褒め言葉に飢えている？グレリンは社会的報酬やその快感に対する神経反応と関連しない

哉百名


フロント 精神科、2023年04月03日
第2項 嗜癖性障害
第14巻～2023年｜https://doi.org/10.3389/fpsyt.2023.1104305
この記事は、「研究テーマ」の一部です。
動物およびヒトにおけるリスクテイキングおよび衝動的行動に対する急性および慢性的グレリンシグナル伝達の影響

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2023.1104305/full


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褒め言葉に飢えている？グレリンは社会的報酬やその快感に対する神経反応と関連しない
Uta Sailer1*† Federica Riva1† Jana Lieberz2† Daniel Campbell-Meiklejohn3† Dirk Scheele4† and Daniela M. Pfabigan1,5,6†.
1オスロ大学医学部行動医学科、基礎医学研究所、オスロ、ノルウェー
2ボン大学病院精神科・心理療法科医療心理学研究室（ドイツ、ボン
3サセックス大学心理学科（英国、ブライトン
4ルール大学ボーフム校心理学部社会神経科学科（ドイツ・ボーフム市
5ノルウェー、Tønsberg、Vestfold Hospital Trust、内分泌学、肥満、栄養学部門
6ベルゲン大学心理学部生物・医学心理学科（ノルウェー、ベルゲン
胃由来のホルモンであるグレリンは、食物探索の動機づけと食物消費の促進を行い、血漿濃度は食前に最も高く、食後すぐに最も低くなる。しかし、グレリンは、ラットの同種動物との交流や、ヒトにおける金銭報酬など、食物以外の報酬の価値にも影響を及ぼすと考えられています。今回の事前登録研究では、栄養状態とグレリン濃度が、社会的報酬と非社会的報酬に対する主観的・神経的反応にどのように関連しているかを調査した。摂食・断食のクロスオーバーデザインで、67名の健常ボランティア（女性20名）が空腹状態と食後に血漿グレリン測定を繰り返しながら機能的磁気共鳴イメージング（fMRI）を実施した。タスク1では、参加者は、専門家のフィードバックを承認する形の社会的報酬、または非社会的なコンピュータ報酬を受け取った。タスク2では、参加者は褒め言葉や中立的な発言の心地よさを評価した。栄養状態やグレリン濃度は、タスク1における社会的報酬に対する反応に影響を与えなかった。一方、非社会的報酬に対する前頭前野の活性化は、食事によってグレリンが強く抑制されると低下した。課題2において、絶食はすべての発言において右腹側線条体の活性化を増加させたが、グレリン濃度は脳の活性化とも経験した快感とも関連しなかった。補完的なベイズ分析により、グレリン濃度と社会的報酬に対する行動・神経反応との間に相関がないことを示す中程度の証拠が得られたが、グレリンと非社会的報酬との間には関連性があることを示す中程度の証拠が得られた。このことは、グレリンの影響が非社会的報酬に限定されている可能性を示唆している。社会的認知や肯定を介して実施される社会的報酬は、抽象的で複雑なため、グレリンの影響を受けにくいのかもしれません。一方、非社会的報酬は、実験後に配布される物質的な物への期待に関連していた。このことは、グレリンが報酬の消費期ではなく、期待期に関与している可能性を示しているのかもしれない。


  1. はじめに
    グレリンは胃から分泌される食欲増進ホルモンである(1)。グレリン濃度は、エネルギー制限中に上昇し（2、3）、食後に低下する（4、5）。ヒトでは、グレリン濃度は主観的な空腹感と相関している〔（例：6、7）〕。グレリンは食に関する行動を制御しているが［総説（8）］、その機能は食欲増進剤としての役割をはるかに超えていることも現在確立されている。
    脳内の報酬処理領域に作用することで、グレリンは報酬を受け取るための一般的な動機付けと特定の動機付けの両方に影響を与えることができます。例えば、グレリンを投与すると、マウスではアルコール摂取量が増加し(9)、ラットではヘロインの自己投与に対する動機づけが増加した(10)。ヒトでは、グレリン濃度はアルコール依存症患者の渇望（11、12）、匂いの快感（13）、食べ物の写真に対する報酬系の活性化（14）と相関があった。さらに、グレリンシグナルを抑制すると、性的動機が低下し（15）、マウスにおけるアンフェタミンやニコチンの報酬系作用が低下した（16、17）。これらの効果は、グレリンが腹側被蓋野（VTA）のドーパミン作動性機能に影響を与えることで生じると考えられている（18, 19）。このVTAからドーパミン作動性ニューロンが腹側線条体へ投射する。このように、グレリンは食物以外の刺激に対する神経報酬反応を調節している可能性がある。
    実際、グレリンはヒトの金銭的報酬に対する反応を調節しているようである。グレリン濃度が低いほど、金銭的報酬を受けた後の選択が遅くなり、肥満の参加者では背外側前頭前野の報酬関連活動が増加することと関連していた(20)。別の研究では、健常者と低体重の摂食障害者に、金銭的報酬を小さい即時型と大きい遅延型から選択するよう求めた。健常者のみ、グレリン濃度が高いほど、より大きい遅延した金銭報酬よりも小さい即時型金銭報酬をより強く好むことが予測された(21)。さらに、実験室のカジノでギャンブルの合図を与えると、特に絶食状態の参加者でグレリン濃度が上昇し、このグレリン濃度の上昇により、参加者が金銭的損失を受け続けたときのギャンブルの持続性が予測された（22）。グレリン濃度はまた、質問紙で測定された目標志向の結果に近づく一般的な動機づけと関連している（23）。
    最近の研究では、グレリンは社会的報酬にも関与している可能性が示唆されている。グレリンは、ラットの社会的相互作用に対する選好を調節した(24)。本研究では、グレリンは社会的相互作用に対する嗜好性を高め、グレリン拮抗薬は社会的相互作用に対する嗜好性を低下させたが、これは一対のラットのうち大きい方のラットに限られた。グレリン受容体シグナルは、マウスの社会的動機づけにも関連している： グレリン受容体を持たないマウスやグレリン拮抗薬を投与したマウスは、より長い待ち時間で同種の動物に近づき、交流に費やす時間が短くなった（25）。ヒトにおける最初の証拠も、グレリンの社会的役割の可能性を示唆している： 食事後、孤独な女性は、孤独でない女性とは異なるグレリン反応を示した（26）。さらに、グレリン濃度が高い場合、触れ合いという社会的相互作用に反応して、前頭葉眼窩皮質の報酬関連活性が低下することが観察された（27）。
    これらの先行研究に基づき、本研究では、ヒトにおける社会的報酬と非社会的報酬の神経処理におけるグレリンの役割を検討した。具体的には、機能的磁気共鳴画像法（fMRI）を用いて、健康なボランティアが間接的な社会的報酬と非社会的報酬（タスク1）、および直接的な社会的報酬（タスク2）を受けている間にスキャンした。社会的報酬は、タスク1では専門家による音楽の好みの支持、タスク2では褒め言葉による社会的肯定であった。参加者は、これらの褒め言葉の心地よさも評価した。非社会的報酬は、タスク1ではコンピュータアルゴリズムのフィードバックという形で提供され、その結果、参加者の好きな曲が入ったUSBメモリが持ち帰られることになった。参加者は、高グレリン濃度に相当する絶食状態で実験室に2回招かれた。1つのセッションでは、参加者は高グレリン濃度を維持するために絶食状態を維持し（ノーミールセッション）、もう1つのセッションでは、グレリン濃度を低下させるために標準化された食事を受けた（リキッドミールセッション）。
    グレリンは、ネズミやヒトの様々な種類の社会的・非社会的報酬に対する反応に影響を与えるという証拠があることから、ヒトにおいても、これらの報酬の処理を調節する可能性があると仮定した。我々は、グレリン濃度（すなわち、食事後と食事なしの濃度差）が、脳の報酬回路の主要領域（例：両側腹側線条体、腹内側前頭前野、両側眼窩前頭皮質）における食事ありと食事なしの活性化差、および両課題における行動結果の食事ありと食事なしの差と相関していると予想した。私たちが事前に立てた双方向性の仮説では、グレリンは報酬増強作用（9、10、15、16、24）または報酬減弱作用（28）のいずれかを持つ可能性があると述べている。

  2. 方法
    本研究は、オープンサイエンスフォーラム（OSF）に事前登録されている。1 事前登録から手順や解析が逸脱している場合は、その旨を明記する。
    2.1. 参加者
    事前登録者数は80名で、平均値ベースの被験者内分散分析（ANOVA）に対してPANGEA（29）を用いて行った検出力分析に基づく：検出力＞80％、最高交互作用効果の中効果量d＝0.45、各画像タスクの行動効果について計算した細胞あたり1レプリケーション、である。また、約15％のドロップアウト率も考慮した。2×2×2被験者内デザイン（栄養状態×報酬タイプ×結果）の社会的認知課題（課題1）については、意図した検出力を得るために、少なくとも40人の参加を推奨した。2×2被験者内デザイン（栄養状態×発言タイプ）を用いた社会的肯定感タスク（タスク2）では、少なくとも67人の参加者が推奨された。
