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■ランセット査読済み。ワクチン接種後9か月で、免疫がマイナス●2回目接種後9カ月までの感染及び入院のリスク：スウェーデンにおける全住民

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Posted by 山下 由佳 on Friday, November 25, 2022

概要
背景
COVID-19の6カ月以降のワクチン効果については、まだ十分に解明されていない。我々は、スウェーデンの全人口を対象に、ワクチン接種後9カ月間の感染、入院、死亡のリスクに対するCOVID-19ワクチンの有効性を調査することを目的とした。
方法
このレトロスペクティブな全人口コホート研究は、スウェーデンの全国登録のデータを用いて行われた。コホートは、ChAdOx1 nCoV-19、mRNA-1273、またはBNT162b2を2回接種したすべての個人と、マッチさせたワクチン未接種の個人からなり、ワクチン接種と感染に関するデータは2021年10月4日まで更新されている。2つのアウトカムを評価した。1つ目は、2021年1月12日から10月4日までのあらゆる重症度のSARS-CoV-2感染である。もう1つは、2021年3月15日から9月28日までの、COVID-19による入院または感染確認後の全原因30日死亡と定義される重症のCOVID-19であった。
調査結果
2020年12月28日から2021年10月4日の間に、842 974人が完全ワクチン接種（2回接種）を受け、同数のワクチン非接種者とマッチング（1：1）した（研究コホート合計 n=1 685 948）。重症度を問わずSARS-CoV-2感染という結果に対して、BNT162b2のワクチン効果は、15-30日目の92%（95% CI 92～93、p<0-001）から、121-180日目の47%（39～55、p<0-001）、211日目以降の23%（-2～41、p=0-07）へと時間とともに徐々に減少していった。mRNA-1273では、ワクチン効果は15〜30日目で96％（94〜97；p<0-001）、181日目以降で59％（18〜79；p=0-012）となり、離脱はやや緩やかであった。また、異種混合ChAdOx1 nCoV-19＋mRNAワクチンでは、15～30日目のワクチン効果は89％（79～94、p＜0-001）、121日目以降は66％（41～80、p＜0-001）と、やや緩やかに減弱していることがわかった。一方，相同ChAdOx1 nCoV-19ワクチンの有効率は，15～30日で68％（52～79，p＜0-001）であり，121日目以降は検出されなかった（-19％［-98～28］，p＝0～49）．重症COVID-19の結果については，ワクチン効果は15～30日目の89％（82～93，p＜0-001）から121日目以降は64％（44～77，p＜0-001）へと低下した．全体として、女性よりも男性、若年者よりも高齢者の方が、ワクチン効果が低いという証拠がいくつかあった。
解釈
SARS-CoV-2感染に対するワクチン効果は，すべてのサブグループにおいて，重症度を問わず徐々に低下していたが，その低下率はワクチンの種類によって異なっていた．重症度の高いCOVID-19では，4ヵ月後に若干の減弱が見られたものの，ワクチンの有効性はより良好に維持されているように思われた．本結果は，ブースターとして3回目のワクチン接種を行うことのエビデンスに基づく根拠を補強するものである．
助成金について
なし

■ランセット査読済み

https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S0140-6736%2822%2900089-7

