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自己免疫成人疾患へのCD38関連治療への期待

Makisey



Rabelink, Ton J., とAiko P. J. De Vries. 「CD38 — a New Target in Renal Immune Disease」. Nature Reviews Nephrology, 2024年7月23日. https://doi.org/10.1038/s41581-024-00874-6.


CD38を標的とすることは、免疫介在性疾患の治療における潜在的な治療法として提唱されています。第2相試験では、抗CD38モノクローナル抗体フェルザルタマブを用いた腎移植患者の抗体介在性拒絶反応に対する有望な安全性、忍容性、および中間エンドポイントの有効性の結果が報告されています。


Piedra-Quintero, Zayda L., Zachary Wilson, Porfirio NavaとMireia Guerau-de-Arellano. 「CD38: An Immunomodulatory Molecule in Inflammation and Autoimmunity」. Frontiers in Immunology 11 (2020年11月30日): 597959. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.597959.

CD38は酵素として機能することができ、NADを枯渇させる活性や細胞内シグナル伝達の活性を持ちます。また、接着機能を持つ受容体としても機能します。CD38は細胞表面に発現していることもあれば、細胞質や内因性のコンパートメント（例えば、内膜系、核膜、ミトコンドリア）に発現していることもあります。CD38の主な発現は造血細胞で観察されますが、マウスとヒトの間で細胞型特異的な違いがあります。免疫細胞におけるCD38の役割は、細胞分化の調節から炎症時のエフェクター機能まで多岐にわたります。ここでは、CD38が細胞のリクルートメント、サイトカインの放出、NADの供給を調節する可能性があります。炎症における役割に関連して、CD38は自己免疫疾患における炎症プロセスでも重要な役割を果たしているようですが、CD38が病原性効果を持つか規制効果を持つかは、病気、免疫細胞、または動物モデルによって異なります。CD38の生理学の複雑さを考えると、自己免疫炎症中のこの分子の生物学を完全に理解することは困難です。本レビューでは、炎症と自己免疫におけるCD38の役割に関する現在の知識と議論、およびこの分野の現在のギャップを明確にする可能性のある新しい分子ツールについて分析します。

Mayer, Katharina A., Eva Schrezenmeier, Matthias Diebold, Philip F. Halloran, Martina Schatzl, Sabine Schranz, Susanne Haindl, ほか. 「A Randomized Phase 2 Trial of Felzartamab in Antibody-Mediated Rejection」. New England Journal of Medicine 391, no. 2 (2024年7月11日): 122–32. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2400763.

背景: 抗体介在性拒絶反応は腎移植の失敗の主要な原因の一つです。CD38を標的とし、同種抗体およびナチュラルキラー（NK）細胞によって引き起こされる移植片損傷を抑制することが治療の選択肢となる可能性があります。

方法: この第2相、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照試験では、移植後180日以上経過した患者で抗体介在性拒絶反応が発生した患者を対象に、CD38モノクローナル抗体フェルザルタマブ（体重1キログラムあたり16ミリグラム）またはプラセボを6ヶ月間にわたって9回投与し、その後6ヶ月間観察しました。主要な結果はフェルザルタマブの安全性および副作用プロファイルでした。主要な副次的結果には、24週および52週時点の腎生検結果、ドナー特異的抗体レベル、末梢NK細胞数、およびドナー由来の無細胞DNAレベルが含まれました。