    しかし、COVID-19のパンデミックにより、計画したサンプルサイズに達することができませんでした。しかし、我々は解析計画を変更し、課題2の行動データについて、平均値ベースのANOVAデザインではなく、線形混合モデルによる単一試行解析を実施しました。この新しい分析は、16人の参加者ですでに80％の検出力に達しています（PANGEAでポストホック計算）。
    まず、18～55歳の参加者68名（男性47名、平均年齢：27.8歳、SD：7.8、女性20名、平均年齢：31.9歳、SD：10、性別の開示を希望しない参加者（年齢：30））をチラシやソーシャルメディアを通じて募集した。参加基準は、ノルウェー語能力、体格指数（BMI）が18～29.9kg/m2、視力が正常または正常に補正されていること、MRIの安全基準を満たすことでした。また、摂食障害、糖尿病、胃腸の手術歴がないこと、乳糖に耐えられること、実験時に精神障害を患っていないこと、胃腸の機能に影響を与える薬剤を服用していないことが条件とされた。女性参加者は、性ホルモンが血漿グレリン濃度(30)や報酬過程(31-33)に及ぼす潜在的影響を低減するため、ホルモン避妊薬を服用せず、月経周期の第1週（1-8日の間）に実験を実施することが求められた。性差に関する探索的分析については補足資料を参照されたい。
    男性参加者1名は、循環障害のため、1回目の血液サンプルの後に脱落した。COVID-19のロックダウンのために遅れた2回目のセッションには、7人の参加者が参加できなかった。したがって、60名（男性42名、女性17名、非公開1名）が両方の測定セッションに参加したことになる。スキャン中の技術的な問題により、タスク1とタスク2で分析ごとの利用可能な参加者数が異なっており、結果のセクションで明示されることになる。
    手先の器用さは、Edinburgh Handedness Inventory (34)を用いて評価された。参加者の大半は右利き（n = 53）で、自己申告のヨーロッパ系（n = 66）であった。左利きが5名、両利きが8名（n = 2 missing）、アジア系を自己申告した者が2名であった。
    参加者には、1人あたり150ユーロのユニバーサルギフトカードが支給され、4～5時間のセッションに参加しました。このセッションには、さらに実験的なタスクが含まれており、それは（27、35）であり、別の場所で紹介される。実験に先立ち、すべての参加者から書面によるインフォームドコンセントを取得した。本研究は、ヘルシンキ宣言の最新版に従って実施され、医療・健康研究倫理地域委員会（REK South-East B、プロジェクト26699）の承認を得た。
    2.2. 実施手順
    実験は、オスロ大学基礎医学研究所で行われた。各参加者は、別々の日に2回のセッションを受ける予定であった。実験手順の図解は図1を参照。内因性グレリン濃度を変化させるため、参加者は一方のセッション（流動食セッション）の開始時に標準的な流動食（後述）を摂取し、他方のセッション（無食セッション）には摂取しなかった。その目的は、流動食によってグレリン濃度を低下させ、流動食なしだと高濃度に保つことであった(36)。セッションの順番は参加者間で擬似的にランダム化され、食事なし/流動食のセッションは中央値で4日間隔だった（範囲は1～85）。合計で、65のリキッドミールセッションと62のノーミールセッションの参加者からデータが収集された。
    図1
    図1. 実験手順のシーケンス。参加者は絶食状態で到着した。ベースラインとして、血液サンプルの採取と血糖値測定を行った（時点T0/ベースライン）。あるセッションでは、タスクの前に流動食が提供され（アプリコット色）、他のセッションでは、参加者は絶食のままであった（ミント色）。液状食の摂取後、および無食セッションの対応する時点で、参加者は現在の身体的および感情的な状態を評価した。その後、参加者はノートパソコンで数回のトレーニング試行を行い、タスクに慣れた。食事なしセッションのみ、参加者に匂いプローブが提示された。その後、再度血液サンプルが採取された（T1）。スキャンする少し前に、液体食セッションのみスナックが提供された。時間軸の星印は、スキャナで実施された2つのさらなる実験タスクのプレースホルダーを表し、別の場所で紹介される。スキャニング後、3回目の血液サンプルを採取した（T2）。
    実験は午後3時または午後4時30分に予定されていた。参加者は、実験の少なくとも6時間前から絶食し、その間に1リットル以上の水を飲まないことが要求された。参加者の絶食遵守を高めるため、各試験の開始時に血糖値のチェックを行うことが告げられた。このために、アキュチェック®アビバ装置（Roche Diagnostics Norge AS）を用いてピンプリックテストが行われた。
    その後、最初の血液サンプルが採取された（T0/ベースライン）。唾液サンプルも採取し、その結果は別の場所で報告されている（27）。体重、脂肪量、脂肪内臓組織などの体組成パラメータは、生体電気インピーダンス装置（seca mBCA 515, seca gmbh & Co. kg., Germany）を用いて、2回目のテストセッション中に常に測定した。標準化された食事は、ラズベリー風味の無脂肪発酵乳（Biola®、Tine BA、50kcal/100g）300mLとチョコレートミルク（Sjokomelk、Tine BA、58kcal/100g）300mLで構成されている。参加者は、リキッドミールセッションでは、最初の採血後15分以内にこの食事を摂取した。一方、食事なしセッションでは、参加者は絶食のまま、実験終了時にのみ2種類の飲料を提供された。
    リキッドミールセッションでは食事後、ノーミールセッションでは対応する時点で、参加者はオスロ大学のオンラインツール「Nettskjema」を使って現在の身体状態を評価しました。5段階のリッカート尺度（1＝全くない、5＝非常にある）を用いて、主観的な空腹感（「今どのくらいお腹が空いているか」）、胃の虚無感（「今どのくらいお腹がいっぱいか」）、主観的な渇き（「今どのくらい喉が渇いているか」）、食べたい気持ち（「今どのくらい食べ物を食べたいか」）、食べられる推定量（「今どのくらい食べ物を食べられるか」）について回答を集めた。また、今好きな食べ物があればいくら払ってもいいと思うか、前回の食事からどのくらい時間が経過しているか、といった質問にも答えてもらいました。その後、PANAS（Positive and Negative Affect Schedule (37) ）を用いて、参加者の現在の感情状態を評価した。続いて、これから行うタスクの指示とそれらの短いトレーニングが行われた。
    無食セッションで参加者の主観的空腹感とグレリン濃度(38)をさらに高めるために、匂いのプローブ［少量の本物のピーナッツバターまたはバナナのいずれか、後者はSniffin' Sticksペン(39)を通じて提示］を嗅いで識別するよう求めた。その後、最初の採血から約1時間後に、2回目の採血を行った（T1）。
    オスロ大学病院まで屋内を10分ほど歩いた後、機能的イメージングを実施した。液体食セッションで参加者の胃を満たしグレリン濃度を一定に保つため、参加者はスキャン開始の直前にバナナを食べた。参加者は、応答装置に慣れるために、最初の2つのfMRIタスクのトレーニング試行を数回行った。スキャン後、3回目の血液サンプルが採取された（T2）。
    2.3. グレリン分析
    血漿グレリン濃度を測定するため、採血前に2mL EDTAチューブに100μLのプロテアーゼ阻害剤（Pefabloc®SC Plus, Merck KGaA, Germany）を準備した。すべての血液サンプルは静脈穿刺後すぐに氷上に置かれ、その後4℃、3,200gで15分間遠心分離された。サンプルはその後分注され、グレリン血漿はHClで安定化された後、社内冷凍設備で-80℃で保存された。グレリンサンプルは、オスロ大学病院（オスロ、ノルウェー）のホルモン研究所で分析されました。活性（アシル化）グレリン濃度は、EZGRA-88 Kキット（Merck、ドイツ）を用いて二重に測定した（総分析CVは488 pg/mL 12％）。
    2.4. タスク
    2.4.1. 専門家による社会的認知（タスク1）
    このタスクは "social-recognition-by-experts "タスクと呼ばれ、(40-42)から転用された。この課題では、参加者は個人的な音楽の好みに基づいて、社会的報酬と任意のコンピュータアルゴリズムによって提供される報酬の2種類の報酬を受け取っている。社会的報酬は、2人の音楽専門家の好みが参加者の音楽の選択と一致し、それによって支持される場合に、社会的認知の形で存在する。非社会的報酬（コンピュータ報酬）は、コンピュータ・アルゴリズムが、参加者が以前に選んだ曲と同じ曲を選び、その曲に仮想トークンを割り当てることで得られる。コンピュータが付与したこれらのトークンは、研究終了時に物理的な報酬（参加者の好きな曲を高音質で収録したUSBメモリを持ち帰る）に変換された。したがって、USBスティックの受け取りは、コンピュータの報酬の成果と連動しているだけであった。
    最初のテストセッションの数日前に、参加者は自分の好きな音楽40曲のリストを実験チームに送り、有名な音楽専門家2人にこれらの曲を評価してもらうことにしました。さらに、参加者は自分の写真を送り、それをグレースケールに変換してトリミングし、タスクに提示した。