はじめに
COVID-19ワクチンBNT162b2（Pfizer-BioNTech）1，mRNA-1273（Moderna）2，ChAdOx1 nCoV-19（Oxford-AstraZeneca）3，4 は，無作為化臨床試験により高い有効性が示され，観察研究により実世界での高い有効性が推定されている5，6，7，8 しかし，破瓜感染9や免疫低下10，11，12，13，14に関する報告から予防期間の懸念が生じている．
入院や死亡などのCOVID-19の重篤な転帰に関して、臨床試験の追跡調査では、4カ月後のBNT162b2の有効性は約84％15、mRNA-1273の有効性は約92％16であり、米国疾病対策予防センターも同様の結果を報告しています17。米国とカタールの観察研究では、入院と死亡に対する BNT162b2 の有効性が 6 ヶ月まで持続することも示されました18, 19。一方、英国の予備データでは、特に高齢者で、BNT162b2 と比較して ChAdOx1 nCoV-19 の有効性がわずかに低下していることが示されています20。全体として、重症のCOVID-19に対するワクチン効果は比較的よく維持されていることを示唆する証拠があるものの、データには一貫性がない。同様に、あらゆる重症度のSARS-CoV-2感染に対する防御期間も不明である。ChAdOx1 nCoV-19については、英国からの予備データでは、5ヶ月の追跡調査後に約50％の有効性が残っているとされているが20、発表された研究では、約4ヶ月後にスコットランドでは約50％、ブラジルでは60％まで効果が低下していることが示されている21。
背景となる研究
本研究以前のエビデンス
正式な文献検索は行わなかったが、PubMed などの標準的なデータベースで発表済みの研究を検索し、Google を使って関連するプレプリント論文を特定した。無作為化臨床試験により、COVID-19ワクチンの感染症や重症化に対する高い有効性が示されています。しかし、ブレークスルー感染や免疫力の低下に関する報告により、ワクチンによる保護期間や追加投与が正当化されるかどうかに関する懸念が提起されています。ワクチン接種後6カ月までは、感染に対するワクチン効果の低下を示唆するいくつかの証拠があるが、一方で重症化に対する防御はよりよく維持されるようである。しかし、長期にわたる効果が異なる可能性のあるワクチンの評価、研究参加者の年齢の違い、フォローアップ期間の違いなどがあり、エビデンスは限られており一貫性がありません。
本研究の付加価値
本研究の結果、重症度を問わずSARS-CoV-2感染に対するBNT162b2のワクチン効果は徐々に低下し、7ヶ月以降はワクチン効果が検出されませんでした。mRNA-1273と異種ChAdOx1 nCoV-19＋mRNAワクチン接種のワクチン効果はやや緩やかに低下したが，同種ChAdOx1 nCoV-19ワクチン接種のワクチン効果はより早く低下していた．COVID-19の入院または死亡というアウトカムについては，4カ月以降に低下するものの，ワクチンの有効性はよりよく維持されていた．一般に、女性より男性、若年者より高齢者の方がワクチン効果が低いという証拠がいくつかあった。
利用可能なすべてのエビデンスの意味するところ