結果: 合計22名の患者がランダム化され、11名がフェルザルタマブを、11名がプラセボを受けました。移植から試験への参加までの中央値は9年でした。軽度または中等度の輸液反応がフェルザルタマブ群の8名の患者に発生しました。重篤な有害事象はフェルザルタマブ群の1名とプラセボ群の4名で発生し、プラセボ群の1名では移植片の喪失が見られました。24週時点で、形態学的な抗体介在性拒絶反応の解消はフェルザルタマブ群の11名中9名（82%）に見られ、プラセボ群の10名中2名（20%）よりも頻繁に見られました。差は62パーセントポイント（95%信頼区間 [CI], 19～100）で、リスク比は0.23（95% CI, 0.06～0.83）でした。微小血管炎症スコアの中央値はフェルザルタマブ群でプラセボ群よりも低く（0 vs. 2.5）、平均差は-1.95（95% CI, -2.97～-0.92）でした。抗体介在性拒絶反応の可能性を示す分子スコア（0.17 vs. 0.77）およびドナー由来の無細胞DNAレベル（0.31% vs. 0.82%）も低かったです。52週時点で、フェルザルタマブに反応した患者の9名中3名で抗体介在性拒絶反応の再発が報告され、分子活性およびバイオマーカーのレベルが基準値に戻る傾向が見られました。

結論: フェルザルタマブは抗体介在性拒絶反応の患者において、安全性および副作用プロファイルが受け入れられるものでした。（MorphoSysおよびHuman Immunology Biosciencesの資金提供により実施; ClinicalTrials.gov 番号, NCT05021484; およびEUDRACT番号, 2021-000545-40.）。




  • CD38は最初にT細胞の表面タンパク質として記述され、細胞活性化を誘導する能力があるとされた。

  • その後、CD38の発現はB細胞、ナチュラルキラー（NK）細胞、好中球、骨髄細胞など他の免疫細胞でも報告された。

  • CD38の役割として、細胞分化、サイトカイン放出、移動、アポトーシスプロセスが明らかになった。

  • 分子レベルでは、CD38は海洋生物アプリシアから精製された可溶性酵素と類似し、ADPリボシルシクラーゼおよび環状ADPR（cADPR）ヒドロラーゼとして特徴付けられた。

  • 多くの研究が、免疫応答の調節を通じてCD38が炎症性および自己免疫疾患の発症にどの程度寄与するかを理解しようと試みている。

  • 現在、CD38の発現は免疫細胞の活性化後に強力に誘導され、感染誘発性炎症プロセスを調節することが知られている。

CD38: 機能、構造、局在

  • CD38は300アミノ酸からなるタンパク質で、ヒトでは染色体4、マウスでは染色体5にある相同遺伝子によりコードされている。

  • 細胞内では、CD38は細胞表面や内因性コンパートメント（小胞体、核膜、ミトコンドリア）に局在する。

  • 構造的には、CD38は単一のトランスメンブレインセグメントを持つ単一鎖糖タンパク質であり、その膜の向きに応じてタイプIIまたはタイプIII膜タンパク質として機能する。

