アルツハイマー病診断における血液バイオマーカーと従来検査の費用対効果比較

哉百名

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今日の創薬
第29巻 第3号 2024年3月 103911号
特集
アルツハイマー病診断における血液バイオマーカーと従来検査の費用対効果比較

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1359644624000369


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https://doi.org/10.1016/j.drudis.2024.103911
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ハイライト

認知症管理は緩和ケアから早期診断・早期治療へと進化している。

アミロイドPETと脳脊髄液検査に基づく薬物投与には課題がある。

精度は低いものの、血液バイオマーカー検査は費用対効果の高い代替となりうる。

これらの検査の精度を上げるためには、複数の特異的バイオマーカーを使用する必要がある。

新しい血液バイオマーカーとその臨床的有効性に関する研究が必要である。

要旨
認知症管理はレカネマブなどの薬剤によって進化し、緩和ケアから早期診断・介入へと移行している。しかし、これらの薬剤の投与は、侵襲性、高コスト、そして薬剤投与の指針となるアミロイドPETや脳脊髄液検査の限られた利用可能性により、困難が伴う。我々の原稿では、診断法としてより侵襲性の低い血液バイオマーカーの可能性を、費用対効果分析と従来の検査との比較によって探っている。その結果、血液バイオマーカーは費用対効果の高い代替法であるが、精度が低いことが示唆された。このことは、新しい血液バイオマーカーとその臨床的有効性に関する今後の研究の重要性を強調している。

はじめに
アルツハイマー病（AD）は最も一般的な認知症であり、世界の公衆衛生に大きな影響を与えている。ADの重要な病理学的特徴は、脳内のβ-アミロイドペプチド（Aβ）の蓄積であり(p1)、認知機能の低下などの軽度の症状は、より重篤な症状が発現する約20年前から始まる(p2)。したがって、アミロイド病態の早期発見はADの診断に重要であり、この疾患の臨床試験への患者の登録を容易にする。最近まで、認知症の治療は主に緩和ケアに頼っていた。しかし、アデュカヌマブやレカネマブなどの疾患修飾薬が承認され(p3)、認知症治療のパラダイムシフトが起こっている。レカネマブは米国で承認を取得し、2023年8月に承認された日本を含む様々な国で承認申請中である。現在、レカネマブ投与の患者選択はアミロイドPETと脳脊髄液（CSF）検査によって決定され、レカネマブは早期患者向けに戦略的にデザインされている。

有害なAβプラークの蓄積は神経細胞の機能を低下させ、重大な障害につながる(p4)。 そのため、早期診断と迅速な治療介入に焦点を当てることが重要である。アミロイドPETやCSFバイオマーカーは、病態を反映し、薬剤投与の決定や薬剤効果のモニタリングに有効であるとして、AD診断のためのAβ状態(p5),(p6)の評価に用いられる研究ツールとして、現在広く受け入れられている。しかし、アミロイドPETや髄液検査は侵襲的で高価であり、普遍的に利用できるものではないため、日常臨床での使用には限界がある(p7),(p8)。そのため、これらの課題を克服する検査が求められており、ADのバイオマーカーとなり得るもの、特に比較的非侵襲的で費用対効果の高い方法で測定できる血液バイオマーカー(p9)について多くの研究が行われている(p10)。

新薬アデュカヌマブを含む医薬品に関する費用対効果分析は、様々な状況で実施されている。このような分析では、投与の有無や対象群などの要因が考慮される。また、各治療法を詳細に分類して増分費用対効果比（ICER）を算出することも標準的な手法となっている(p11)。最近では、確立された分散分析を用いて質調整生存年や支払い意思額（WTP）を算出することも、様々な医薬品や疾患において標準化されている(p12)。

しかし、診断薬に関しては、臨床成績や新しい検査を臨床に導入するためのコストという観点から、その費用対効果を検討した報告はほとんどない。その中で、Contadorらは、AD腰椎穿刺バイオマーカーと比較したアミロイドPETの費用対効果について報告している。彼らは、検出された正しい診断のパーセンテージあたりのコストを測定するためにICERを採用し、AD髄液バイオマーカーと比較した場合、アミロイドPETは費用対効果の高い手法ではないことを示した(p13)。さらに、検査の最近のトレンドである血液バイオマーカーの費用対効果に関する報告はない。

そこで、血液バイオマーカーの費用対効果に影響を与えるパラメータを明らかにすることを目的として、アミロイドPETやCSF検査と比較して、血液バイオマーカー検査の費用対効果を検討した。特に、レカネマブの最初の承認国である米国に焦点を当てたのは、米国がレカネマブの投与に必要な診断や関連バイオマーカーの研究が最も進んでいると想定したからである。本研究は、血液バイオマーカーの開発と臨床現場での導入のためのガイダンスを提供するものである。

