アルコール依存薬物治療：【報酬系】から【喪失感に伴う感情緩和】からの脱却へ変遷しそう

Makisey

アルコール依存は【報酬系】から【喪失感に伴う感情緩和】へと変化するそうだ。以下の３つの機序からの候補薬剤を論述し

  • Corticotropin-releasing factor type 1 receptor (CRF1) antagonists

  • Substance P (SP) and its neurokinin 1 (NK1) receptor

  • Kappa-opioid receptor (KOR) antagonists

結局、KOR拮抗薬は現在、新規のアルコール依存症治療薬になる可能性が最も高い。この可能性は、すでに承認されているMOR拮抗薬、naltrexone、nalmefeneのいずれかと併用することで検証されるはずである。しかし、短中期的には、KOR拮抗薬：アティカプラントがうつ病で成功すると、逆説的にアルコール依存症での進歩が妨げられるかもしれない。CRF1拮抗薬の開発初期と同じように、うつ病は商業的に魅力的な適応症である。したがって、アルコール依存症に対するKOR拮抗薬の開発には、公的および学術的な取り組みが必要であろうとのこと

Heilig, Markus. “Stress‐related Neuropeptide Systems as Targets for Treatment of Alcohol Addiction: A Clinical Perspective.” Journal of Internal Medicine 293, no. 5 (May 2023): 559–73. https://doi.org/10.1111/joim.13636.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13636


アルコールの使用は、世界的に障害や死亡の主な原因となっています。アルコール依存症は、アルコールを使用する動機の増加、健康的で自然な報酬よりもアルコールを選択すること、否定的な結果にもかかわらず使用を継続することを特徴とする慢性再発性疾患であり、これらの悪影響はアルコール依存症を発症した人々に不釣り合いな影響を与えます。アルコール依存症に対する有効な薬物療法は少なく、その効果は改善の必要があり、処方頻度も低い。新規治療薬の開発を目的とした研究の大部分は、アルコールの快楽性や「報酬」特性を減衰させることに焦点を当てているが、これは主に開始因子として役割を果たすプロセスを対象とするものである。臨床的なアルコール依存症が進行すると、脳機能の長期的な変化により、感情のホメオスタシスが変化し、報酬的なアルコール作用が徐々に減少していきます。その代わりに、アルコールがない状態では、ストレス感受性の高まりとネガティブな感情状態が出現し、負の強化、すなわち "救済 "によって、再発や使用継続の強力な誘因となる。動物モデルでの研究に基づき、いくつかの神経ペプチド系がこのシフトに重要な役割を果たすと提唱されており、これらの系を標的とした新規薬剤の可能性が示唆されています。このうち、コルチコトロピン放出因子1型とニューロキニン1/サブスタンスP受容体の拮抗作用は、ヒトで初期評価されている。3つ目のκ-オピオイド受容体拮抗作用は、ニコチン中毒で評価されており、近々アルコールでも評価される可能性がある。本稿では、これらのメカニズムに関するこれまでの知見と、新規薬剤のターゲットとしての将来性について述べる。

Translated with DeepL


実験的・娯楽的なアルコール使用の初期段階からアルコール依存症へと進行する。
この過程は、通常、数年、時には数十年続くが、アルコール作用の「報酬」の初期的役割は徐々に減衰する。
一方、ストレス系と嫌悪系の病的な働きが起こり、感情のホメオスタシスが変化する。
この時点で、アルコールを求めて摂取する主な動機は、アルコールがないときに経験する否定的な感情状態を緩和するためである。