  • タイプIIの向きでは、CD38の短いアミノテールが細胞質に向き、触媒ドメインが細胞外環境に向く。

  • タイプIIIの向きでは、触媒ドメインが細胞質に向く。

  • CD38はNADを基質として使用し、ナイアシンアミド（NAM）とADPRを合成する。

  • CD38はADPリボシルシクラーゼおよびcADPRヒドロラーゼとしての酵素活性を持つ。

  • ADPRとcADPRはカルシウム（Ca2+）の動員を通じて複数の細胞機能を制御するセカンドメッセンジャーとして作用する。

  • CD38は受容体としても機能し、CD31と相互作用することができる。

免疫系におけるCD38の分布

  • CD38は多くの組織に広く分布しており、特に骨髄やリンパ節などの造血組織で高く発現している。

  • 免疫細胞内では、B細胞、マクロファージ、樹状細胞（DC）、自然リンパ球（ILC）、ナチュラルキラー（NK）細胞、T細胞、好中球、単球で高く発現している。

  • CD38の発現レベルはヒトとマウスで異なる場合がある。

  • B細胞前駆体、胚中心B細胞、形質細胞で発現が確認されているが、ヒトとマウスで発現の違いが報告されている。

  • ヒトの前駆B細胞は成熟後にCD38を失うが、マウスのB細胞は分化過程全体でCD38を発現する。

  • CD38はヒトの初期T細胞前駆体とCD4+CD8+二重陽性胸腺細胞で高く発現しているが、マウスの二重陽性胸腺細胞や休止T細胞では発現していない。

  • ヒトとマウスの成熟T細胞およびB細胞は活性化時にCD38を誘導する。

  • NK細胞におけるCD38の発現は活性化、細胞毒性活性の誘導、IFN-γの分泌に関連している。

  • 骨髄系細胞におけるCD38の発現は炎症条件下で活性化後に誘導され、サイトカイン放出、接着、炎症部位への細胞移動を調節する。

炎症

  • 炎症は有害な刺激に対する体の反応で、損傷の原因を排除し、組織を機能的な恒常性に戻すことを目的とする。

  • 刺激には、感染性病原体由来の病原体関連分子パターン（PAMP）や、外傷や自己免疫疾患時の無菌組織/細胞損傷中に放出される損傷関連分子パターン（DAMP）が含まれる。

  • PAMP/DAMPの認識は、脂質炎症メディエーターの合成を誘導し、アラキドン酸（AA）はプロスタグランジン（PG）とロイコトリエン（LT）に変換され、これが強力な好中球の走化性物質として作用し、炎症を引き起こす。

  • 炎症プロセスは多段階イベントであり、内皮接着、内皮細胞透過、走化性、追加の免疫細胞（単球など）のリクルートメントのためのサイトカイン/ケモカイン放出、食作用、抗原提示による抗原特異的適応免疫応答の開始を含む。

  • 好中球はPGおよびLTの反応で組織に最初に到達し、炎症メディエーターを放出して二次波の単球をリクルートする。

  • 単球はマクロファージ（MØ）および樹状細胞（DC）に分化し、病原体や死滅細胞を貪食する。

  • 貪食後、抗原提示細胞（APC）は抗原を処理し、主要組織適合遺伝子複合体（MHC）分子に搭載してT細胞に認識させる。

  • これにより抗原特異的な適応免疫応答が開始され、炎症が解決し組織修復が始まる。

  • 炎症が解決しない場合、自己免疫疾患のように慢性炎症に進行する可能性がある。

CD38と炎症の関係

  • CD38は感染時およびその後の炎症で強力に誘導される。

  • ヒトCD38遺伝子プロモーターには転写因子Sp1、レチノイン酸応答エレメント（RARE）、IRF-1の結合部位が含まれ、CD38の発現はIFNタイプIおよびIIならびにTNF-α/NF-κB刺激の転写制御下にある。

  • CD38は炎症に関与しており、特に感染において多くの研究が行われている。

CD38の細胞移動調節

  • CD38は感染誘発性炎症において細胞移動をサポートする役割を果たしている。

  • CD38の欠失は、マウスにおいて免疫細胞の感染または組織損傷部位へのリクルートメントを妨げる。

  • CD38は感染や細胞活性化に応じて、好中球、単球、樹状細胞、マクロファージなどの造血細胞で発現が誘導される。

  • CD38はCD31との相互作用を介して内皮細胞への接着および透過移動を媒介する。

  • CD38は走化性にも関与し、低レベルのCD38を持つ好中球は走化性移動に欠陥がある。

  • CD38のカルシウム動員活性は、ケモカイン受容体のシグナル伝達を制御し、走化性を調節する。

貪食と抗原提示

  • 貪食は好中球、マクロファージ、樹状細胞などが病原体や異物を取り込み排除するプロセス。

  • CD38はカルシウムシグナル伝達を介して貪食を助け、マクロファージによるMycobacterium bovis BCGの貪食を促進する。

  • 抗原提示において、CD38は細胞表面で抗原特異的T細胞に抗原を提示するためのシグナル伝達を調節する。

  • CD38は抗原提示細胞とT細胞の間の免疫シナプスでのシグナル伝達を調節し、抗原誘導性のエフェクター機能を促進する。

  • CD38はMHCIIおよびCD9と膜ラフトで関連し、抗原提示における役割を果たす。

サイトカイン放出

  • 炎症中、免疫細胞は病原体を排除するために炎症メディエーターを放出し、これはCD38の発現によって調節される。

  • CD38欠損マクロファージでは、サルモネラ感染に対する感受性が増加し、プロ炎症性サイトカイン（IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α）の分泌が減少する。

