衛生仮説の一掃

衛生仮説の一掃
アレルギーや自己免疫疾患の増加は、清潔さが蔓延していることよりもずっと多くのことが原因である。衛生仮説を捨てるときが来たのだろうか？
ミーガン・スクデラリ著者情報・所属団体
2017年2月14日号
114 (7) 1433-1436
https://doi.org/10.1073/pnas.1700688114

参考文献

幼少期の微生物への曝露は健康に重要な影響を及ぼし、多くの研究者が「衛生仮説」というラベルの価値を疑問視している。画像提供：Shutterstock/Purino.
データポイントをグラフ化すると、その傾向は一目瞭然だ。1950年代以降、多発性硬化症、クローン病、1型糖尿病、喘息の罹患率は300％以上にも跳ね上がっている（1）。同様のグラフは、花粉症や食物アレルギーの急増も同時に示している(2)。
このように自己免疫疾患やアレルギー疾患が急増する一方で、先進国ではワクチンや抗生物質の登場、衛生状態の改善などにより、おたふくかぜ、はしか、結核などの感染症が激減している。1990年代に入ると、科学者たちはこの2つのトレンドに関連があるのではないかと考え始めました。感染症が減少したことで、人間の免疫システムが何らかの形で機能不全に陥っているのではないか、というのである。
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1989年に初めて提唱されたこの「衛生仮説」(3)は、大衆文化の中に定着している。私たちは自分たちのためにきれいになりすぎているのです。これは分かりやすく、説得力のある考えである。そして、多くの科学者がこの仮説が捨てられることを切望している。
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ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンの医療微生物学名誉教授であるグラハム・ルックは、「私たちは、なぜ私たちの免疫システムの制御がひどくうまくいっていないのかについて、現在非常に多くのことを知っていますが、それは衛生とは全く関係がありません」と言う。現在では、疫学的、実験的、分子生物学的な証拠から、異なる仮説が支持されている。ヒトの免疫系が刺激に適切に反応するように訓練するには、感染性の病原体ではなく、多様な「友好的」微生物に早期に触れることが必要なのだ、というのである。
この新しい仮説が正しいとすれば、個人の衛生状態を改善しても、慢性炎症性疾患やアレルギー性疾患には影響がなく、逆に感染症が増加することになる。家庭衛生に関する国際科学フォーラムの議長であり、ロンドン大学衛生熱帯医学校の名誉教授であるサリー・ブルームフィールドは、「衛生仮説は、アレルギー疾患の増加の本当の原因を見つけることから人々を遠ざけている危険な誤用である」と言う。「メディアで手を洗うべきではないと言っているのを見たことがあります。一体何を言っているのでしょう？"
それでも、このキャッチーな衛生仮説は、一般大衆、メディア、そして科学者たちにまで広く受け入れられ続けている。トムソン・ロイターのWeb of Scienceで検索すると、科学文献におけるこの用語の使用は、過去10年間でその前の10年間に比べ3倍に増加している。ジョンズ・ホプキンス大学ブルームバーグ公衆衛生大学院の環境衛生・工学科のマーシャ・ウィルス＝カープ教授は、「科学では、長い間広まってきたものを変えるのは難しい」と言う。さらに悪いことに、西洋のライフスタイルの様々な変化が、私たちが微生物にさらされることを乱しているため、同様にシンプルで魅力的な代替理論を考え出すのは簡単ではありません。「問題は、非常に複雑であるため、ある特定のものを指して、造語を作ることができないことです」とウィルズ-カープは言う。
くしゃみするものはない