Corticotropin-releasing factor type 1 receptor (CRF1) antagonists


  • CRF1受容体拮抗剤はストレス関連の精神疾患やアルコール依存症の治療薬として有望である。

  • ネズミでの研究では、CRFとCRF1受容体の発現はアルコール依存症の歴史がある場合に増加する。

  • CRF1受容体拮抗剤は、アルコール依存症の動物モデルでストレス反応や不安行動を抑制する。

  • CRF1受容体拮抗剤は、アルコール依存症に関連するストレス誘発性の渇望を抑制することが期待される。

  • CRF1受容体拮抗剤の開発には、効果的で安全な化合物が求められる。

  • 研究で使用されたpexacerfontとverucerfontは、アルコール依存症患者の治療に効果がなかった。

  • CRF1受容体拮抗剤の臨床試験の失敗は、実験デザインの問題やCRFシステムの進化による種間の相違に起因する可能性がある。

  • プライムエート類では、CRF2受容体がストレス反応により重要な役割を果たす可能性がある。

  • CRFシステムは、オキシトシンやオレキシンなど他のストレス関連システムと相互作用し、これらのターゲットも治療戦略として検討されるべきである。

ストレスは、コルチコトロピン放出因子（CRF）依存的なメカニズムにより、再発様行動（アルコール摂取の再申告）を誘発する。再発様行動のモデルとしてよく用いられるこの実験では、まず、ラットが毎日のオペラントセッションでアルコールをレバープレスすることにより、アルコールを自己摂取するように訓練される。自己摂取率が安定すると、アルコール報酬を与えないようにすることで、行動を消滅させる。約14日後には、レバープレスの回数が非常に少なくなる。しかし、セッションの前にストレス要因、例えば10分間のフットショックストレスを導入すると、以前アルコールを供給していたレバーの反応率は、レバーを押すことでアルコールが供給されていたときと同様のレベルに戻る。このモデルは、アルコール依存症患者において、ストレスが再発の主な誘因であるという観察結果を反映したものと考えられている。このモデルでは、様々なCRF1拮抗薬が再発様行動を抑制し、アルコール依存症の既往のある動物ではその作用が増強されることが分かっています。出典 文献[74]より引用 [74]. www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

Substance P (SP) and its neurokinin 1 (NK1) receptor

  • サブスタンスP（SP）は、ニューロキニンA、ニューロキニンBとともに、タキキキニン神経ペプチドファミリーの一つである。

  • SPはニューロキニン1（NK1）受容体に結合し、回避行動、ストレス反応、アルコール関連行動に関与している。

  • NK1アンタゴニストは、CRF1アンタゴニストと同様の活性プロファイルを示し、アルコール摂取、エスカレーション、ストレス誘発性再発に影響を与える。

  • central nucleus of amygdala (CeA)におけるNK1受容体の活性化は、アルコール関連行動を促進し、GABA放出を増加させ、アルコール使用に寄与する。

  • NK1拮抗薬LY686017（tradipitant）は、フェーズ2aの実験薬試験で、ストレスによる欲求と脳反応に良い効果を示しました。

  • tradipitantを用いたフェーズ2b試験では、主要評価項目に対する有意な効果は認められなかったが、いくつかの数値的傾向は拮抗薬に有利なものであった。

  • 試験集団は当初の試験とは異なり、ベースラインの不安感で層別化すると、アルコール使用バイオマーカーであるGGTに対するtradipitantの効果は、不安感が高い患者で有意であった。

  • NK1拮抗薬は当初、鎮痛薬や抗うつ薬として有効であると考えられていたが、一貫性のない結果であったため開発が中止された。

  • NK1拮抗薬は、適切に選択された集団に適切な量を投与すれば、アルコール依存症の治療法として有効である可能性が残されています。


アルコール依存症患者を対象としたニューロキニン1（NK1）拮抗薬tradipitantの12週間投与の二次解析。アルコール関連行動に対するNK1拮抗薬の活性を媒介すると考えられる抗ストレス機構を考慮すると、実験医学研究において当初の有効性シグナルは、不安なアルコール依存症患者を豊富に含む集団で得られたものであった。この濃縮は、その後の研究でも踏襲されなかった。しかし、ベースラインの不安度で患者を層別化したところ、不安度の高い患者において、アルコール使用の客観的バイオマーカーであるγグルタミルトランスフェラーゼ（GGT）に対してtradipitantのポジティブな効果が観察されました。

Kappa-opioid receptor (KOR) antagonists

  • KORやdynorphinなどのオピオイド系は、アルコール依存症において、嫌悪感、ストレス反応、負の情動を媒介する役割を担っている。

  • 長時間の脳内アルコール曝露は、KOR/ダイノルフィン系のアップレギュレーションを引き起こし、ネガティブな感情状態をもたらし、負の強化を通じてアルコール摂取を促進します。

  • KOR拮抗薬は、アルコール依存症の治療薬として注目されていますが、臨床開発に適した特性を有していないのが現状です。

  • 短時間作用型のKOR拮抗薬であるAticaprantは、うつ病や不安障害の患者における無感覚症の治療薬として、ヒト試験で有望視されています。

  • Aticaprantは動物モデルでも有効で、急性アルコール離脱時の不安様行動を逆転させ、アルコール自己摂取の亢進を阻止し、ストレスによるアルコール摂取への再発を抑制しました。

  • naltrexone（またはnalmefene）とticaprantの併用は、依存症の異なる側面を標的とし、有効性を向上させる可能性があるため、アルコール依存症の有効な治療戦略となり得る。



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