SARS-CoV-2感染に対するワクチン保護は，重症度にかかわらず，すべてのサブグループにおいて時間の経過とともに徐々に低下するが，その低下率はワクチンの種類に影響されるようであった．COVID-19の入院または死亡に対する予防効果は，ワクチン接種後4カ月以上経ってから低下するものもあるが，よりよく維持されるようである．この結果は，特定の高リスク集団にブースターとして3回目のワクチン接種を行うことのエビデンスに基づく根拠を強化するものである．
最近の研究で異なる結果が出たのは、長期的に効果が持続する可能性のあるワクチンの評価、16, 18, 19, 20参加者の年齢の違い、18フォローアップ期間の違いや比較的短いこと、15, 16, 22集団におけるリスク補償のパターンの違い、成果とした感染症の重症度や定義の違い、フォローアップ中の感染圧力や変異体曝露の違いなどいくつかの要因に関する可能性がある。これらのことから、6カ月以降のワクチンの有効性については、まだ十分な理解が得られていない。本研究では、スウェーデンの全人口を対象に、ワクチン接種後9カ月間の感染、入院、死亡のリスクに対するCOVID-19ワクチン接種の有効性を検討した。
研究方法
研究デザインおよび参加者
このレトロスペクティブな全人口コホート研究は、スウェーデンで行われた。2021年5月26日までにスウェーデンでいずれかのCOVID-19ワクチン（ChAdOx1 nCoV-19、BNT162b2、mRNA-1273）を少なくとも1回接種したすべての個人（n=3 640 421）、2021年5月24日までにSARS-CoV-2感染が記録されているすべての個人（n=1 331 989）を対象にした。その後、各個人は、国の統計機関であるスウェーデン統計局によって、スウェーデンの全人口から出生年、性別、市町村についてランダムに抽出された1人と（1：1）マッチングされました。このコホート（ワクチン接種者，感染が証明された者，照合者）は，合計で5,833,003人であった．このコホートは、2021年10月4日まで、ワクチン接種と文書化された感染に関するデータに関して更新された。このコホートから，2回のワクチン接種を受け，SARS-CoV-2感染の記録がなく，ワクチン接種後14日以内に生存している各個人を，残りのコホートからランダムに抽出した1人と，生年と性別についてマッチングさせた（1：1）．マッチングされたペアの両個体のベースラインは、ワクチン接種を受けた個体の2回目のワクチン接種日とした。マッチした個体が、ワクチンの初回投与を受けた場合、SARS-CoV-2感染の既往がある場合、ベースラインから14日以内に死亡した場合は除外し、残りの全コホートから新たな個体が検索された。この手順は5回繰り返された。COVID-19ワクチン接種者のデータおよびSARS-CoV-2感染の記録に関するデータは、スウェーデン公衆衛生局が管理するSwedish Vaccination RegisterおよびSmiNet registerからそれぞれ収集した23, 24。スウェーデンのすべての医療提供者は、スウェーデン法に従ってこれらの登録に報告する義務があり、全人口を100％網羅している。
メインコホートでは、重症度を問わずSARS-CoV-2感染症例は2021年1月12日から10月4日まで、重症COVID-19症例は2021年3月15日から9月28日まで記録された。メインコホートから、特定のワクチンタイプ（BNT162b2、mRNA-1273、ChAdOx1 nCoV-19）とスケジュール（異種ChAdOx1 nCoV-19とmRNAワクチン）に応じて4つのサブコホートも形成しました。
また、感度分析に使用するために、第二のコホートを形成した。この第二のコホートは，コホートの規模を大きくするために，あまり厳密でないマッチング基準を用いて形成された．このデータセットでは，各ワクチン接種者は年齢のみで残りのコホートと照合され，各組の年齢差は 5 年であった．この手順は10回繰り返され、マッチングされたワクチン未接種者1人が複数のワクチン接種者とペアになることがあった。
この研究は、スウェーデン倫理審査局（番号495/2021）の承認を得ており、後ろ向きの研究デザインであることから、インフォームドコンセントの取得を免除された。