  • ヒト初代マクロファージでも、CD38の化学的または遺伝的阻害によりIL-12およびIL-6の分泌が低下する。

  • 呼吸器合胞体ウイルス（RSV）感染時に、CD38はRSV誘発性のIFN-β、IFN-λ1およびISG15の発現を制御する。

  • CD38欠損マウスでは、腎損傷時にTLR4発現が増加し、炎症性サイトカイン（IL-1β、IL-6、IFN-γ、TNF-α）の分泌が増加する。

  • CD38欠損Raw264.7マウスマクロファージでは、TLR2の発現が抑制され、IL-6、IL-1α、CCL2、CCL5、G-CSFなどの炎症メディエーターの分泌が増加する。

CD38によるNAD+の調節

  • ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）は、酵素反応中に電子を移動させるピリジンヌクレオチドで、エネルギー代謝に不可欠である。

  • NAD+レベルの変動は細胞の恒常性に影響を与え、転写、シグナル伝達、細胞生存に影響を与える。

  • CD38はNAD+の主な消費酵素であり、CD38欠損マウスでは脳、肝臓、筋肉でNAD+が増加する。

  • 慢性炎症（老化関連）においてNAD+レベルの低下が報告されており、CD38の発現と活性が増加する。

  • NAD+は抗炎症作用を持ち、例えば、実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）の発症を抑制する。