    参加者は、各スキャンセッションが始まる前に、提供された16曲のサブセットについて、「1 = 好きではない」から「10 = 好きだ」までのリッカート尺度で、どの程度好きかを評価しました。スキャン前のタスク指示で、参加者は、投稿された楽曲の専門家評価を行う2人の音楽専門家（Ketilという男性とSigridという女性）の写真と説明文を見せられました。説明文は、それぞれの音楽専門家がポピュラー音楽の好みの範囲内でどの程度専門的な知識を持っているかについての詳細な情報を提供するものでした。その後、参加者は、各専門家が自分の好きな音楽を選ぶことをどの程度信頼できるか（「この人が自分の好きな音楽を選ぶことをどの程度信頼できるか」）、また、各専門家が同じ種類の音楽を聴くことをどの程度喜ぶか（「この人が自分と同じ音楽を楽しんでいると知ったらどの程度喜ぶか」）を、「1＝まったく思わない」から「7＝非常に喜ぶ」までで評価するように求められた。最後に、専門家がすべての楽曲を聴き、各楽曲にレビューをつけていることを参加者に伝えました。レビューは、参加者から提供された曲と実験チームから提供された代替曲（これらの曲は、ノルウェーの平均的な聴衆には知られていないと思われるオーストリアとドイツのアーティストから選ばれたもので、これらの実験者提供曲は、液体食セッションと非食事セッションの順序が逆になっている2つのバージョンが並行して用意されていました）の間で比較されました。参加者が提供した各曲は、専門家によって、ランダムに選ばれた代替曲との比較で6回レビューされた。元の研究と同様に、スキャンセッションの前に、すべての代替曲が参加者にとって未知の曲であるかどうかが確認された。もしそうでなければ、それぞれの曲は別の曲で置き換えられました。これは、スキャナでタスクを行う際に、参加者が未知の代替曲よりも自分の曲を選ぶ可能性を高めるために実施されたものである。
    専門家による社会認識タスク（タスク1）は、スキャナで行う4つの実験タスクのうちの1つ目として実施された。タスク1は48試行で構成され、2回実施された。各試行の冒頭、参加者は画面上部に2つの曲名を提示された。1つは参加者のリストから、もう1つは実験者のリストから選ばれたものである（図2参照）。2曲のタイトルは、画面の左右にランダムに提示された。2人の専門家の写真は、画面中央で互いの下側に表示された。参加者の写真は、画面の下部、専門家の写真の下に提示された。各写真の下には、ノルウェー語で「私は好む」という言葉が配置された。参加者は、右手に装着したfMRI応答装置（ResponseGrips、Nordic Neurolab、ノルウェー）のあらかじめ割り当てられたボタンを押して、自分の写真を、自分が最も好きで「ハイファイ」音質で所有したい曲の下に移動するよう指示されました。参加者には3.6秒の選択時間が与えられ、それ以外の場合は、より速い反応を求める警告メッセージが表示され、2秒間のフィクセーションクロスの後に次の試行が開始された。この3.6秒の間に、参加者がボタンを押した後、選ばれた曲の下に参加者の写真が移動し、選ばれなかった曲の下に白黒のスクランブル画像が置かれた。この段階を「決定段階」と呼ぶ。次に、"社会的報酬結果フェーズ "が続き、各専門家の絵が、選択の意思表示としていずれかの曲名の下に移動された（選ばれなかった曲の下にはスクランブルの絵が置かれた）。
    参加者と専門家の選択が提示された後（参加者が「自分の」曲を選んだと仮定した場合）、3つのシナリオがあり得た： (1)専門家の両方が参加者の提供した曲を好む - レビュアーの同意は「社会的報酬」を意味する。(2) 両方の専門家が代替曲を好む - 社会的報酬の省略を意味する現在の選択に対するレビュアーの不一致。(3)専門家の好みが分かれ、一方は参加者が提供した曲を選び、もう一方は選ばなかった。各試行で、20試行がレビュアーの同意、20試行がレビュアーの不同意、8試行がレビュアーの嗜好の相違となりました。社会的報酬の結果段階は2秒間であった。
    次に、曲のタイトルが緑と白の間で交互に変化し（50ミリ秒ごと、1秒間）、コンピュータアルゴリズムによって曲が選ばれた。その曲のタイトルが画面下に表示され、その曲にトークンが割り当てられた（持続時間2秒）。この段階を "コンピュータ報酬結果段階 "と名付けた。参加者は、自分が選んだ曲は、トライアル終了時にコンピュータ・アルゴリズムからトークンを受け取る確率がやや高い（51％）ことを知らされ、実際の音楽の好みに合わせて選ぶ動機付けをされた。また、トークンを多く獲得した曲は、実験終了時にデジタル高音質版としてプレゼントされ、バーチャルトークンが動機づけになるような仕組みになっていると説明されました。実際には、各曲がコンピュータに選ばれる確率は50％であり、試行の半分は勝利（コンピュータが参加者の提供した曲を選択）、残りの半分は勝利なし（コンピュータが実験者の提供した曲を選択）という結果になった。試行と試行の間は、白色固視十字架が2秒間中央に表示されるインターバルで区切られた。タスクはE-Prime 2.0/3.0 (Psychology Software Tools, Inc., Sharpsburg, PA) でプログラムされ提示された。各実行時間は約9分であった。図2は、1回の試行のタイミングを示したものである。
    図2
    図2. 1回の社会的認知-by-expertsタスクの試行のタイミング。各トライアルは、画面上部に2つの曲名が提示され、そのうち1つは参加者が提供したもの、1つは実験者が提供したものである。その下には、2人の音楽専門家と思われる人物と参加者（著者DMP）の写真が画面中央に表示された。参加者は3.6秒の間に、自分が一番好きな曲、Hi-Fiデータで所有したい曲を選ぶため、応答装置のあらかじめ決められたボタンを押して、自分の写真を自分の好きな曲の下の左か右に移動させました。参加者の選択は、ここで白い矢印（スキャン中は存在しない）で暗示され、参加者が提供した曲が選ばれたことを示す-決定段階を意味する。その後、音楽の専門家の選択が、彼らの好みの曲の下にある絵を動かすことで示されます（社会的報酬の結果段階）。今回の例では、2人の専門家が実験者が提供した曲を選んだので、このトライアルでは参加者の好みにレビュアーが同意していないことを意味する。その後、2つの曲の名前が交互に白から緑に10回ずつ50msずつ色を変え、コンピュータの選択期を意味する。この点滅の後、コンピュータのアルゴリズムによって選ばれた曲が画面下部に緑色で表示され、コンピュータの報酬結果段階となる。今回の例では、参加者が提供した曲がコンピュータアルゴリズムによって選択され、その曲にトークンが割り当てられ、勝利が示されました。コンピュータ報酬の結果段階は、常に社会的報酬の結果段階に続くが、それぞれの結果は互いに独立である。トライアルは2秒間のインターバルで区切られ、中央には白色固視十字架が提示された。
    スキャニング終了後、参加者は再び、現在のセッションの16のそれぞれの曲を（スキャナーの外で）どの程度好きかという観点から評価するよう求められた。これは、専門家の評価を受けて参加者の考えが変わったかどうかを評価するために行われた。その後、参加者は、専門家の選曲が自分の選曲と似ているとどの程度信頼できるか（「この人が自分の好きそうな音楽を選ぶとどの程度信頼できるか」）、専門家の音楽の趣味が似ていたらどの程度気に入るか（「この人が自分と同じ音楽を楽しんでいるとわかったらどの程度気に入るか」）を、やはり "1 = 全く" から "7 = 非常に" まで評価した上で、さらに評価した。各テストセッションの最後には、参加者のために購入した提供曲5曲の高音質デジタル版が入ったUSBメモリが配布された。
    2.4.2. 社会的肯定課題(タスク2)
    社会的肯定課題は、社会的報酬の行動的・神経的側面を評価するためにデザインされた。この課題はスキャナで提示された3番目の課題で、課題1の約35分後に開始された。
    参加者は、画面上のいくつかの文を読み、その文を読んでいるときに経験した快感を評価するよう指示された。指示は、すべての文が参加者を指していることや、文が実験者によって与えられたものであることには触れていない。
    各試験は、フィクセーションクロス（12.25～14秒から前の試行の応答時間を引いた時間、250ミリ秒間隔の均一分布）のジッター提示で始まった（図3参照）。その後、参加者は "How did you experience the statement? "という質問に、"unpleasant"（0）と "pleasant"（100）を終点とするVAS（視覚的アナログスケール）で回答した。参加者には12秒の猶予が与えられ、そうでない場合は、次の試行でより早く回答するよう注意された。回答は、両手に装着されたfMRI応答装置のあらかじめ指定されたボタンを押すことで行われた。課題は、16個の中立的な発言（中立条件）と16個の褒め言葉（社会的報酬条件）で構成され、ランダムな順序で提示された。
    図3
    図3. 社会的肯定課題の模範的な試行。刺激間インターバルの後、3秒間スクリーンに文が提示され、その心地よさをResponseGrips（Nordic Neurolab、ノルウェー）を用いてVASスケールで評価する。
