える可能性のあるホルモンの基礎的メカニズムについてのさらなる探求の道も開かれた。テストステロン濃度や夜間頻尿の改善を評価に含めたより包括的なアプローチにより、OSA患者における睡眠、ホルモン健康、心血管リスクの相互関係について、より深い洞察が得られる可能性がある（図1参照）。
１）
O’Donnell, Cliona, Shane Crilly, Anne O’Mahony, Brian O’Riordan, Mark Traynor, Rachael Gitau, Kenneth McDonald, ほか. 「Continuous Positive Airway Pressure but Not GLP1-Mediated Weight Loss Improves Early Cardiovascular Disease in Obstructive Sleep Apnea: A Randomized Proof-of-Concept Study」. Annals of the American Thoracic Society 21, no. 3 (2024年3月): 464–73. https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.202309-821OC.
理論的根拠：閉塞性睡眠時無呼吸症（OSA）は心血管（CV）罹患率および死亡率の独立したリスク要因であるが、持続的気道陽圧（CPAP）の利益は不確かである。しかし、ほとんどの無作為化比較試験はCPAPの二次予防における役割に焦点を当てており、初期の心血管疾患に対する潜在的な利益の証拠が増えている。体重減少とCPAPの併用は優れている可能性があるが、従来の方法のみでは達成と維持が難しい。
目的：この研究の目的は、CPAPが初期の動脈硬化過程に与える影響を調査し、OSA患者においてグルカゴン様ペプチド（GLP）-1による体重減少療法と比較することである。
方法：CPAP、GLP-1による体重減少療法（リラグルチド[Lir]）、および両者の併用を24週間にわたって比較する無作為化概念実証研究を実施した。対象は、OSA患者（無呼吸・低呼吸指数>15回/時、BMI 30～40 kg/m²、糖尿病、心不全、不安定な心血管疾患の既往なし）の30人である。ベースラインと研究終了時に心血管リスク因子と血管内皮機能の広範な評価に加えて、18F-フルオロ-2-デオキシ-D-グルコース陽電子放射断層撮影–コンピュータ断層撮影（18F-FDG PET-CT）を用いて大動脈壁の炎症（ターゲットとバックグラウンドの比率）の測定と、冠動脈コンピュータ断層撮影血管造影を使用した半自動冠動脈プラーク分析を実施した。
結果：ベースラインの特徴は群間で同様であった。CPAP単独および併用療法は、Lir単独よりも無呼吸・低呼吸指数の大幅な減少をもたらした（平均差、−45および−43イベント/時、Lir単独では−12イベント/時；P<0.05）。Lirおよび併用療法はともに有意な体重減少をもたらしたが、CPAP単独のみが血管炎症の有意な減少を示した（大動脈壁ターゲットとバックグラウンド比率が2.03±0.34から1.84±0.43に減少；P=0.010）。
これは、血管内皮機能の改善とC反応性タンパク質の減少と関連していた。冠動脈の不安定プラークのマーカーとしての低減衰冠動脈プラーク量も、CPAP単独（571±490 mm³から334±185 mm³）および併用療法（401±145 mm³から278±126 mm³）で減少したが、Lirでは減少しなかった。
結論：これらのデータは、CPAP療法がGLP-1による体重減少療法に比べて、OSA患者における血管炎症を改善し、不安定プラーク量を減少させることを示唆している。初期の心血管疾患を修正するCPAP療法の利益を評価するために、さらなる大規模な無作為化比較試験が必要である。
臨床試験登録はwww.clinicaltrials.gov (NCT 04186494)
２）
Lin, Yu-Hsiang, Chun-Te WuとHorng-Heng Juang. 「Exploring the Complex Interplay: BPH, Nocturia, and Aging Male Health」. World Journal of Urology 42, no. 1 (2024年2月26日): 105. https://doi.org/10.1007/s00345-024-04849-x.
４）
Li, Zhijun, Tingyu Tang, Wenjuan Wu, Liang Gu, Jianzong Du, Tian Zhao, Xiaoxi Zhou, Haiyan WuとGuangyue Qin. 「Efficacy of Nasal Continuous Positive Airway Pressure on Patients with OSA with Erectile Dysfunction and Low Sex Hormone Levels」. Respiratory Medicine 119 (2016年10月): 130–34. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2016.09.001.
ハイライト
• 本研究では、OSA患者が性ホルモンのレベルが低く、勃起不全（ED）の発生率が高いことが示された。
• CPAP治療がEDの症状を改善し、血清性ホルモンのレベルを上昇させることが明らかになった。
• EDの発生率は、OSAの重症度およびテストステロンの血清濃度と関連していることが示された。
• テストステロンの血清濃度は、OSA患者におけるEDに有意な影響を与えている。
要旨
目的
本研究の目的は、勃起不全（ED）が閉塞性睡眠時無呼吸症（OSA）の男性に一般的であるという仮説を検証することである。さらに、CPAP治療がEDおよび性ホルモンレベルに及ぼす効果を、重度のOSAおよびEDを持つ患者で評価した。
方法
本研究には、153人のOSA患者と60人の健康な対照者が参加した。国際勃起不全指標-5（IIEF-5）スコアを取得し、ポリソムノグラフィー後に性ホルモンの分析のために血液サンプルを採取した。重度のOSAおよびEDを持つ32人の患者については、1か月間のCPAP治療後にIIEF-5スコア、性ホルモンレベル、およびポリソムノグラフィーのパラメーターを再評価した。
結果
本研究では、全体のEDの有病率は47.1%、対照群では13.3%に過ぎないことが示された。また、OSA患者では性ホルモンのレベルが低いことが確認された。EDを伴うOSA患者は、EDのないOSA患者に比べて病気の重症度が高く、血清の卵胞刺激ホルモン（FSH）およびテストステロンのレベルが低かった（p < 0.05）。CPAP療法後、IIEF-5スコアの有意な増加が見られ、FSH、黄体形成ホルモン、およびテストステロンの血清レベルがベースラインに比べて上昇した（p < 0.05）。多変量回帰分析では、テストステロンの血清濃度がEDに影響を与えることが示された。
結論
OSA患者は、対照群よりも性ホルモンのレベルが低く、EDの発生率が高い。また、テストステロンの血清レベルはEDに影響を与えていた。CPAP治療はEDの症状を改善し、FSH、黄体形成ホルモン、テストステロンの血清レベルを上昇させた。
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