  • CD38欠損マウスではEAEの重症度が低下し、これは部分的にT細胞のプライミングの欠陥による。

  • NAD+前駆体（NMN、NAM、NR）は抗炎症効果と関連している。

マクロファージにおけるNAD+の役割

  • 低濃度のNAD+はマウスマクロファージでNLRP3インフラマソーム活性化とIL-1β放出を促進する。

  • ヒト単球由来マクロファージでは、低NAD+レベルが酸化的リン酸化を抑制し、解糖を増加させる。

  • NAD+の減少は貪食作用の欠陥と炎症性マーカー（CD86、CD64）の増加、抗炎症マーカー（CD206、CD23）の減少を伴う。

  • CD38は炎症性マクロファージで高発現し、IL-6およびIL-12の放出を制御し、CD38の阻害は乳酸産生を減少させる。

CD38とcADPRの役割

  • CD38によるNAD+消費はcADPRの合成を引き起こし、これはカルシウムシグナル伝達を促進し、炎症を引き起こす。

  • cADPRはヒト間葉系幹細胞でCOX-2およびプロスタグランジンE2の発現を誘導し、炎症部位への好中球の移動を制御する。

  • cADPRの拮抗薬（8-Br-cADPR）はヒト網膜色素上皮でCCL2、活性酸素種（ROS）、アポトーシスを抑制する。

関節リウマチ（RA）

  • RAは自己抗体、関節の炎症、破壊を特徴とする全身性自己免疫疾患。

  • 自己抗体は自己抗原に反応し、RAの病因に寄与する。

  • 抗体産生プラズマ細胞とその前駆体B細胞はRAの病因に重要。

  • リツキシマブ（抗CD20）はRA治療に有効。

  • 早期リウマチおよび慢性敗血性関節炎でのCD38+プラズマ細胞の増加が観察され、RAの病因にCD38が関与。

  • 抗CD38抗体（ダラツムマブ、TAK-079）の治療でRA症状と進行が減少。

  • RA患者の滑膜組織でのCD38発現増加が報告されている。

  • CD38はNK細胞のプロ炎症性サイトカイン放出に寄与。

  • CD38阻害剤C3GはRAの滑膜線維芽細胞増殖を抑制し、T調節細胞を増加させる。

  • RA患者の循環血中でCD38+PDL1+CD24hi調節性移行B細胞が減少。

炎症性腸疾患（IBD）

  • IBDは消化管粘膜の慢性疾患であり、クローン病（CD）や潰瘍性大腸炎（UC）を含む。

  • IBDの発症は遺伝子、環境、免疫系、微生物叢の不均衡な相互作用による。

  • IBD患者と動物モデルでは炎症性Th1およびTh17エフェクターT細胞が腸に浸潤。

  • IBD患者の末梢血中でCD38発現が高い免疫細胞が報告されている。

  • CD38欠損マウスではDSS誘導性大腸炎の免疫細胞浸潤が減少。

  • CD38はNAD+代謝の調節を介してIBDの発症に関与する可能性。

全身性エリテマトーデス（SLE）

  • SLEは再発と寛解を繰り返す自己免疫疾患であり、核および細胞質抗原に対する自己抗体を持つ。

  • SLE患者の循環血中でCD38+T細胞、B細胞、単球が増加。

  • CD38はSLEの発症において病原性および調節的役割の両方を持つ可能性がある。

  • CD38欠損マウスはSLEの症状が抑制され、抗核リボヌクレオプロテイン抗体の減少と腎炎の軽減が観察される。

  • CD38はSLEの動物モデルでの調節性B細胞のIL-10産生を増加させる。

多発性硬化症（MS）

  • MSは中枢神経系（CNS）の慢性自己免疫疾患であり、感覚/認知障害や運動障害を引き起こす。

  • MSは循環炎症細胞のCNSへの浸潤による軸索脱髄を特徴とする。

  • EAEモデルでのCD38の発現がMSの病因に関与。

  • CD38欠損マウスはEAEの重症度が減少し、T細胞およびB細胞のプライミング/増殖が欠陥。

  • CD38はNAD+消費を通じて神経損傷に影響を与える可能性。

  • CD38欠損はCPZ誘導性脱髄モデルでグリア細胞の活性化、軸索損傷、脱髄を抑制。


CD38研究のためのツール: 成功と残る課題

  • CD38が炎症と自己免疫疾患を調節する具体的な効果とメカニズムをより理解するためには、専門的なツールとリソースが必要。

  • 幸いなことに、リコンビナントタンパク質、モノクローナル抗体、阻害剤、トランスジェニックおよびノックアウトマウス系統など、いくつかのツールが既に生成されている。

リコンビナントタンパク質

  • CD38の発現や特定の酵素機能の理解に役立つツールには、CD38プロモーターシーケンスを持つレポーターシステムや、野生型および変異型のリコンビナントCD38タンパク質/ペプチド断片が含まれる。

  • 変異型CD38タンパク質と断片は、重要な酵素活性およびCD31結合活性を媒介するCD38ドメインについての洞察を提供。

  • ルシフェラーゼCD38レポーターは、CD38の転写制御を調節する経路と転写因子を解析するのに有用。

CD38阻害剤

  • NAD+アナログ、フラボノイド、および複素環化合物など、CD38阻害活性を持ついくつかの分子が開発されている。

  • NAD+アナログは基質競争を通じてCD38を阻害する。

  • フラボノイドは植物によって自然に生成され、競争的アゴニストとして作用。

  • 複素環化合物はCD38のNADase活性を競争的または非競争的に阻害。

抗体によるCD38酵素活性の調節

  • CD38は血液悪性腫瘍および多発性骨髄腫の診断および予後のバイオマーカーであり、いくつかの抗CD38モノクローナル抗体治療が開発されている。

  • 抗CD38抗体（DARA、Isatuximabなど）は、CD38の酵素活性を調節する可能性がある。

  • ナノボディやシングルドメイン抗体もCD38の触媒活性を調節する。

CD38動物モデル

  • 初のCD38欠損（CD38-/-）マウスモデルは1998年に開発され、CD38の酵素活性の役割を明らかにするために利用されている。

  • CD38-/-マウスは、免疫応答および自己免疫疾患におけるCD38の役割を解析するのに有用。

  • 組織特異的CD38欠損モデルやCD38機能の特定の抑制を可能にするモデルも開発されている。

  • CD38の機能を酵素レベルで特定するために、カタリティカルインアクティブCD38（CD38-CI）マウスが開発された。


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