    提示された中立的な文と賛辞のリストは、OSFプロジェクトのページで見ることができる。中立的な発言は、参加者の身体的特徴（「あなたの脳は73％が水でできています」）または行動的特徴（「あなたは実験の参加者です」）を述べたものである。同様に、褒め言葉は、参加者の身体的特徴（「あなたの頭はスキャナーのコイルにフィットする完璧な形をしています」）または行動的特徴（「あなたは模範的な参加者です」）に言及している。中立的な発言と賛辞の言葉の長さと構造は、社会的肯定を与えるか否かという点でのみ両者が異なることを保証するために、可能な限り平行に保たれた。
    タスクは2種類作成され、流動食セッションと無食セッションで擬似ランダム化された順序で提示された。タスクの時間は約9分であった。
    快感評価の内部整合性は非常に高く、褒め言葉ではα=0.958、中立的な発言ではα=0.947であった。直接オブリミン回転による因子分析は、褒め言葉と中立的な発言について別々に行われた。スクリープロットの結果、尺度ごとに明確な1因子解が得られ、褒め言葉の評価における分散の62.332%、中立的な発言の評価における分散の57.786%を説明できた。
    2.5. 追加指標
    また、参加者は最初のテストセッションの前に、一連の自己報告書をオンラインで記入した。これらのアンケートのリストは、事前登録に記載されている。 その結果は、別の場所で発表される予定である。
    2.6. fMRIデータの取得と前処理
    画像処理は、Philips Ingenia 3 T MRIスキャナー（Philips Healthcare, Best, NL）を用いて実施した。機能イメージングには、32チャンネルのSENSEヘッドコイルを使用し、以下のパラメータでエコー・プラナー・イメージング（EPI）シーケンスを用いた：ボクセルサイズ＝3mm、繰り返し時間（TR）＝2500ms、エコー時間（TE）＝30ms、フリップ角＝900、FOV＝240x240x120、40枚、ギャップなしのインターリーブ。タスク1では、1回につき210の機能ボリュームを取得し、タスク2では、212のボリュームを1回取得した。各タスクの開始時に、5つのダミーボリュームをスキャンした。高解像度の解剖学的画像には、T1強調3D MP-RAGEシーケンスを使用し、パラメータは以下の通りである： TR/TE = 5.2/2.3 ms、フリップ角 = 80、ボクセルサイズ = 1 × 1 × 1 mm、FOV = 184 × 256 × 256、スキャン時間 = 約5分。
    前処理を含むすべての神経画像解析には、MATLAB Version R2019a上で動作するソフトウェアStatistical Parametric Mapping（SPM12, Wellcome Trust Centre for Neuroimaging）2が使用されました。
    fMRIの前処理と第一レベルの解析は、オスロ大学が所有し、オスロ大学のIT部門であるUSITのDepartment for Research Computingが運営するハイパフォーマンスコンピューティングリソースSaga上で行われました3。
    データの前処理は、各スキャンセッションとタスクごとに別々に実施された。オリジナルデータは、MRIcroGL 1.2.20190902++ (43)を用いてdicomからnifti形式に変換し、個々の脳解剖ファイルは、顔の特徴の画像情報を削除するSPM12 De-face image functionを用いて匿名化した。これは、後の段階で地元の倫理委員会から要求されたため、事前登録には含まれていない。その他の前処理には、スライスタイム補正（第1スライスまで）、動き補正（平均画像を参照）およびアンワープ、MNI（モントリオール神経研究所）定位空間への空間正規化、空間スムージング（6mm FWHMガウスカーネル）などがあった。前処理にはデフォルトのアルゴリズムとパラメータを使用した。過剰な頭の動きに対しては4mmの閾値を適用したが、最終サンプルに含まれる参加者のうち、これを超えるものはなかった。ArtRepairツールボックス4は、現在のEPIシーケンスとオスロ大学病院での日常的な臨床ルーチン測定で使用される動き補正設定との間の予期せぬ相互作用によって生じたアーティファクトの影響を受けたスキャンを識別するためにのみ使用された。数名の参加者のデータは、液体食または無食のセッションのいずれにおいても、補正不可能な信号の歪みを示した。専門家による社会認識課題では、12名の参加者がこれらのアーティファクトの影響を受け、神経画像解析のための48の完全なデータセットが残された。社会的肯定課題では、9人の参加者がアーティファクトの影響を受け、ニューロイメージング解析のための完全なデータセットが52個残された。
    2.7. 解析
    行動解析およびホルモン解析はすべて、SPSS 27、Jamovi 1.6.23 (44) および JASP 0.16.3 (45) を用いて実施した。報告された解析と結果は事前登録に従ったもので、それからの逸脱は明確に記載されている。グレリンのヌル効果は、これらのヌル効果の確率の証拠を提供するために、ベイズ相関分析（ノンパラメトリックKendall's tau経由）でフォローアップされた。ベイズ解析は事前に登録されていなかった。すべてのデータ、コード、および資料は、オープンサイエンスフレームワークを通じて一般に公開されている。
    2.7.1. 操作の確認
    流動食摂取の効果を検証するため、食事による栄養状態の変化の指標として、血漿グレリン濃度の変動と自己申告による評価を分析した。事前登録から逸脱して、繰り返し測定ANOVAではなく、線形混合モデルを用いてグレリン濃度を解析した。線形混合モデルは、個々のデータをより正確にモデル化し、欠損データのある参加者も含めることができるからである（46、47）。これは、採血時の合併症により、すべての測定時点ですべての参加者から血漿グレリンサンプルを採取することができなかったため、本研究に関連しています。グレリン濃度は、栄養状態（流動食/無食）と3つのサンプル時点（T0/ベースライン、T1、T2）を固定因子とする線形混合モデルで分析した。ランダム効果構造には、参加者のランダム切片と栄養状態のランダム傾きが含まれていた［モデル説明：グレリン濃度〜1＋栄養状態＋時間点＋栄養状態：時間点＋（1＋栄養状態│参加者）］。自由度の近似にはSatterthwaite法を用い、固定効果については制限付き最尤推定を適用した。ポストホックテストはボンフェローニ補正を行った。効果量の指標として、半偏差値R2（48）を報告し、その値が0.02、0.13、0.26であれば、小、中、大の効果を示す（49）。
    現在の身体状態の自己報告による評価については、まず、すべての質問の複合スコアを計算し、それを流動食と無食の間で比較した。次に、各質問について、ペアのt検定、または残差が正規分布しない場合はノンパラメトリックの代替法で、別々にこの比較を行った。同じ戦略を、感情状態評価（PANAS）と残りの自己報告評価にも適用した。
    2.7.2. タスク1：行動分析
    (40)に従い、レビュアーの意見が参加者の主観的な曲の好みにどの程度影響するかを示す指標、すなわちレビュアーの好みに影響されやすいかどうかを算出した。この指標は、Binfと表記し、リキッドミールとノーミールについて、各参加者について別々に算出した。Binfは、各曲に対するレビュアーの意見に対して、実験後に各曲の個人の好感度がどの程度増減したかの変化（標準偏差で示す）を反映する（詳細については（41）参照）。Binfの値が正であるほど、参加者はレビュアーの好みに応じて意見を変えていることになる。Binf指数は、リキッドミールとノーミールについて、paired t-testで比較された。最初の参加者では嗜好評価を集めなかったり、スキャンセッションの前後どちらかの投与が行われなかったりしたため、この分析に利用できたのは48名だけだった。
    レビュアーへの信頼と感謝に関する評価の分析には、繰り返し測定ANOVAを使用した。栄養状態（流動食と無食）、評価時間（タスクの前後）、レビュアーのアイデンティティ（KetilとSigrid）が被験者内因子となった。これらの計算には、60人の参加者のデータが利用可能であった。
    2.7.3. タスク1： 神経画像解析
    前処理に続いて、SPM12(50)に実装されている一般線形モデルの枠組みに基づいて、各参加者のデータの第一水準分析が行われた。社会的認知課題では、96試行から、参加者が好みの曲を選んだ試行のみがさらなる分析に含まれた。社会的成果段階では、40試行がレビュアーの同意（「社会的報酬」）を反映し、40試行がレビュアーの不一致を反映し、16試行は参加者が「自分の」曲を選んだことからレビュアーの好みが分かれる可能性がある。なお、レビュアーの好みが分かれる16試行は、その後の分析には含まれなかった。コンピュータの結果段階では、48の試行が勝利（参加者の曲が選ばれた場合）をもたらし、48の試行が非勝利をもたらす可能性があった。参加者が選択するのに時間がかかりすぎた試行は、さらなる分析に使用できなかった（液体食セッションの全試行の1.1％、無食セッションの全試行の1.5％）。反応時間は、リキッドミールセッションとノーミールセッションで差がなかった（p = 0.728; リキッドミール：平均1323.84 ms、SD = 212.45; ノーミール：平均 1331.89 ms、SD = 229.86 ）。