就学前児童の食物アレルギーの有病率は、欧米諸国では10％に達しているが、中国本土などではわずか2％にとどまっている(4)。1型糖尿病（T1D）の年間新規発症者数は、フィンランドでは10万人あたり62.3人であるのに対し、メキシコではわずか6.2人、パキスタンでは0.5人である(5)。炎症性腸疾患（IBD）の一種である潰瘍性大腸炎は、西ヨーロッパでは東ヨーロッパの2倍である10万人あたり6.5人に対し、10万人あたり3.1人です(6)。
これらの疾患では、免疫系が花粉、ピーナッツ、公害などの誘因に過剰に反応するか、あるいはT1Dの場合は膵臓のβ細胞、IBDの場合は腸のような本来攻撃されるべきでない組織を攻撃しているのです。
これらの疾患にはもう一つ共通点があり、その発症率の増加は、ほとんど先進国と急速に発展している国々で起こっていることです。先進国や発展途上国での発症率の増加は、未発症のケースも少なからず関係していると思われるが、その差の大部分はそれで説明できるものではない。
1989年、ロンドン大学衛生熱帯医学大学院の疫学者デビッド・ストラチャンは、ある観察を行った。17,000人以上の英国の子供たちを対象にした調査で、兄弟姉妹の多い家庭に生まれた幼児は、生後1年間は湿疹にかかりにくく、生後2年目以降は花粉症にかかりにくいことを指摘したのである(3)。子供の数が多ければ多いほど、細菌の共有量も多くなるとして、ストラチャンは、幼少期の感染がアレルギー疾患を防ぐと提唱した。彼は論文のタイトルに "衛生 "という言葉を使ったが、それだけで十分だった。衛生仮説の誕生である。
メディアや科学者たちはこのアイデアを気に入り、すぐに家族の人数だけでなく、個人衛生の現代的な変化も含めて外挿するようになった。この仮説は、アレルギーや喘息の免疫学的背景に基づくもので、すぐに分子生物学的なメカニズムも明らかになった。細菌や原虫に感染すると、免疫系のTヘルパー1（Th1）細胞が活性化され、サイトカインというシグナル伝達分子が放出される。そのため、感染症との接触が少なくなると、体内のTh1細胞の活性が低下し、その結果、アレルギー疾患の特徴であるTヘルパー2（Th2）細胞の活性が代償的に上昇する(7)。つまり、幼少期に感染症にかからないと、Th1活性が低下し、Th2活性が上昇してアレルギー疾患のリスクが高まるというわけだ。
しかし、研究者がアレルギーの先に目を向け始めると、この仮説には亀裂が入り始めた。まず、寄生虫である。発展途上国ではよく見られるが先進国では見られない寄生虫感染症は、アレルギー疾患の軽減と関連しており、動物モデルによってはアレルギー疾患に対する予防効果さえある(8)。しかし、これらの寄生虫感染症は、高レベルのTh2活性を持つという特徴も持っている。
ライデン大学医療センターのMaria Yazdanbakhshは、衛生仮説のメカニズムが提唱された当時、発展途上国における蠕虫（ぜんちゅう）感染症の研究を行っていた。"そんなことがあり得るのか "と思ったのです。アフリカでは、私たちが研究していたどの村でも、Th2がたくさんあるのに、アレルギー性疾患はなかったのです」と、彼女は言う。Yazdanbakhsh氏のチームは、一連の実験の結果、蠕虫の長期感染が、アレルギーと逆相関のあるインターロイキン10などの抗炎症性分子の上昇を引き起こすことを突き止めた（9）。この場合、感染体による持続的な免疫チャレンジが、過剰反応を起こさない強固な免疫系をもたらすのである。
この仮説のもう一つの明らかな欠陥は、自己免疫疾患とIBDの研究から、両者ともTh1活性が低下するのではなく、むしろ上昇することによって媒介されることが明らかになったことに起因する。その後、疫学的研究により、病気の原因となる細菌とアレルギーのリスク低減との関連性が明らかにされ始めた。はしかや多くの呼吸器疾患は、アレルギー疾患の予防にならないばかりか、むしろそのリスクを高めることが明らかになったのである(10)。

A）感染症の発生率と（B）免疫異常の発生率の間に逆相関があることから、感染症の減少がヒトの免疫システムの不調を引き起こしている可能性が示唆された。しかし、1990年代に広まったこの考え方は、現在では支持されなくなっている。参考文献1より許可を得て転載 1.