公表された文献はモデルの情報提供に使用された。入力データには、バイオマーカーの有病率、感度、特異度が含まれる（表1）(p14),(p15),(p16),(p17),(p18) 異なるデータをモデルに入力する場合、各マーカーについて同じコホートセットを使用すれば、バイアスが最小化されると仮定される。そこで、各テストで使用するコホートセットとして、アルツハイマー病神経画像イニシアチブ（ADNI）研究を選択した。ADNIは、まず、複数の施設からの結果を比較できるように標準化されたプロトコールセットを開発したことで、世界的なインパクトを与えた。現在までに、1,000を超える科学論文がADNIのデータを用いている。ADNIをモデルとして、ADや他の疾患に関連する多くのイニシアチブが立案され、実施されている(p19)。さらに、本研究でモデル入力に用いた血液バイオマーカーは、他の大規模コホートと比較しても、臨床成績に有意差がないことが確認された。先行研究を参照し、ADNIコホートを入力情報として評価した各検査性能の感度と特異度を抽出した(p13)。したがって、追加的なコストや効果は考慮しなかった。また、各診断法の特異度と感度から偽陽性、偽陰性、真陽性、真陰性を求めた(p13) 精度は式(1)を用いて求めた：

モデル入力の不確実性を分析するために、一元感度分析と確率的感度分析を用いた。一般に、解析の不確実性要素は、基準値に対して10％変動する。一方向決定論では、トルネードプロットが各パラメータの影響を示している。確率論的感度解析は、10,000 回の反復によるモンテカルロ・シミュレーションを用いて行った。一方向感度分析と確率論的感度分析は、Microsoft 365 MSO の Microsoft Excel を用いて行った。モンテカルロシミュレーションは、正規分布を95％に設定したRStudio（ver.2023.06.2+561）を用いてランダムな変動を発生させ、各基準値を平均値とした。乱数生成の信頼性が高いRを使用した。パラメータは、AD患者の有病率、各診断の感度、特異度、コストなどであった。可視化はすべてMicrosoft Excel for Microsoft 365 MSOを用いて行った。

コストの検証には、米国では保険適用外のものを使用した。アミロイドPET、CSF、血液バイオマーカー検査の精度は、それぞれ82.60、81.46、71.72であった。アミロイドPETと血液バイオマーカーの増分コストは3,805.37ドル、診断精度の増分は10.88であった。この場合、ICERは349.89ドルと算出され、アミロイドPETのWTPを示した。CSFと血液バイオマーカーの増分コストは338.28ドルで、診断精度の増分は9.74であった。この場合、ICERは34.75ドルと計算され、CSFのWTPを示した。

図1aに示すように、アミロイドPETの特異度は血液バイオマーカーの特異度よりも費用対効果に大きな影響を与えた。血液バイオマーカーの特異性は、この評価において大きな役割を果たした。アミロイドPETと血液バイオマーカーはともに、費用への影響は低かった。血液バイオマーカーとCSFバイオマーカーを比較した場合、費用対効果に最も影響を与えたのは血液バイオマーカーの特異度であり、次いでCSFバイオマーカーであった（図1b）。CSFバイオマーカーと血液バイオマーカーはともに、費用への影響は低かった。

確率的感度分析では、血液バイオマーカーと既存検査の効果とコストの分布を推定し、ICERが一定のWTPを下回る確率を評価した。さらに、これらの評価結果をグラフ化し、費用対効果受容性曲線を作成した。図2a,bはアミロイドPETと血液バイオマーカーの比較です。図2aに示すように、WTPが1,000ドルの場合、受容確率は90％以上であった。受容確率は300ドルから急激に増加し、750ドルでプラトーに達した。ベースケースのWTPでは、349.89ドルでの受容確率は50.4％であった。CSFと血液バイオマーカーの比較を図2c,dに示す。90％以上の受諾確率は、100ドル以上のWTPに相当する。受諾確率は30ドルから急激に増加し、100ドルでプラトーに達した。34.75ドルでの受諾確率は52.2％であった。

セクションの抜粋
議論
ADでは、治療薬に関して、病気の進行も含めた総合的なQOLを考慮した様々な費用便益分析が行われてきた。薬物治療にかかる費用は非常に高額であるため、適切な治療対象患者を選択することが重要である。そのため、診断精度を向上させ、より薬剤が有効なグループを選択する必要がある。本研究では、診断精度に焦点を当てた。

結論
本論文では、ICER の観点から、血液バイオマーカーについて 2 つの重要な点を強調した。血液バイオマーカーの費用対効果分析を検討する際、項目を追加した複数検査の実施が特異性を向上させる手段になりうることが示唆された。本研究は、実臨床で許容される血液バイオマーカーの開発の方向性を示すものである。

資金提供
本研究は、科学研究費補助金（課題番号21H00739、20H01546、20K20769）の支援を受けた。研究デザイン、データ収集、解析、解釈、報告書の執筆、本論文の掲載決定には、資金提供者は関与していない。

利益宣言
K.N.はシスメックス株式会社の社員である。他の著者は、本論文の内容に関連する利益相反はない。

CRediT著者貢献声明
野田健太 執筆-原案、執筆-校閲・編集、データキュレーション、調査、方法論。Yeongjoo Lim： 監修。後藤玲： 監修。仙石慎太郎：監修。児玉幸太： 執筆-校閲・編集、監修、プロジェクト管理。

謝辞
なし

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