    そのうちの5つは、社会的報酬の結果段階におけるレビュアーの同意、レビュアーの不同意、レビュアーの好みの相違、コンピュータ報酬の結果段階における勝利と勝利なしという主なタスク条件に対応するものであった。さらに、参加者が自分で用意した曲ではなく、代替曲を選んだ試行（社会的報酬の結果フェーズで1つ、コンピュータ報酬の結果フェーズで1つ）を処理するために、2つの回帰因子が含まれていた。また、参加者が応答を逃した場合の最後のスキャン量をモデル化するために、1つの厄介なリグレッサーが含まれており、E-Primeパラダイムは短縮されたがスキャン時間は短縮されなかった。これらの回帰因子に加えて、残存する運動アーティファクトを説明するために、再調整パラメータを表す6つの厄介な回帰因子も第1水準モデルに含まれた。報告された第1水準解析は、社会的事象とコンピュータ結果段階の事象を別々にモデル化することにしたため、事前登録されたものとは異なる［(42)で報告された解析に対応する］。これは、Campbell-Meiklejohnらによるオリジナルの研究（40）が、非社会的報酬に対する社会的影響に焦点を当て、それによってコンピュータ報酬の結果フェーズにおける社会的結果とコンピュータ結果の可能な6つの組み合わせすべてと、参加者の決定フェーズに関する厄介なリグレッサーをモデル化したのと対照的である。モデル推定後、暗黙のベースラインに対して、レビュアーの同意、レビュアーの不同意、勝利、勝利なしをモデル化し、さらに以下の興味ある対比を行った：レビュアーの同意＞レビュアーの不同意、勝利＞勝利なし。
    グループレベルの分析は、3つのステップで構成された。まず、前回の結果を再現できるかどうかを評価した（40-42）。1つは社会的報酬対比（同意＞不同意）、もう1つはコンピュータ報酬対比（勝利＞勝利なし）で、この目的のために2つの1標本t-検定を計算した。この栄養状態は、元の研究の参加者がテストされたデフォルトの状態とみなすことができるため、この再現分析では、液体食セッションのデータのみを考慮した。社会的認知課題（40-42）における報酬関連領域の活性化を検証するために、以前に報告されたMNI座標のピークを中心に半径8mmの球を作った後、小体積社会修正（SVC）を使用した。領域はMarsbar (51)を用いて生成した。領域の完全なリストは表1に報告されており、両側腹側線条体（VS）、腹内側前頭前野（vmPFC）、両側外側眼窩前頭皮質（lOFC）を含む。開始閾値はp < 0.001とした。小体積補正はp < 0.05 FWE, peak-levelに設定された。この再現解析は事前に登録されていなかったが、グレリンの変動や栄養状態によってこれらの領域の脳活動が変化するかどうかを解析する前に、まず先行研究で報告された報酬関連脳領域の活性化が課題によって誘発されることを確認するための基本的なステップであると考えている。
    表1
    表1. SVC解析のために半径8mmの球を生成するために使用したMNI座標のリスト。
    第二段階として、社会的報酬の結果局面（同意＞不同意）およびコンピュータ報酬の結果局面（勝利＞勝利なし）について、全脳レベルで液体食事セッションと食事なしセッションの脳活性化を2つの対標本t検定で比較した。開始閾値はp<0.001、有意閾値はp<0.05とし、FWE補正、ピークレベル。
    グループレベル解析の第3段階として、再現解析（上述；vmPFC、両側VS）で有意な活動を示した報酬関連領域に焦点を当てた関心領域（ROI）解析を実施した。各ROIについて、レビュアーの同意、レビュアーの不同意、勝利、勝利なしのベースライン対照から、リキッドミールとノーミールセッションの各参加者の平均活性を抽出した。栄養状態（流動食、無食）、報酬結果カテゴリー（社会的報酬結果、コンピュータ報酬結果）、結果価（好ましい結果、好ましくない結果）を被験者内因子とする三元反復測定ANOVAを各ROIについて計算した。多重比較補正は、解析に関与したROIの数に基づいて行った（ボンフェローニ補正p<0.017）。
    2.7.4. タスク1： T1でのグレリン濃度、社会的認知に対する感受性、社会的報酬およびコンピュータ報酬のアウトカム時の脳活性化との関連性
    行動、ホルモン、脳の各プロセスの関係を調べるため、スピアマン相関を計算した。すべての相関は、これらの差の個人差を捉えるために、リキッドミールセッションとノーミールセッションの差分値に対して実施された。これは、結果欄の各測定値の前に記号「△」を付けて表記した。SPSSのボックスプロット機能を用いて、各変数の異常値（1.5四分位範囲を超えている）を特定した。登録前とは対照的に、これらの外れ値はかなり広範囲であったため、winsorisation手順を適用する代わりに、その後の相関分析からこれらの外れ値を削除した。感受性指数BinfをT1時の血漿グレリン濃度と相関させ、グレリン満腹反応（すなわち、食事摂取後のグレリン濃度と絶食継続中の類似時点のグレリン濃度との差）が、2回のセッションでレビュアーの好みにより参加者の楽曲好みがどれだけ変化したかに関連するかを検証しました。さらに、グレリン満腹反応と2つのセッションの平均ROI脳活動の差の間に相関が計算された。最後に、感受性指数BinfとROIの脳活動の相関を算出した。多重比較補正は、社会的アウトカム期とコンピュータアウトカム期で別々に、分析に関与したROIの数に基づいて行った（1回の分析につき3つのROIで、ボンフェローニ補正によるp<0.017となった）。
    2.7.5. タスク2：行動分析
    グレリン濃度と栄養状態が発言の快感に及ぼす影響を検証するため、2段階のアプローチを採用した（事前登録から逸脱し、栄養状態とグレリン濃度は互いに分散を共有するため、同一モデルでモデル化しなかった）。まず、栄養状態を独立変数として、線形混合モデル分析で快感を予測した。具体的には、単一試行の快感評価は、固定効果としてステートメントタイプ（褒め言葉／中立的な発言）、栄養状態（流動食／無食）、平均中心試行数、ステートメントタイプ×栄養状態の相互作用の関数として、参加者のランダム切片、ステートメントタイプと栄養状態のランダム傾きを含めてモデル化した（モデル記述： 視聴率 ～1 + statement_type + nutritional_state + trial_number + statement_type:nutritional_state + (1 + statement_type + nutritional_state│ participant)). 次に、単一試行の快感評価を、ステートメントタイプ（褒め言葉／中立的な発言）、測定セッション（1、2）、平均中心試行番号、平均中心グレリン濃度（サンプル時点T1）の関数としてモデル化し、固定効果としてステートメントタイプ×グレリンの相互作用を計算する線形混合モデルによって、快感評価に対するグレリン濃度の効果を調べた。このモデルには、参加者のランダム切片と、ステートメントタイプと測定セッションのランダムスロープが含まれていた（モデル説明：評価〜1＋ステートメントタイプ＋測定セッション＋trial_number＋グレリン＋ステートメントタイプ：グレリン＋（1＋ステートメントタイプ＋測定セッション│参加者））。両分析とも、両セッションで60名、片セッションで6名（リキッドミール4名、ノーミール2名）が利用可能であった。
    2.7.6. 課題2：ニューロイメージング解析
    タスク2の第一水準分析は、SPM12に実装されているGeneral Linear Modelのフレームワークに基づいて再び行われた。3つの回帰因子が試行事象の開始をモデル化するために計算された：1つは褒め言葉、1つは中立的な発言（どちらも持続時間は3秒）、1つは快感評価（持続時間として試行ごとの応答時間）であった。また、タスク終了時の最後の5巻を厄介なリグレッサーがモデル化した。これらの回帰因子に加えて、残存する運動アーティファクトを考慮するために、再調整パラメータを表す6つの厄介な回帰因子もモデルに含まれた。モデル推定後、賛辞と中立的発言を暗黙のベースラインに対してモデル化し、賛辞＞中立的発言という対比と同様に、2つの対比を作成した。
    グループレベルの分析では、まず、社会的肯定が報酬関連脳領域の活性化を引き起こすかどうかを全脳レベルで調べたいと考えた。そこで、典型的な実験セットアップにおけるデフォルトの栄養状態であるはずの液体食セッションにおいてのみ、褒め言葉＞中立的発言の対比について1標本のt検定を計算した。
    第二段階として、全脳レベルにおいて、リキッドミールセッションとノーミールセッションの「褒め言葉＞中立的な発言」の対比を比較検討した。ここでは、対の標本t-検定が行われた。両分析とも、全脳レベルの結果はp < 0.05 FWE, peak-levelで報告されている。グループレベルの分析の最後のステップとして、課題1の分析で使用したものと同じROI（社会的報酬の結果フェーズに限定：両側VSとvmPFC）を用いて、ROI分析を実施した。これにより、タスク1とタスク2の結果の比較可能性をより高めることができる。各ROI内の平均活性は、液体食セッションと無食セッションにおいて、褒め言葉と中立的な発言のベースライン対照から各参加者のために抽出された。栄養状態（流動食、無食）と発言タイプ（褒め言葉、中立的発言）を被験者内因子とする反復測定ANOVAを算出した。多重比較補正は、解析に関与したROIの数に基づいて行った（ボンフェローニ補正p<0.017）。
