アメリカ神経学会トピックス：アルツハイマー病新薬、HEALEY ALS Platform、neuroPASC、片頭痛CGRP阻害剤点鼻、有痛性糖尿病性神経障害への脊髄刺激療法
AAN学会でのトピックス
アルツハイマー病に対する2つの新しい疾患修飾療法であるaducanumab（日本名：「レカネマブ」）と抗アミロイドβ（Aβ）プロトフィブリル抗体lecanemabが承認
ALSへのHEALEY ALS Platformという複数の薬剤を同時・タイミングのずれのトライアル
SARS-CoV2の神経学的急性後遺症（neuroPASC）に関わる独特の抗体と自然免疫応答の役割
片頭痛：CGRP阻害剤点鼻：Zavegepant
有痛性糖尿病性神経障害（PDN）に対する10kHz脊髄刺激療法（SCS）
アルツハイマー病に対する2つの新しい疾患修飾療法であるaducanumabとlecanemabが承認される
アデュカヌマブは、アルツハイマー病の治療薬として承認された最初のモノクローナル抗体です。アミロイドβ特異的なモノクローナル抗体で、初期のアルツハイマー病患者の脳内で、この有害なタンパク質を除去するためのプライミングを行います。ドナネマブは、アデュカヌマブと真っ向から比較した結果、脳内のアミロイドを除去する方法において優位性を示した次世代薬です。除去されている証拠もありますが、その患者さんの機能がいくらか改善されている証拠もあります。
HEALEY ALS Platformというユニークなトライアル：HEALEYプラットフォームは研究ではなく、パラダイムであり、複数の薬剤を同時に、あるいは患者さんの生涯の中で時間をずらしてテストすることができるプラットフォーム
【目的】 HEALEY ALS Platform Trialの最初の4レジメンの結果を報告する。
【背景】 HEALEY ALS Platform Trialは、試験インフラを共有し、共有プラセボデータを使用することができる永久適応型第2/3相マルチレジメン試験である。最初の4レジメンは、無作為化プラセボ対照の治療期間を終了した。
【デザイン/メソッド】 HEALEY ALS Platform Trialは、多施設共同無作為化プラセボ対照多群間比較試験で、無作為化比率は3：1で活性薬またはマッチングプラセボに割り付け、早期無益性については中間解析を行う。24週間の無作為化プラセボ対照治療（RCT）期間の後、長期の非盲検延長試験（OLE）が行われます。RCTの主要評価項目は、死亡率を考慮したALSFRS-R（ALS Functional Rating Scale-Revised）で測定される疾患の重症度の経時変化です（ベイズ共有パラメータモデルで解析）。その他の評価項目としては、呼吸機能、筋力、生存率、安全性などがあります。いくつかの探索的な有効性エンドポイントおよびバイオマーカーが収集されている。
【結果】 合計653名のALS患者が、HEALEY ALS Platform Trialの最初の4つのレジメン（レジメンA：ジルコプラン、レジメンB：ベルジパースタット、レジメンC：CNM-Au8）に無作為に組み入れられた： 2020年7月から2021年12月にかけて、CNM-Au8、レジメンD：プリドピジン）の中で無作為化された。RCT期間の主要評価項目、副次的評価項目、探索的評価項目の結果を発表する予定です。
【結論】 HEALEY ALS Platform Trialは、ALSの治療薬として複数の治験薬を評価しています。4つのレジメンがRCT期間を終了し、5つ目のレジメン（レジメンE：トレハロース）が新規参加者を登録中で、さらにレジメンが追加されている。複数の治験薬を同時並行的に試験することで、ALSの医薬品開発を加速しています［HEALEY ALS Platform Trial：NCT04297683］ 。
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PASC [postacute sequelae of SARS-CoV-2 infection]とは、COVID感染後の臨床症状
神経PASCは、中枢神経系（CNS）に関連する合併症に関連。COVID感染後、不幸にもめまい、認知障害、神経障害、疲労などの症状に悩まされ続けている人たちのことで、機能的にも認知的にも不自由を強いられている。スパトラ博士らは、神経性PASCの症状があるグループとないグループの両方が、COVIDウイルスに対してかなり強固な免疫学的反応を示すことを実証しました。神経PASCや神経系に影響を及ぼす長期合併症のある人は、そうでない人に比べて、風邪のウイルスであるコロナウイルスに対して、より強固な反応を示した