赤ん坊の最初の虫
2003年、Graham Rookとその同僚たちは、免疫異常の増加に関する新しい説明として、Rookが「古い友人」仮説と呼ぶものを提案した(11)。「人間は多くの生物と共進化しており、人間が依存している生物を奪われている可能性の方がはるかに高いと考えたのです」とルックは言う。
この仮説は、無害な微生物、つまり人類の進化を通じて存在し、人間の免疫システムが認識している「古い友人」に早くから定期的に触れることで、脅威に対して適切に反応するよう免疫システムが訓練されることを示唆している。先進国の子供たちが幼い頃に十分な感染症にかからないというわけではありませんが、微生物の世界に触れる機会がかつてよりはるかに少なくなっているのです。
衛生仮説が成立してから数十年が経過し、個人のマイクロバイオームが、生まれる前から生涯を通じて、人間の健康に積極的な役割を果たすことが次第に明らかになってきた。赤ちゃんが胎内にいる間に母親の微生物が腸内に定着し(12)、産道を通過して母乳を与え始めると、再び腸内に微生物が定着する。幼い子どもたちは、外で泥んこになって遊んだり、犬に舐められたり、友達とおもちゃを共有したりしながら、家族とのあらゆる接触の中で微生物叢を蓄積し続ける。免疫系は、こうしたすべての出会いからヒントを得て発達していく。
ルックの理論が具体化したのと同じ頃、科学者たちは、免疫反応を弱めるレギュラトリーT細胞（Treg）を発見した。ルックは、非病原性の微生物にさらされると、Treg細胞を含む様々な免疫プロセスが活性化され、免疫系が適切に制御されると提唱した。つまり、学ぶべき旧友が少ないため、私たちの免疫系はトリガーハッピーに育ってしまうのです。
ルックは、免疫システムをコンピュータに例えています。ソフトウエアはありますが、脅威を適切に識別できるようにするには、多様な微生物に触れるという形でデータが必要なのです。「何を攻撃すべきかを学ぶだけでなく、何を許容すべきかを学ぶことが重要なのです」とブルームフィールドは言う。「問題は、免疫システムが花粉やピーナッツなどのアレルゲンと出会い、それが無害であることを認識できない場合です」。
ルックの仮説では、衛生が役割を果たすことをやめなかった。20世紀後半における衛生、食品、水の抜本的な改善が、我々が微生物にさらされる機会を減らすことに関与していたと思われる。しかし、他の要因の同時的な変化が、特に幼少期において、より大きな影響を及ぼした可能性が高い、とルックは言う。帝王切開はアレルギーや喘息のリスク上昇につながり、ペットを飼ったり農家で育ったりすることはそれらの予防になり、若い頃の抗生物質使用（良い微生物も悪い微生物も殺してしまう）は喘息、牛乳アレルギー、IBD、湿疹と関係があるのです。
"私たちは、1つの要因だけでなく、いくつもの要因について話しているのです。食事、衛生環境、抗生物質の使用、寄生虫などです」とWills-Karpは言います。「我々は、それら全てを同時に変化させ、宿主の免疫系調節能力を圧倒してしまったのです。
貧弱な腸
この研究では、2008年から、遺伝的背景は近いものの、喘息とT1Dの発症率に明らかな差がある3つの国の家族を追跡調査しました。すなわち、T1Dの発症率が世界一高い工業国フィンランド、T1Dと喘息の発症率が上昇し続けている近代化著しいエストニア、そして、両疾患が比較的まれであるロシアです。
DIABIMMUNEチームは、200人以上の子どもたちから採取した、出生から3歳までの毎月の便を分析し、フィンランドとエストニアの乳児は、ロシアと比較して、初期の腸内細菌叢が異なることを発見しました。前者2人の腸内にはバクテロイデス属の細菌がびっしりと生息していたのに対し、後者では主に常在菌の大腸菌が生息していた。どちらの細菌も外膜にリポ多糖と呼ばれる大きな分子を含んでいますが、大腸菌のLPSがヒトの免疫系を強力に活性化するのに対し、バクテロイデスのLPSは実際には免疫系を抑制してしまうのです。つまり、ロシアの乳児と比較して、フィンランドやエストニアの乳児の腸管免疫系は沈黙しており、これらの子どもたちが感染しやすくなっている可能性があるのです。
"攻撃するものを学ぶだけでなく、許容するものを学ぶことが大切"
-サリー・ブルームフィールド
のような強い無秩序な免疫反応や障害を引き起こす可能性があることが示唆されています(13)。
「腸内細菌は、低開発国の人々と先進国の人々の間でかなり変化しており、ある特定の細菌に焦点が当てられ始めています」と、腸内の喘息感受性因子を特定する数々の研究を主導してきたウィリス・カープ氏は言う。"それでも、かつて私たちを守ってくれていた、失われた何らかの微生物の露出があるという概念に合致します。" 例えば、植物繊維や常在菌を養う多様な食品が不足している欧米型の食生活は、腸内の健全な微生物叢を乱すようだ(14)。