    2.7.7. 課題2：T1でのグレリン濃度、快感評価、褒め言葉・中立発言時の脳活性化との関係
    タスク1と同様に、行動、ホルモン、神経画像の各測定値間の関係をスピアマン相関で検証した。ここでも、相関は流動食セッションと無食セッションの差分値（記号「△」で示す）に対して行い、boxplot関数で識別した後、以降の解析から外れ値を除去した。まず、グレリン満腹反応（すなわち、食事摂取後のグレリンと絶食継続時のグレリンの差）と快感評価の相関を、褒め言葉と中立的な発言について別々に算出した。第二に、ROI脳活性化と快感評価との相関を、やはり褒め言葉と中立的な発言について別々に調べた。第三に、グレリン満腹感反応とROI脳活性化には相関があった。多重比較の補正は課題1と同様に行った（1回の分析で3つのROIを使用した結果、ボンフェローニ補正でp<0.017となった）。

  3. 結果
    3.1. マニピュレーションチェック
    実験中のグレリン変動を検定する線形混合モデルは、栄養状態（b = 82.1, SE = 21.0, t(59.0) = 3.92, p < 0.001, semi-partial R2 = 0.）の著しい影響を示した。 21）およびサンプル時点（T0/ベースライン vs. T1: b = -203.2, SE = 21.0, t(227.1) = -9.67, p < 0.001, semi-partial R2 = 0.32; T1 vs. T2: b = 69.3, SE = 18.0, t(226.9) = 3.84, p < 0.001, semi-partial R2 = 0.32) である。さらに、栄養状態×サンプル時点の交互作用は有意であった（いずれもp＜0.001、いずれもsemi-partial R2 = 0.29）。ボンフェローニ補正後ホックテストでは、液状食の約30分後のT1において、有意なグレリン満腹感反応が示された。平均して、血漿グレリン濃度は、リキッドミールを摂取した後、ノーミールの同じ時点と比較して、300pg/mL以上低下した。一方、T0/ベースラインとT2については、リキッドミールとノーミールのグレリン濃度の差は観察されなかった（いずれもp値＞0.999）；詳細は表2および（27）を参照のこと。
    表2
    表2. アシル化グレリンの血漿中濃度（pg/mL）。
    各試験セッションの開始時に測定した血糖値には、互いに有意な差はなかった（t(59) = -1.86, p = 0.067, d = -0.24）．身体状態に関するすべての主観的報告は、リキッドミールとノーミールの間で有意な差があった（すべてのpは<0.001）。実験前の最後の食事からの時間は、2つのテストセッション間で差がなかった（p = 0.210。なお、10名の参加者は、質問を誤解していたか、不可能な値を記入していたため、この計算には含まれていない）。
    表3
    表3. リキッドミールおよびノーミールが身体的および感情的状態に及ぼす影響。
    3.2. タスク1：行動分析
    感受性指数Binfをリキッドミールとノーミールで比較したところ、有意差は認められなかった（t(46) = 0.985, p = 0.330）．
    2人の専門家の信頼度と評価度について、結果は2問とも評価時間の主効果が認められ、課題前から課題後にかけて減少した（信頼度： F(1,59) = 21.717, p < 0.001, ηp2 = 0.269; 感謝： F(1,59) = 13.786, p < 0.001, ηp2 = 0.189）。栄養状態はこれらの評価に影響を与えず（すべてp>0.136）、専門家の同一性も影響を与えなかった（すべてp>0.056）。
    3.3. 課題1： ニューロイメージングの結果
    前回の結果は、リキッドミールセッションの社会的報酬結果対比とコンピュータ報酬結果対比で一部再現された。社会的報酬の結果では、レビュアーが同意した場合、同意しなかった場合に比べ、左腹側線条体（p < 0.001, MNI座標: -8, 8, -8）とvmPFC（p = 0.009, MNI座標: -4, 62, -8）で小容量補正により著しく高い活性が見られた。コンピュータの報酬の結果については、勝ちの場合、勝ちでない場合に比べ、右腹線条体（p = 0.030, MNI座標: 12, 14, -6）とvmPFC（p = 0.005, MNI座標: 0, 56, 0）で有意に高い活動が見られた5。
    全脳解析では、社会的報酬とコンピュータ報酬の両方において、リキッドミールセッションとノーミールセッションを比較する有意差は検出されませんでした。
    続くROI分析（栄養状態、報酬結果のカテゴリー、結果の価を因子とする全因子反復測定ANOVA）は、再現分析で有意な活性化差を示した領域（vmPFC、右および左VS）の時系列を抽出し、算出した（ボンフェローニ補正p<0.017）。vmPFC ANOVAでは、結果価の主効果が有意性を通過しなかったため、有意な結果を示さなかった（F(1,47) = 5.82, p = 0.020, ηp2 = 0.11）. 記述的には、vmPFCの活性化は、好ましくない結果よりも好ましい結果の時に高かった。他の主効果や交互作用もすべて有意ではなかった（すべてp>0.092）。右VSのANOVAでは、右VS ROIの結果価の有意な主効果（F(1,47) = 15.67, p < 0.001, ηp2 = 0.25）が示され、好転する結果よりも後退する結果で高い活性化を示した（他のすべてのp> 0.100）。左VSのANOVAでは、結果の価（F(1,47) = 30.68, p < 0.001, ηp2 = 0.40）と報酬結果のカテゴリー（F (1,47) = 7.92, p = 0.007, ηp2 = 0.14) に有意な主効果が観察された。左VSの活性化は、好ましくない結果よりも好ましい結果、社会的報酬よりもコンピュータ報酬の結果で高かった（他のすべてのpは> 0.038、表4；図4参照）。
    表4
    表4. 抽出された時系列ROI活性化の平均値とSD。
    図4
    図4. 専門家による社会認識課題におけるROI活性化。黒色の横棒は平均値、エラーバーは1標準偏差を表す。社会的報酬（賛成、反対）およびコンピュータ報酬（勝ち、勝ちなし）について、単一被験者データを点（液体食事条件）または三角（食事なし条件）としてプロットした。なお、この図には外れ値も含まれている。
    3.4. タスク1： T1時のグレリン濃度、社会的認知に対する感受性、社会的報酬およびコンピュータ報酬の成果時の脳活性化との関連性
    スピアマン相関では、コンピュータ報酬の結果局面（勝利＞非勝利）におけるT1の△ghrelinと△vmPFC活動との間に有意な正の相関が認められたが（rs(37) = 0.438, p = 0.007; 図5参照）、ソーシャル報酬の結果局面（合意＞不同意）におけるT1の△ghrelinと△vmPFC活動とは関連が認められなかった（rs(36) = 0.002, p = 0.992）．非社会的コンピュータ報酬に対するリキッドミールによるグレリン抑制がノーミールと比較して大きいほど、リキッドミールのセッションはノーミールと比較してvmPFC抑制が大きいことがわかった。一方、食事によるグレリン抑制が小さいか、ない参加者は、非社会的コンピュータ報酬に対して、食事なしセッションと比較して、液体食事でvmPFCの活性化が増強されたことを示した。その他の相関はいずれも有意ではなかった（すべてp's > 0.200）。
    図5
    図5. コンピュータ報酬の成果中のvmPFC活性化の栄養状態依存性の差異とグレリン濃度の関連性。コンピュータ報酬中のvmPFC活性化の「リキッドミール-ノーミール」セッションの差をX軸にプロットしたものである。正の値は、リキッドミールセッションのvmPFC活性がノーミールセッションより高いことを示し、負の値は、リキッドミールセッションのvmPFC活性がノーミールセッションより低いことを示す。Y軸には、T1におけるグレリン濃度の「リキッドミール-ノーミール」セッション差をプロットした［△グレリン（pg/mL）］。負の値は、T1における満腹反応の大きさ（すなわち、食事をした後のグレリン濃度の無食に対する減少）を示し、正の値は、T1におけるグレリン濃度が無食セッションよりも液体食セッションの方が高いことを示している。実線は相関の回帰直線、破線は回帰直線の95％CIを表す。
    ベイズ解析では，△ghrelinと△Binfとの関連，△ghrelinと社会的報酬時の△vmPFC/△leftVS活性化との関連，△ghrelinとコンピュータ報酬時の△leftVS活性化との関連が，それぞれ中程度の証拠となった（すべてBF01＞3）．社会的報酬時とコンピュータ報酬時の△ghrelinと△rightVSの活性化との間に関連がないことを示す証拠は、逸話的なものに過ぎなかった。一方、コンピュータ報酬時の∆ghrelinと∆vmPFC活性の正の相関を支持する証拠は、BF10=5.858（表5のBF01=0.171に相当、BF10=1/5.858で計算）と中程度であった。
    表5
    表5. ベイズ分析 課題1.