暴露と転帰
曝露変数は、ワクチン接種の状況（2回接種 vs. 非接種）であった。ワクチン接種の状況は、各ワクチンのスケジュールに従って定義され、また複合変数（いずれかのワクチン）でも定義された。本試験のアウトカムは2つであった。1つ目は、2021年10月4日までのあらゆる重症度のSARS-CoV-2感染である。SmiNet登録によると、94～4％の症例でPCRにより、4～8％の症例でシークエンスにより感染が確認された。2つ目のアウトカムは、COVID-19を主診断とする入院と定義した重症COVID-19と、SARS-CoV-2感染確認後30日以内の全死亡の複合エンドポイントであった。このアウトカムは、2021年9月28日まで収集された。入院患者のデータは、国際疾病分類バージョン10（ICD-10）、コードU071を用いてスウェーデン全国入院患者登録から収集し、死亡率についてはスウェーデン統計局からデータを提供された。すべてのアウトカムはベースラインから14日以上経過した時点から収集された。
共変量
Statistics Swedenから、すべての個人について、スウェーデンで生まれたかどうか、生まれた年、生まれた月、および性別に関する情報を入手した。Statistics Swedenから、2019年中の最高学歴に関する個人レベルのデータも入手した。診断、処方薬、ホームメーカーサービスに関する個人レベルのデータは、スウェーデン国立保健福祉委員会が管理する全国台帳から入手した。ホームメーカーサービスには、自宅で生活しているが買い物、掃除、食事の準備、および同様の作業で助けを必要とする個人（主に高齢者）に提供される家事サービスが含まれる。スウェーデン全国入院患者登録および専門医ケア全国外来患者登録から、1998年および2001年以降の診断をICD-10コードを用いて入手した。2018年以降の処方薬は、Anatomic Therapeutic Chemical分類システムコードを用いてPrescribed Drug Registerから入手した。これら3つの登録は、選択した年のスウェーデンで処方されたすべての専門医の治療と薬物について完全である。本研究の共変量として選択した診断と薬剤は、以前の全国調査の結果に基づいて先験的に選択した25。併存疾患の定義は、付録（P2）に示すとおりである。
統計解析
曝露状況（ワクチン接種 vs ワクチン非接種）に基づく、あらゆる重症度のSARS-CoV-2感染というアウトカムの経時的ハザードは、95％CIおよび制限付き三次スプラインを用いた比例ハザードモデルで示されている。曝露状況（ワクチン接種 vs ワクチン非接種）に基づく転帰のリスクを比較するために、Cox 回帰を用いてハザード比（HR）を算出した。マッチドサンプルを調整するために、Stataの推定量手続きとロバストオプションの分散共分散行列により、ロバストSEを用いて95％CIを推定した。関連性が時間依存的かどうかを正式に検定するために、estat phtestコマンド（Stataソフトウェア）を用いて、シェーンフェルト残差の評価を行った。この検定では、主解析で比例ハザードの仮定が破られた（χ2 = 3184-25; p<0-001）ことが示されたので、時間間隔をおいて関連を評価した。最初のモデルは，追跡期間中の感染圧の変動を調整するために，年齢とベースライン日（ワクチン2回目の接種日）で調整した．2つ目のモデルには、追加共変量として、性別、主婦業（有・無）、教育（6分類）、スウェーデン生まれかどうか、ベースライン時の8つの診断（有・無）を含めた。HRは、ワクチン効果=(1-HR)×100%の式でワクチン効果を算出するために使用された。ワクチン効果が事前に規定した共変量に影響されるかどうかを調べるために、ベースライン時のワクチン接種状況（ワクチン接種 vs ワクチン接種）をコードする変数とそれぞれの共変量を掛け合わせた積項を用いて相互作用解析を行い、完全調整Coxモデルに追加した。相互作用項は，年齢，性別，在宅勤務，ベースライン時の喘息以外のすべての診断で非常に有意であったことから，ワクチンの有効性もこれらの共変量に応じたサブグループで推定した．追跡期間は，転帰が確認された日，ワクチン未接種者のベースライン後の最初のワクチン接種日，死亡，追跡可能期間の終了（前述）のうち，最初に発生した日まで日数でカウントされた．すべての解析は、SPSS（バージョン27.0 for Mac）およびStata（バージョン16.1 for Mac）を用いて行った。両側p値が0-05より小さいか、95％CIが1を越えないHRを有意とした。

資金源の役割
本研究には資金提供元が存在しない。

結果について
2020年12月28日から2021年10月4日の間に、842 974人が完全なワクチン接種（2回接種）を受け、同数のワクチン非接種者とマッチング（1：1）された。したがって、全研究コホートは842 974組（n=1 685 948、図1）で構成された。表1に、各ワクチンスケジュールによるワクチン接種群の平均2回目接種日を、ベースライン特性とともに示す。ワクチン未接種者に比べ、ワクチン接種者は、ベースライン時に主婦業をしている人が多く、スウェーデンで生まれた人が多く、併存疾患が多く、教育水準が高かった（すべてp＜0-001；表1）。異なるワクチンサブコホートにおいて、ワクチン接種者と非接種者の間にも同様の違いが見られた。調査期間中にスウェーデンで配列決定されたSARS-CoV-2亜種を付録（p2）に示す。


#アンネの法則の山下安音です。私のライフワークは、平和学研究とピースメディア。VISGOのプロデューサーに就任により、完全成果報酬型の教育コンテンツと電子出版に、専念することになりました。udmyとVISGOへ動画教育コンテンで、世界を変える。SDGs3,4の実現に向けて一歩一歩