食事から抗生物質まで、私たちの免疫学的状態を変化させる新たな要因が生まれるたびに、新たな疑問が湧いてくる。現代の都市環境において、なぜアレルギーや自己免疫疾患を発症する人としない人がいるのか、その理由はまだ不明であるため、個人の遺伝が関与している可能性が高い。また、曝露のタイミングと疾患の発症との関係も謎のままである。IBDにおける衛生の役割を研究しているヘブライ大学の消化器内科医Eran Israeliは、「幼少期に免疫制御因子にさらされないことで、後年になって炎症プロセスを発症しやすくなるのです」と言う。「しかし、なぜ子供時代ではなく、後年になってからなのでしょうか？答えよりも疑問の方が多いのです。
リブランディング（ブランド再構築
2016年2月、ルック、ブルームフィールド、そして他の4人の感染症・アレルギー疾患の専門家が集まり、27年前に衛生仮説が提唱されてからの考え方の変化について、コンセンサス見解を出した。彼らは、この名称はやめるべきだと判断した（15）。
厄介なのは、"衛生仮説 "という言葉を使ったとたんに、衛生という言葉によって何が原因なのかが先入観で決まってしまうことです」とブルームフィールドは言う。一般人にとって「衛生」とは、手を洗うこと、食べ物を清潔に保つこと、家庭を衛生的に保つことなど、個人的な清潔さのことと解釈されている。しかし、この仮説は感染症とはほとんど切り離されているため、衛生観念を低くする必要があるという考えは間違っている。衛生基準を緩和しても、トレンドは覆らないどころか、感染症のリスクを高めるだけだとブルームフィールドは言う。また、「衛生仮説」という言葉は、現在免疫調節疾患の増加に関係している他のすべての要素を取り入れるのに失敗している。
しかし、当初の単純化された説を捨てよという声は耳に入らない。この記事のためにインタビューした何人かの研究者は、この問題は意味論であって、どんな名称が使われようと構わないと言った。それがブルームフィールドをおかしくしている。"どうしたらいいのか分からない。試行錯誤しました」と彼女は言う。ブルームフィールドは、これを "衛生仮説の誤用"、あるいは "いわゆる衛生仮説 "と呼ぶことにしている。
さまざまな研究チームが、マイクロバイオーム枯渇仮説、微生物多様性仮説、そしてもちろん旧友仮説という別名を提案している。しかし、いずれも受け入れられませんでした。少なくとも一般の人々の行動を変えようと、現在、一部の専門家は「標的型衛生」、つまり病原体の拡散をなくし、多様なマイクロバイオームを回復させるための措置を推進することを述べています。例えば、生の鶏肉を扱った後は手を洗うように子供たちに教える一方で、外で泥んこになって遊ぶように勧めるのです。「庭に出た子供が少し汚れた手で入ってきたら、個人的には洗わずにそのままサンドイッチを食べさせます」とルックは言います。
残念ながら、「手を洗うのは時々で、他は洗わない」「抗生物質は必要なときだけ使う」といったニュアンスのメッセージを一般の人に伝えるのは難しいかもしれません。しかし、自己免疫疾患やアレルギー疾患の増加に歯止めをかけるには、このようなコミュニケーションが重要な鍵となるでしょう。
研究者たちの第二の懸念は、アレルギー疾患や自己免疫疾患の発症率を下げる方法を示す証拠がないことである。衛生仮説を超える、より微妙な理論を支持する観察研究や疫学研究は何百とありますが、免疫系を再調整するための介入策を検証したランダム化比較前向き研究はほんの数件しかありません。その中には、さまざまな結果が出たIBD治療のための蠕虫（ぜんちゅう）感染の実験や、重症急性膵炎から湿疹にいたるまでの病気に対するプロバイオティクス治療が含まれている（16）。プロバイオティクスが症状を緩和したケースもあれば、効果がなかったケースもある（17）。
幼い子どもへの介入はまれである。2016年に発表されたあるパイロット研究では、帝王切開で出産した赤ちゃんに、母親の産道の微生物が豊富な液体を染み込ませたガーゼを綿棒につけていました。生後1カ月間、それらの乳児の口、腸、皮膚の微生物集団は、綿棒を当てなかった帝王切開の乳児よりも経膣分娩の乳児に似ていた（18）。しかし、この研究は小規模なもので、帝王切開児に綿棒を当てたのはわずか4人であり、免疫制御に及ぼす長期的な影響についてはまだ不明である。さらに、162組の母子を対象とした最近の研究では、帝王切開が生後6週間までの乳児のマイクロバイオームに明確な影響を及ぼさないことが示唆されている（19）。
研究者たちは、環境因子を標的とするのではなく、いつかは、免疫系を訓練する制御経路を特定できるようになりたいと考えている。「共通の経路が見つかれば、薬物やプロバイオティクスを導入して（それらの経路を）活性化し、生後間もない時期に免疫系を適切に整えることができます」とウィルズ=カープは言う。子供のマイクロバイオームが確立され、免疫系がその訓練の大部分を終える3、4歳までに、何らかの介入を行う必要があると思われるからだ。
Yazdanbakhshは、免疫学的な観点から、治療介入は特異的である必要があると強調します。「非特異的な方法で免疫系を完全に弱体化させることは避けなければなりません。その代わりに、免疫制御細胞を誘導する微生物混合物を個人に合わせて投与することが考えられます。「これは大きな挑戦ですが、私たちはそれについて考え始める必要があります」と彼女は付け加えました。
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