    3.5. タスク2：行動結果
    主観的な快感の評価に対する（1）栄養状態および（2）グレリン濃度の効果を検証する両モデルは、参加者が、評価スケールで13ポイント以上、中立的な発言よりも褒め言葉をより快く評価した［栄養状態モデルの発言タイプの主効果：b = -13. 99, SE = 1.22, t(64.7) = -11.51, p < 0.001, semi-partial R2 = 0.67; ghrelinモデルのステートメントタイプの主効果：b = -13.61, SE = 1.23, t(59.6) = -10.49, p < 0.001, semi-partial R2 = 0.65]. また、両モデルとも、経験した快感は試行回数の増加とともに減少した（栄養状態モデルにおける試行回数の主効果：b = -0.09, SE = 0.02, t(3832.2) = -4.81, p < 0.001, semi-partial R2 = 0.006; グレリンモデルにおける試行回数の主効果：b = -0.09, SE = 0.02, t(3280.6) = -4.68, p < 0.001, semi-partial R2 = 0.007 ）。快感に対する栄養状態の有意な主効果、栄養状態とステートメントタイプの交互作用は認められなかった（いずれもp'>0.131）。グレリンモデルでは、測定セッションの主効果が観察された（b = -2.79, SE = 0.84, t(46.1) = -3.34, p = 0.002, semi-partial R2 = 0.19）. 快感の評価は、2回目のテストセッションでは、全般的に2-3ポイント低くなった。グレリン濃度は快感評価に有意な影響を与えなかった（b = -0.003, SE = 0.002, t(76.3) = -1.67, p = 0.099）．ベイズ分析では、相関分析において、T1での平均グレリン濃度と平均快感評価との間に関連がないことを示す中程度の証拠が示された（BF01 = 5.858, rτ = 0.020, CI = [-0.147; 0.184] ）。
    3.6. 課題2：ニューロイメージングの結果
    まず、社会的肯定課題の有効性を実証するために、流動食の後に、褒め言葉が中立的な発言よりも高い脳活性を誘発するかどうかを検証した（全脳解析アプローチを適用して）。この1標本t-testでは、褒め言葉に対して、内側前頭前野（mPFC、MNI座標：6, 54, 20）（p = 0.023 ピークレベル）で、ニュートラルな発言よりも有意に高い活性化を示した。その他の有意な活性化差は観察されなかった。次に、褒め言葉＞中立的な発言という対比で栄養状態の影響を検証したところ（対のサンプルt検定、全脳解析）、多重比較補正の結果、有意な脳活性化は観察されなかった。
    第三に、ROI分析（栄養状態と発言タイプを因子とする全要素反復測定ANOVA）を行った（Bonferroni補正p<0.017）。その結果、右側腹側線条体に栄養状態の主効果が認められたが（F(1,51) = 6.69, p = 0.013, ηp2 = 0.12）、左側腹側線条体ではこの主効果は有意に成立しなかった（F(1,51) = 3.93, p = 0.053, ηp2 = 0.071）. 記述的には、両側腹側線条体で食事後、食事なしよりも脳活動が低下していた。右または左のVSでは、陳述タイプの主効果（いずれもp＞0.237）も栄養状態と陳述タイプの相互作用も観察されなかった（いずれもp＞0.079）。vmPFC ROIでは、脳活動は中立的な発言よりも褒め言葉で有意に高かったが（F(1,51) = 46.29, p < 0.001, ηp2 = 0.48 ）、栄養状態はvmPFC活性化に有意に影響しなかった（両p> 0.571; Table 4; Figure 6参照）。
    図6
    図6. 社会的肯定課題におけるROI活性化。黒色の横棒は平均値、エラーバーは1標準偏差を表す。単一被験者データは、褒め言葉および中立的な発言について、点（液体食事条件）または三角形（食事なし条件）でプロットされている。なお、この図には外れ値も含まれている。
    3.7. 課題2：T1でのグレリン濃度、快感評価、褒め言葉・中立発言時の脳活性化との関係
    相関分析では、グレリン満腹反応（T1時△グレリン）と△快感評価との間（いずれもp値＞0.564）、T1時△グレリンと△ROI脳活性化との間（いずれもp値＞0.234）には、有意な関連は認められなかった。脳と行動の相関については、△不快感評価と△褒め言葉の右VSの間に正の相関が認められた（rs(50) = 0.336, p = 0.017）。リキッドミール中の右VSの脳活性化が食事なしと比較して高いほど、食事なしと比較してリキッドミール中の快感評価も高いことがわかった。その他の分析では、有意な関連は見られなかった（すべてp's > 0.048）。
    ベイズ分析では，∆ghrelinと∆pleasantness rating after compliments and neutral statements，∆ghrelin と∆ROI activation during compliments and neutral statementsとの間に関連がないことを示す中程度の証拠が示された（いずれもBF01 > 3）。また、∆ghrelinと∆vmPFCの活性化（中立的な発言時）との関連については、ヌル効果を示す逸話的な証拠しか得られなかった（表6参照）。
    表6
    表6. ベイズ分析 課題2.

  4. ディスカッション
    本研究では、社会的報酬と非社会的報酬に対する報酬反応が、腸内ホルモンであるグレリンの変動に影響されるかどうかを調査した。同じ絶食参加者に、内因性グレリン濃度を低下させる食事を与えるか、実験中ずっと高いグレリン濃度を維持するために絶食を続けさせました。事前に登録した仮説に反して、自然なグレリンの変動と社会的報酬処理の行動・神経マーカーとの間に有意な関連は観察されなかった。右腹側線条体の活性化は、褒め言葉および中立的な文の提示中に、食事をしたときよりも空腹時の方が高かったが、栄養状態は快感に影響しなかった。追加のベイズ分析により、グレリン濃度は、両課題における社会的報酬処理の行動的・神経的結果と関連しないことを示す中程度の証拠が得られた。課題1における非社会的報酬の探索的分析では、食後のグレリン抑制が大きいと、食後のvmPFC活動の抑制が大きいことと関連した。
    4.1. グレリン濃度と社会的報酬の処理との間に関連はない
    我々の研究では、グレリンの変動と社会的報酬との関連は示されなかった。これは、げっ歯類を用いた先行研究（24、25）や健康なヒト（27）とは対照的である。しかし、よくよく考えてみると、これらの研究で得られた知見には別の解釈も存在する。例えば、グレリン受容体のシグナル伝達が遮断または消失したマウスは、見知らぬマウスに近づくのに時間がかかるが、グレリン受容体のノックアウトにより、このようなことは起こらなくなった（25）。このことは、グレリン受容体シグナルが社会的行動を促進することを示唆していると考えられるが、この受容体の活性化が一般的な動機づけ／探索を促進し、このとき顕著な刺激は箱の真ん中にいる新規の同胞だけであったことを示唆しているとも考えられる。したがって、観察された行動変化は、特定の社会的要素を伴わないサリエンスや一般的な動機付けを反映している可能性がある。さらに、グレリンはマウスにおける攻撃的行動にも関連している［（53, 54など）］ので、グレリンが社会的接近を増加させたとしても、これが親社会的あるいは積極的な社会的相互作用につながらない可能性もある。
    本研究でグレリン濃度と社会的報酬の処理との間に関連性がないことの別の説明は、社会的報酬の性質にあると考えられる。先行研究と本研究で用いられた社会的報酬は、一次報酬か二次報酬か、有形か非有形か（すなわち、触れることができ消費可能か抽象的か）といういくつかの点で異なっている（概要については55）参照）。一次報酬は、食べ物や触覚など、生得的に報酬が得られると想定される。実際、ネズミの研究では、一次報酬として、同じ空間に存在する他の同種の動物との自然な相互作用という具体的な社会的報酬が用いられている（24, 25）。同様に、グレリン系が社会的報酬に関与する可能性を初めて証明したヒトの研究(27)では、生来的に報酬があると想定される愛撫のような優しいタッチを用いた(56、57)。
    一方、課題1、2における社会的報酬は、二次的報酬、すなわち社会的評価や画面上の文字による肯定を構成している。これらの報酬は、それぞれの社会的文脈から学び、解釈する必要がある。例えば、個人主義的な評価よりも集団的な評価を重視する場合、文化的な生い立ちによっては、知らない専門家による社会的評価は報酬にならないかもしれない（58, 59）。このような報酬は、二次的、すなわち学習的であることに加え、肩を叩かれるような承認に比べ、より具体的でなく、より抽象的である。このような異なる社会的報酬の処理におけるグレリンの役割を明らかにするためには、今後の研究が必要である。このような抽象的な社会的承認や肯定は、グレリンの影響を受けるにはあまりに複雑すぎるかもしれない。
    4.2. グレリン抑制と非社会的報酬に対するvmPFC活性化との関連（探索的解析）。
    社会的報酬の2つの形態とは対照的に、グレリンの変動は非社会的報酬と関連していた。食後のグレリン抑制が大きいほど（すなわち、グレリン満腹反応が強いほど）、課題1の非社会的コンピュータ報酬に対する食後のvmPFC活動の抑制が大きくなることと関連した。また、食事後にグレリンの抑制が食事なしと比較してわずか、あるいは全くない場合、vmPFCの活動は食事後に増強された。
    vmPFCは、周囲の刺激や行動に対する主観的関連性の帰属などに関わる神経ハブである(60, 61)。このことから、参加者が食事によって大きなグレリン抑制を示したか否かで、非社会的なコンピュータ報酬の価値が異なっていたように思われる。
    グレリン濃度が個々に高まったままであれば、vmPFCの活性化の亢進と関連しているように思われた。この観察は、高グレリン濃度によって、健常者における即時の（しかし小さい）金銭的報酬への選好（21）、および損失に直面したときのギャンブルの持続への選好（22）が予測された最近の研究と一致するものであった。このように、高グレリン濃度は、これらの研究において、即時の金銭的報酬を予期している間の忍耐行動を支持しているように思われた。同じ論理が今回の研究にも当てはまるかもしれない。食後のグレリン濃度が高い参加者は、食事によるグレリン抑制が大きい参加者よりも、好きな曲が入ったUSBメモリを受け取ることをより強く予期していたかもしれない。このことはさらに、グレリンシステムが報酬の消費よりも予期時に大きな役割を果たす可能性を示唆する(62)。この示唆は、予定された食事摂取を予期してグレリン分泌が増加することを報告した研究（7, 63）と一致することになる。