【目的】 SARS-CoV2の神経学的急性後遺症（neuroPASC）の病因における抗体と自然免疫応答の役割を明らかにする。
【背景】 SARS-CoV-2は、主に呼吸器系の病原体であるにもかかわらず、中枢神経系（CNS）にも影響を及ぼすことがあります。SARS-CoV-2に関連したCNS障害は、急性感染時だけでなく、呼吸器疾患から離れた場所でもneuroPASCとして観察されている。NeuroPASCの発症機序は未だ不明である。
【デザイン/方法】 SARS-CoV2感染者の血清中のSARS-CoV-2および一般的なコロナウイルスを含む他のウイルスに対する抗体応答を、システム血清学的アプローチを用いて深くプロファイリングし、神経PASCを発症した患者としなかった患者を調べた。神経PASCでは、血清と脳脊髄液（CSF）の抗体反応を比較し、予後良好と予後不良の因子を特定した。
【結果は以下の通りです：】 感染後に神経学的合併症を発症しなかった人（n=94）と比較して、neuroPASCの人（n=18）は、SARS-CoV-2に対する抗体依存性補体沈着（ADCD）、NK細胞活性化（ADNKA）、Fcg受容体結合などの全身性抗体反応が低いことがわかった。EBV、Flu、HSV1に対する抗体反応に差は見られなかった。しかし、驚くべきことに、NeuroPASCでは、他の一般的なコロナウイルスに対する抗体応答の拡大が認められ、関連ウイルスに対する既存の免疫応答が現在の感染に対する応答を形成するという、オリジナルの抗原性罪が示唆された。また、NeuroPASCでは、血清中にすべての抗体アイソタイプ/サブクラスが検出されたのに対し、CSFはIgG1（IgMは検出されず）で特徴付けられ、髄腔内合成ではなく、血清から血液脳関門を越えてCSFへの抗体の選択的移行によるCSF内の液性反応の区分けを示唆しています。最後に、CSFのSARS-CoV-2応答は、予後良好な患者において選択的に上昇したが、他の一般的なコロナウイルスに対する全身性応答は、予後不良な患者において濃厚であった。
【結論】 これらのデータは、SARS-CoV-2免疫に対する体液性免疫反応を形成する上で、オリジナルの抗原性罪が極めて重要である可能性を示しており、特にCSFにおいて、神経PASC疾患の予後を決定付けるバイオマーカーとなる。
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カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）の阻害剤として初めて点鼻薬として処方され、片頭痛の急性期治療薬として承認されたザベゲパントは、最近FDA（米国食品医薬品局）から承認された。その意義はここ数年、片頭痛の治療には革命が起きていて、片頭痛は、若年層にとって最も障害となる疾患のひとつであり、米国だけでなく世界中の社会に膨大な生産性の損失をもたらし、もちろん神経学的苦痛の負担を強いている。最も生産性が高いはずの時期に、ということが重要。
【背景】 経口薬が無効、遅効性、あるいは吐き気や嘔吐のために耐えられない片頭痛患者にとって、経鼻製剤は治療の選択肢となり得る。低分子のカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）受容体拮抗薬であるZavegepantの経鼻投与は、これまでに第2/3相試験で評価されている。本試験は、片頭痛の急性期治療におけるzavegepant点鼻薬の有効性、忍容性、安全性および反応の時間経過をプラセボと比較することを目的とした第3相試験です。