    食事誘発性のグレリン抑制の大きさは、サンプル間でかなり差があった。1つの可能な説明は、抑制が小さい参加者は、より強いグレリン減少のためにより多くの食物を必要とした可能性があることである。あるいは、参加者の遺伝的構成が食事誘発性グレリン抑制の大きさに影響を与えた可能性もある。最近の研究では、脂肪量と肥満に関連する遺伝子FTOの多型を調査し、ホモ接合AA対立遺伝子保有者はTT対立遺伝子保有者よりも同じカロリー負荷後の食事誘発性グレリン抑制が小さいことを発見した（64）。今後の研究では、参加者の性別と肥満度に基づき、FTO多型を考慮したより個別的な方法で内因性グレリン濃度を操作することが可能である。それにより、報酬評価において観察されたグレリン抑制の大小による分岐効果が、例えば、食物報酬と非食物報酬で再現されるかどうかを系統的に調査することができるだろう。
    4.3. 栄養状態による影響
    食事を与えるか絶食させるかによって栄養状態を操作することで、グレリンの変動や主観的な身体体験に意図した効果が現れました。実験中の同様の時点で、グレリン濃度は食事なしと比較して食事後にかなり減少し、主観的な空腹感の評価と参加者の食事への欲求は食事なしの方が高かった。参加者は、液状食セッションと比較して、無食セッションでネガティブな感情がわずかに高まったと報告したが、しかし、効果量は小さく、評価尺度の下限値であった。このことから、今回の参加者は実験中、社会的報酬の処理に影響を与える可能性のある「ハングリー」(65)ではなかったと考えられる。専門家による社会的認知課題（課題1）では、行動・神経指標ともに栄養状態の有意な影響は観察されなかった。社会的肯定課題（課題2）においても、主観的快感は栄養状態の影響を受けなかったが、あらゆる種類の発言に反応する脳の活性化が観察された。特に、右腹線条体の活性化は、褒め言葉か中立的な言葉かにかかわらず、食べていないときと食べたときとで高くなった。記述的には、左腹線条体でも同様の活性化パターンが観察されたが、有意差には至らなかった。
    腹側線条体の活性化は、報酬処理（61, 66-68）だけでなく、より一般的には、報酬と罰の文脈における刺激顕著性の帰属と繰り返し関連している（69）。したがって、観察された右腹側線条体の活性化を慎重に解釈すると、食後に比べて未食の方が、あらゆる種類の発言がより強く処理され、したがって、より報酬的または顕著に処理されたと考えられる。褒め言葉も中立的な言葉も、参加者自身に関するものであったため、自己指向的な注意が高まったと考えられるが、他者からの参加者に対する注意が高まったことを示すものであったかもしれない。先行研究では、絶食後の食物手がかりの受動的視聴と隔離後の社会的手がかりに対する選択的活性化が中脳領域で見られたが、線条体では見られなかった(70)。従って、線条体の活性化に対する絶食の効果は、受動的な画像閲覧と社会的注意を示す可能性のある文の提示とで異なる可能性がある。同様に、我々は以前、社会的孤立の認知が、社会的注意を反映する社会的フィードバックビデオに対する線条体反応の変化と関連していることを観察している(71)。
    4.4. 制限事項
    今回の被験者内給餌・絶食法では、内因性グレリン濃度を間接的に操作することしかできなかった。したがって、グレリン濃度と評価された結果指標との間の因果関係（またはその欠如）を推論することはできない。しかし、今回のアプローチでは、生理学的に妥当な範囲での個人内グレリン変動を調べることができ、より高い生態学的妥当性を得ることができるという利点があった。私たちのアプローチは、グレリンの静脈内投与によって短期間に人為的にグレリン濃度を高くする研究とは全く対照的である。
    グレリン濃度は、実験中に3回しか評価されなかった。スキャンセッション前のスナック摂取直後（および無食セッションの対応する時点）に追加評価を行えば、グレリン抑制の継続に関する追加情報が得られたはずだが、そうしたサンプルは採取されなかった。今回のT1測定は、スキャナーを開始する少なくとも30分前に行われたので、スキャン中の真のグレリン濃度の近似値であると考えるべきであろう。今後の研究では、実験手順全体を通して連続的なグレリンサンプリングを実施することを目指すべきである。

  5. 結論
    自然循環グレリン濃度は、社会的報酬に対する行動や神経反応とは関連せず、非社会的報酬に対する反応と関連しました。これは、報酬の社会的性質やその接しやすさの違いに起因する可能性がある。あるいは、グレリンは、報酬の消費に対する反応ではなく、報酬の予期に対して影響を与える可能性もある。
    データの利用可能性に関する声明
    本研究で紹介したデータセットは、Open Science Framework: https://osf.io/tjxvh/ を通して見ることができます。
    倫理に関する声明
    ヒト参加者を含むこの研究は、医療・健康研究倫理に関する地域委員会（REK南東部）の審査と承認を受けた。参加者は、この研究に参加するために書面によるインフォームドコンセントを提供した。
    著者の貢献
    US：原案、資金獲得。USとDPが研究をデザインした。DC-Mは方法について意見を述べた。DPは研究を実施した。FRとDP：データキュレーション、データ分析、データビジュアライゼーション。US、DP、FR：原稿を執筆した。JL、DS、DC-Mは原稿にコメントを提供した。すべての著者が最終版の原稿に同意した。
    資金提供
    本研究は、ノルウェー研究評議会（助成番号275316）、ERA-NET-NEURON JTC 2020/Norwegian Research Council（助成番号323047）、南東ノルウェー地域保健局（助成番号2021046）から資金提供を受けました。すべての資金提供者は、研究デザイン、データの収集、分析、解釈、報告書の執筆、および論文の投稿の決定に関与していない。
    謝辞
    TINE BA社には、流動食として使用した製品を無償で提供していただき、感謝いたします。Erik R. Frogner、Aiste Gvildyte Næss、Pietro Aleksander Rocco Berger Lapolla、Aleksandra Pusica、Thea Wiker Engelund、Anbjørn Reeには参加者の募集とデータ収集に協力してもらったことに感謝します。
    利益相反
    著者らは、本研究が潜在的な利益相反と解釈され得る商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。
    出版社からのコメント
    本記事で表明されたすべての主張は、あくまでも著者のものであり、必ずしも所属団体、出版社、編集者、査読者のものを代表するものではありません。この記事で評価される可能性のある製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張は、出版社によって保証または承認されるものではありません。
    補足資料
    本論文の補足資料は、オンラインにてご覧いただけます：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2023.1104305/full#supplementary-material。
    フットノーツ

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    キーワード：腸脳軸、報酬処理、栄養状態、vmPFC、fMRI
    引用します： Sailer U, Riva F, Lieberz J, Campbell-Meiklejohn D, Scheele D and Pfabigan DM (2023) Hungry for compliments? グレリンは、社会的報酬やその快感に対する神経反応と関連しない。Front. Psychiatry. 14:1104305. doi: 10.3389/fpsyt.2023.1104305
    Received（受理）された： 21 November 2022; Accepted： 2023 年 3 月 08 日；
    発行：2023年04月03日
    編集者
    トニー・ゴールドストーン（インペリアル・カレッジ・ロンドン、英国
    レビューした人
    シュテファン・シュライヒ（ウィーン大学、オーストリア
    アルフォンソ・アビザイド（カナダ・カールトン大学
    Copyright © 2023 Sailer, Riva, Lieberz, Campbell-Meiklejohn, Scheele and Pfabigan. これは、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを記載し、本誌の原著を引用することを条件に、一般的な学術慣行に従って、他のフォーラムでの使用、配布、複製が許可されます。本規約を遵守しない使用、配布、複製は許可されません。
    *Correspondence： Uta Sailer, uta.sailer@medisin.uio.no
    †ORCID: Uta Sailer, https://orcid.org/0000-0002-9728-8738
    Federica Riva, https://orcid.org/0000-0002-1332-6312
    ヤナ・リーベルツ（Jana Lieberz）https://orcid.org/0000-0003-2167-8649
    Daniel Campbell-Meiklejohn, https://orcid.org/0000-0002-8916-265X
    Dirk Scheele, https://orcid.org/0000-0002-7613-0376
    Daniela M. Pfabigan, https://orcid.org/0000-0002-4043-1695
    免責事項：本記事で表明されたすべての主張は、あくまでも著者のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者のものを代表するものではありません。この記事で評価される可能性のある製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張は、出版社によって保証または支持されるものではありません。
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