【試験方法】 米国内のセンター、頭痛クリニック、独立研究施設において、月に2～8回の中等度または重度の片頭痛発作の既往歴がある成人（18歳以上）を募集しました。参加者は、zavegepant 10 mg点鼻薬またはマッチングプラセボに無作為に割り当てられ（1：1）、中等度または重度の痛みの強さの片頭痛発作を1回自己治療した。無作為化は、予防薬の使用または非使用によって層別化された。研究センターの職員は、独立した契約研究組織によって運営・管理された対話型ウェブ応答システムを用いて、適格な参加者を試験に参加させた。すべての参加者、研究者、資金提供者は、グループ分けについてマスクされていた。主要評価項目である疼痛からの解放および投与後2時間における最も煩わしい症状からの解放は、試験薬を服用し、ベースライン時に中等度または重度の疼痛強度の片頭痛発作があり、ベースライン後の評価可能な有効性データポイントを少なくとも1つ提供したすべての無作為割付け参加者を対象に評価した。安全性は、少なくとも1回の投与を受けた無作為に割り付けられたすべての参加者を対象に分析されました。本試験はClinicalTrials.govに登録されており、番号はNCT04571060で、募集は終了している。
【所見】 2020年10月27日から2021年8月20日の間に、1978人の参加者を募集し、適格性を評価した。1405人の参加者が適格であり（703人がザベゲパントに、702人がプラセボに割り当てられた）、1269人が有効性解析セットに含まれた（ザベゲパント群623人、プラセボ群646人）。投与2時間後、プラセボ群よりもザベジェパント群の方が、より多くの参加者が痛みから解放され（623人中147人［24％］ vs 646人中96人［15％］、リスク差8-8％ポイント、95％CI 4-5-13-1; p<0-0001）、最も煩わしい症状からの解放（247［40％］ vs 201［31％］、リスク差8-7％ポイント 3-4-13-9; p0-0012）。いずれの治療群においても最も多かった有害事象（≧2％）は、味覚異常（ザベゲパント群629例中129例［21％］、プラセボ群653例中31例［5％］）、鼻の不快感（23［4％］、5［1％］）、吐き気（20［3％］、7［1％］）。ザベゲパントによる肝障害のシグナルは確認されなかった。
【解釈】 ザベゲパント10mg点鼻薬は、片頭痛の急性期治療に有効であり、良好な忍容性と安全性プロファイルを示した。長期的な安全性と発作時の効果の一貫性を確立するために、追加の試験が必要である。
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薬物治療に抵抗性のある患者さんの痛みを伴う糖尿病性神経障害の治療に対する高周波脊髄刺激の長期安全性と有効性を評価したランダム化臨床試験
【目的】 有痛性糖尿病性神経障害（PDN）に対する10kHz脊髄刺激療法（SCS）の長期安全性と有効性を評価する。
【背景】 2 薬物療法を含む従来の医療管理（CMM）は、多くのPDN患者に効果がない。ここでは、PDNに対する高周波（10kHz）SCS治療の24ヶ月（24M）追跡調査の結果を報告する。
【デザイン/方法】 このRCTでは、薬物療法に抵抗性のある12M以上のPDN症状、5cm以上の下肢痛（0～10cmの視覚的アナログスケール［VAS］）、ヘモグロビンA1c≦10％の患者を対象とした。患者（n=216）は、10kHz SCS＋CMMまたはCMM単独に1：1で無作為に割り付けられ、6M時に任意で治療法のクロスオーバーが行われました。
【結果】 6Mの時点で、10kHz SCSを受けた患者は平均76％の疼痛緩和を経験し、CMMを単独で受けた患者は平均2％の疼痛増加を経験した。6Mの時点で、10kHz SCSを受けた患者のうちCMMにクロスオーバーした患者はいなかったが、適格なCMM患者の93%が10kHz SCSにクロスオーバーすることを選択した。10kHzのSCSによる痛みの軽減は、24Mの時点で平均80%の痛みの軽減を経験しており、耐久性があった。6Mの時点で、臨床医が評価した神経学的改善は、10kHz SCS群では62%、CMM群では3%で観察されました。神経学的な改善は持続的で、10kHz SCSを受けた患者の66％が24M時点で改善していた。有効性の欠如を理由とするデバイスの廃棄はなかった。試験関連の感染症は8件（5.2%）（n=3は治癒、n=5（3.2%）は摘出）であったが、これは糖尿病以外のSCS患者全体で報告されている範囲内である（2.5～10%）3。
【結論】 この結果は、10kHz SCSが許容できる安全性で持続的な疼痛緩和をもたらすことを実証している。神経機能の改善は、PDNに対する10kHz SCSのユニークな疾患修飾の可能性を強調するものである。
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